ARTÍCULO ORIGINAL Artritis reumatoidea juvenil sistémica Seguimiento a largo plazo

ARTÍCULO ORIGINAL Artritis reumatoidea juvenil sistémica. Seguimiento a largo plazo Silvia Meiorin,* Graciela Espada,* Paula Weissbrod,* José Maldonado Cocco,** Lina Leggire* Resumen El 30% de los pacientes con artritis reumatoidea juvenil de inicio sistémico desarrolla poliartritis destructiva, asociada a un pobre pronóstico funcional. Objetivos: Analizar el curso clínico, las causas de morbimortalidad, el pronóstico funcional de pacientes con artritis reumatoidea juvenil de inicio sistémico y los factores de riesgo asociados. Material y métodos: Análisis retrospectivo de pacientes con artritis reumatoidea juvenil de inicio sistémico (ACR ’86) en seguimiento desde 1985. Se evaluaron datos demográficos, clínicos, de laboratorio y radiológicos al debut, durante la evolución y en la última consulta, según protocolo diseñado para su estudio. El pronóstico funcional se analizó en los pacientes con una evolución de la enfermedad ≥2 años, con el puntaje de CHAQ y de Steinbrocker, y además los factores de riesgo asociados a mal pronóstico. Análisis estadístico: Test de Fisher, test de Student, análisis multivariado y regresión logística. Resultados: En 109 pacientes con un seguimiento medio de 69,9 meses, las manifestaciones clínicas iniciales más frecuentes fueron: fiebre, artritis y rash cutáneo. Las causas de morbilidad prevalentes fueron infecciones y trastornos endocrinológicos. Cuatro pacientes fallecieron: 2 por síndrome de activación macrofágica y 2 por manifestaciones del sistema nervioso central (convulsiones). El 27% de los niños tuvo un pobre pronóstico, la presencia de hiperplaquetosis durante los primeros 6 meses (>600.000/mm3) fue el factor de riesgo asociado a dicho estado funcional. Conclusión: La hiperplaquetosis inicial demostró ser el factor de riesgo asociado a pobre pronóstico funcional. Palabras clave: Artritis reumatoidea juvenil, artritis idiopática juvenil, artritis crónica juvenil, enfermedad sistémica, pronóstico funcional. Summary Thirty percent of patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis develops destructive polyarthritis with a poor functional prognosis. Objectives: To analyze the clinical course of the disease, causes of morbidity and mortality, the functional prognosis in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, and the associated risk factors. Material and methods: Retrospective analysis of patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis (ACR ’86) from 1985. Demographic, clinical, laboratory, and radiographic data were evaluated, at onset, during the disease and in the last visit, with a specialized protocol. Functional prognosis was measured in patients with a follow-up ≥2 years, using CHAQ and/or Steinbrocker scores; risk factors associated with poor prognosis were also evaluated. Statistical analysis: Fisher test, Student test, multivariate analysis, and logistic regression analysis. Results: In 109 patients, with a mean follow-up of 69.9 months, the initial and more frequent clinical manifestations were fever, arthritis and rash. The main causes of morbidity were infections and endocrinologic disorders. Four children died: 2 due to macrophagic activation syndrome, and 2 due to central nervous system manifestations (seizures). Twenty seven percent of patients showed poor prognosis, being thrombocytosis during the first 6 months (>600,000/mm3) the risk factor associated with this functional state. Conclusion:High level of platelets at onset was the risk factor associated with poor functional prognosis. Keywords: Juvenile rheumatoid arthritis, juvenil idiopathic arthritis, chronic juvenile arthritis, systemic disease, functional prognosis. * Sección Reumatología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Gallo 1330 (1425) Buenos Aires, Argentina ** Instituto de Rehabilitación Psicofísica (IREP) Echeverría 955 Capital Federal Introducción La artritis reumatoidea juvenil (ARJ) de inicio sistémico o enfermedad de Still (denominada artritis idiopática juvenil sistémica en el nuevo sistema de clasificación de ILAR (International League of Associations for Rheumatology) de las artritis crónicas) comprende el 15-20% de las artritis crónicas juveniles.1 Se caracteriza por la presencia de fiebre en picos, rash cutáneo evanescente y artritis (esta última puede no aparecer al inicio de la enfermedad). Con frecuencia, se observa hepatoesplenomegalia, poliadenopatías y serositis.1 Además, Diciembre 2006 271 Artritis reumatoidea juvenil se acompaña de alteraciones de laboratorio, como anemia, leucocitosis, trombocitosis y eritrosedimentación elevada. El curso de la enfermedad es variable2 y, en general, se describen tres formas: monocíclico (habitualmente con una duración <6 meses), policíclico (alternando períodos de actividad con intervalos de remisión) y sostenido (actividad permanente). Aproximadamente un tercio de los pacientes desarrolla artritis destructiva, que se asocia a un severo deterioro en la capacidad funcional.2 Las complicaciones propias de la enfermedad o secundarias a la terapéutica, como síndrome de activación macrofágica (SAM), retraso del crecimiento, anemia severa, infecciones, amiloidosis, entre otras, también influyen sobre la calidad de vida y el pronóstico funcional de los pacientes. Distintos autores han intentado identificar marcadores clínicos, radiológicos y de laboratorio precoces, que se asociaran a pobre pronóstico. Entre ellos, cabe señalar: edad de inicio de la enfermedad <5 años, actividad sistémica persistente, trombocitosis >600.000/mm3, poliartritis (afectación de caderas), sexo femenino y compromiso cardíaco.3-6 Spiegel et al han demostrado que ciertas características clínicas y de laboratorio a los 6 meses del comienzo de la enfermedad fueron altamente predictivas del desarrollo de artritis destructiva dentro de los 2 años. La fiebre, el rash cutáneo, el uso de corticoides y la trombocitosis a los 6 meses del inicio fueron factores predictivos de pobre pronóstico funcional.3 La presencia temprana de estos factores de riesgo, habitualmente asociados a un curso tórpido, alertarían la incorporación temprana de una terapéutica agresiva. la enfermedad, examinados consecutivamente en Consultorio Externo durante el período 1985-2001. Los datos fueron recolectados de las historias clínicas, en forma retrospectiva, en tres momentos evolutivos: al diagnóstico, en algún punto del seguimiento de los primeros 6 meses y en la última consulta. Se consideraron las siguientes variables: Demográficas: sexo, edad al debut y al diagnóstico, tiempo de demora hasta el diagnóstico, tiempo de seguimiento, edad al morir. Clínicas: síntomas articulares y extraarticulares (fiebre héctica, rash cutáneo tipo Still, adenomegalia y visceromegalia, serositis).Además, se valoraron curvas de crecimiento e índice de masa corporal (IMC). Laboratorio: recuentos globulares y plaquetarios, eritrosedimentación. Se definió anemia a hemoglobina <11g%;leucocitosis >20.000/mm3; hiperplaquetosis >400.000/mm3, considerada severa si los valores superaban 600.000/mm3. Terapéuticas: Utilización de antiinflamatorios no esteroides, corticoides orales o parenterales, fármacos de acción mediata y citotóxicos. Si estos dos últimos agentes se introdujeron dentro de los primeros 6 meses desde el debut, se clasificaban como de requerimiento temprano. Causas de morbilidad y muerte: infecciones, SAM, alteraciones endocrinológicas (aspecto cushingoide expresado por un IMC >23, retraso del crecimiento), anemia refractaria al tratamiento, hipertensión arterial, complicaciones del sistema nervioso central. El compromiso radiológico fue evaluado con la clasificación de Steinbrocker:8 • • • • Estadio I: osteoporosis, sin erosiones Estadio II: osteoporosis, leve destrucción del cartílago o hueso subcondral Estadio III: osteoporosis, destrucción del cartílago o hueso Estadio IV: estadio III + anquilosis ósea Objetivos 1. Evaluar las características clínicas de nuestra población de pacientes con ARJ de inicio sistémico. 2. Describir sus causas de morbilidad y mortalidad. 3. Analizar la capacidad funcional de estos niños a largo plazo y los factores de riesgo asociados a pobre pronóstico funcional. Material y métodos Se incluyeron pacientes con diagnóstico de ARJ de inicio sistémico (Criterios ACR ’86)7 con, por lo menos, 6 meses de evolución de Durante la última visita clínica, se analizó la actividad (articular y extraarticular) de la enfermedad, y se midió la capacidad funcional mediante el cuestionario de evaluación CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire) validado al español9 o la clasificación funcional de Steinbrocker.10 El pronóstico funcional se analizó sólo en aquellos pacientes con una enfermedad de 272 Rev Hosp Niños BAires - Volumen 48 - No 220 Meiorin et al >2 años de evolución. Se definió como “pobre pronóstico funcional” a la presencia de un puntaje de CHAQ ≥1 o Steinbrocker, clase funcional III-IV (limitación para realizar actividades de autocuidado o trabajo y distracción). Se utilizaron criterios preliminares de definición de remisión de la enfermedad; se la consideró en una fase inactiva si incluía: la ausencia de artritis activa, ausencia de rash cutáneo, fiebre, serositis, uveítis, esplenomegalia, linfadenopatías atribuibles a ARJ, eritrosedimentación o proteína C reactiva normales, y valoración global de la actividad de la enfermedad por el médico indicando quiescencia.11 A su vez, se consideró en remisión bajo medicación o sin medicación antiartrítica o antiuveítica. En este estudio, se consideró en remisión a los pacientes sin actividad clínica ni de laboratorio, y que no recibieran medicación concomitante. años (DE 3,98), el tiempo medio de demora hasta el diagnóstico fue de 20 días. El tiempo medio de evolución de la enfermedad hasta la muerte fue de 69,9 meses (Tabla I). Cuatro pacientes fallecieron, con una media de edad de 6,7 años. Al inicio de la enfermedad, se detectó fiebre en todos los pacientes; compromiso articular en 103 pacientes (94%), las formas articulares fueron las más frecuentes, rash cutáneo en 78 pacientes (71,5%), y visceromegalia y adenomegalia en 66 casos. Se observó compromiso cardíaco al inicio en 17 pacientes, y sólo 2 niños presentaron síndrome convulsivo (tónico-clónico generalizado). Sesenta y un pacientes (56%) tenían anemia y leucocitosis, con valores de plaquetas >600.000/mm3 sólo en 13 casos (12%). La eritrosedimentación alcanzó un valor medio de 95 mm. Dentro de los 6 meses siguientes al inicio de la enfermedad, todos los pacientes utilizaron antiinflamatorios no esteroides, el 82% empleó corticoides, mientras que el 21% de la población requirió fármacos de acción mediata o citotóxicos (Tabla II). Luego de un tiempo medio de evolución de 70 meses (Tabla III), casi la mitad de los pacientes persistían con actividad sistémica (síndrome febril con rash cutáneo o sin él); el 60, con poliartritis (61 pacientes) y el 28%, con oligoartritis (29 casos). Sólo en 15 pacientes (15%), se observó ausencia de actividad clínica y de laboratorio (remisión sin medicación). El 18% de los pacientes vivos (19 casos) sufría deterioro funcional (CHAQ ≥1) y severo compromiso destructivo radiológico (Steinbrocker III-IV). Al momento de la muerte, luego de un tiempo medio de 52 meses, ninguno de los 4 pacientes fallecidos se hallaba en remisión clínica. Las causas de muerte fueron manifes- Análisis estadístico Se utilizó el test de χ2, con corrección de Yates o el test exacto de Fisher (para variables categóricas) y el test t (para variables continuas), a fin de comparar frecuencia de las variables entre los grupos analizados (pacientes vivos y fallecidos, pacientes con pobre pronóstico o sin él). Se empleó un modelo de regresión logística para detectar factores de riesgo. Resultados Se analizó a 109 pacientes, 58 (53%) varones y 51 (47%), mujeres, con una relación varón/mujer 1,13/1. La media de la edad al inicio de la enfermedad fue de 5,96 años (DE 4), la media de la edad al diagnóstico fue de 6,06 Tabla I. Hallazgos demográficos de la población estudiada (n = 109) Total (n = 109) Sexo F:M Edad al debut (años) X (DE) Edad al diagnóstico (años) X (DE) Tiempo de evolución (meses) X (DE) * p = NS (test t). Vivos* (n = 105) 50:55 6,06 (4,01) 6,16 (3,99) 70,58 (68,08) Fallecidos* (n = 4) 1:3 3,50 (0,58) 3,50 (0,58) 52 (15,56) 51:58 5,96 (4) 6,06 (3,98) 69,9 (66,92) Diciembre 2006 273 Artritis reumatoidea juvenil Tabla II. Hallazgos clínicos y de laboratorio iniciales Total (n = 109) Vivos (n = 105)* Fallecidos (n = 4)* n Fiebre Rash cutáneo Viscero/adenomegalias Poliartritis Comp. cardiológico Comp. neurológico Anemia Leucocitosis Trombocitosis (>600.000/mm3) Eritrosedimentación (mm) media (DE) ** Uso temprano agentes de acción mediata /citotóxicos * p = NS (test χ2). ** Test t. % n % n 4 4 3 3 0 1 4 3 0 % 100 100 75 75 0 25 100 75 0 72 (46) 50 109 100 78 71 66 60 56 51 17 15,6 2 1,8 61 56 61 56 13 12 95 (27,78) 23 21 105 100 74 70 63 60 53 50 17 16 1 0,95 57 54 57 54 23 12 93,2 (16) 21 20 2 Tabla III. Hallazgos clínicos, funcionales y radiológicos a la última consulta (n = 109) Vivos (n = 105) Fallecidos (n = 4) % 48 28 60 15 18 16 p n Actividad sistémica persistente Actividad articular persistente Oligo Actividad articular persistente Poli Remisión clínica CHAQ ≥1 Radiología Steinbrocker (III-IV) * p = NS (test χ2) n 3 1 3 0 0 0 % 75 25 75 – – – NS NS NS NS NS 50 29 61 16 19 17 taciones neurológicas asociadas a ARJ: síndrome convulsivo (descartadas etiologías metabólicas e infecciosas) en 2 casos y otros 2 pacientes por SAM. Con respecto a la morbilidad, las causas endocrinológicas (trastornos del crecimiento y síndrome cushingoide secundario) y las infecciones: neumonía (n = 11), varicela (n = 7), compromiso de vías aéreas superiores (n = 13), fueron las más frecuentes; sin embargo, sólo estas últimas se asociaron significativamente con muerte. Otras causas de morbilidad, como anemia severa, hipertensión arterial y complicaciones del sistema nervioso central, se observaron en 2 pacientes, respectivamente (Tabla IV). Para analizar el pronóstico funcional a largo plazo, sólo se incluyeron los 76 pacientes con un tiempo de seguimiento ≥2 años (tiempo medio de 92,7 meses) y se halló que 21 de ellos (27%) reunían los criterios definidos como “pobre pronóstico”. Al tratar de identificar variables asociadas a pobre pronóstico funcional, se observó que, mediante el análisis bivariado, sólo la trombocitosis inicial y la poliartritis persistente se asociaban significativamente con aquel (p = 0,018 y 0,04, respectivamente) (Tabla V). Mediante el análisis multivariado, sólo la trombocitosis severa demostró ser el único factor de riesgo asociado significativamente a 274 Rev Hosp Niños BAires - Volumen 48 - No 220 Meiorin et al Tabla IV. Mortalidad y morbilidad en la población estudiada (n = 109) Total (n = 109) Vivos (n = 105) Fallecidos (n = 4) p n Retraso del crecimiento IMC >23 Infecciones Anemia persistente Comp. SNC SAM 41 20 41 3 4 2 % 37,6 18,3 37,6 2,7 3,6 1,8 n 38 18 37 2 2 0 % 36 17 35 1,9 1,9 – n 3 2 4 1 2* 2* % 75 50 100 25 50 50 NS NS 0,020 NS NS NS * Causa de muerte IMC: Indice de masa corporal SAM: Síndrome de activación macrofágica SNC: Sistema nervioso central Tabla V. Pronóstico funcional a largo plazo (n = 76). Manifestaciones clínicas, de laboratorio y terapéuticas (análisis bivariado) Pobre (n = 21) No Pobre (n = 55) % 38 4,4 (2) 13 21 10 4 62 100 47,6 19 p n Sexo femenino Edad al diagnóstico X (DE) Actividad sistémica persistente Poliartritis persistente Trombocitosis (>600.000/mm3) Uso temprano de agentes de acción mediata/citotóxicos 8 n 28 % NS NS NS 0,001 0,018 NS 51 5,8 (3) 24 43,6 31 33 10 18,2 8 14,5 mala evolución funcional (odds ratio 4,1: intervalo de confianza del 95% 1,2-13) (Tabla VI). Tabla VI. Pronóstico funcional a largo plazo (n = 76). Manifestaciones clínicas, de laboratorio y terapéuticas (análisis multivariado) Variables Sexo masculino Edad al diagnóstico <5 años Enfermedad sistémica persistente Poliartritis persistente Hiperplaquetosis >600.000 /mm3 OR 1,07 0,44 0,76 4,1 IC 95% 0,32-3,54 0,13-0,32 0,13-4,18 1,2-13 Discusión La ARJ de inicio sistémico es una entidad de curso heterogéneo. Afecta casi por igual a varones y mujeres, y el inicio es más frecuente antes de los 5-6 años de vida. Si bien se ha descrito que, al final de la infancia, la mitad de los pacientes se halla libre de síntomas,12,13 el otro 50% persiste con enfermedad activa, artritis progresiva y destructiva, que afecta, en forma moderada o severa, la capacidad funcional del niño. Aunque puede no haber sinovitis al inicio de la enfermedad, en nuestra serie, el 94% de los niños tenía algún grado de compromiso articular, fundamentalmente de 5 articulaciones o más. De las manifestaciones extraarti- p 0,90 0,18 0,75 0,02 culares que acompañan al síndrome febril, prevalecieron el rash cutáneo, las visceromegalias y adenomegalias. En los últimos tiempos, varios autores han remarcado el tratamiento agresivo prácticamente desde el inicio de la enfermedad, con fármacos inmunosupresores, para frenar rá- Diciembre 2006 275 Artritis reumatoidea juvenil pida y enérgicamente el proceso inflamatorio. En nuestra población de pacientes con ARJ, durante los primeros 6 meses de evolución, el 21% de los niños requirió el uso de agentes de acción inmediata, inmunosupresores o más recientemente agentes biológicos, debido a la severidad de los síntomas sistémicos o articulares, no controlables con corticoides y antiinflamatorios no esteroides. Durante la enfermedad, prevalecieron complicaciones, como infecciones severas y trastornos endocrinológicos, seguidas en frecuencia, por anemia persistente y complicaciones del sistema nervioso central. En esta serie, ningún paciente sufrió complicaciones, como uveítis o amiloidosis. Se comunicaron cuatro muertes durante el período de evaluación (15 años). Todos los pacientes se encontraban activos clínicamente al evento y fallecieron por complicaciones de la enfermedad: 2 niños por SAM, que no pudo ser controlado por el tratamiento instituido y otros 2 niños por síndrome convulsivo, probablemente asociado a la enfermedad sistémica. Al tratar de identificar factores clínicos y mórbidos que reflejaran tal evolución, sólo las infecciones severas se asociaron significativamente con muerte, no se encontró relación con la edad al diagnóstico, y la presencia de compromiso cardiológico, aunque la trombocitosis o el uso temprano de fármacos inmunosupresores se observaron con mayor frecuencia en los niños fallecidos. Se analizó el pronóstico funcional de la población con ARJ de inicio sistémico en 76 de 109 pacientes. En la última consulta, el 31,6% de este grupo, casi un tercio, se encontraba clínicamente inactivo o en remisión, al igual que lo comunicado en otros estudios.14 El hallazgo de un puntaje estable de CHAQ ≥1 o la permanencia en clase funcional de Steinbrocker III-IV, definían a los pacientes considerados con “mala” o “pobre” capacidad funcional. En este grupo, se incluían 21 niños (27%) persistentemente activos. La hiperplaquetosis (>600.000/mm3) durante los primeros 6 meses y la poliartritis persistente se asociaron significativamente a dicho estado funcional, pero mediante el modelo de regresión, observamos que la hiperplaquetosis fue el único factor predictivo de riesgo de mal pronóstico (odds ratio 4,1). En la literatura, se describen diversos factores predictivos de pobre pronóstico: hiperplaquetosis y enfermedad sistémica activa;2 actividad persistente más de 5 años;13 compro- miso cardiológico, rápida progresión en los primeros 5 años y debut antes de los 5 años de edad, como factores de mal pronóstico,4 y correlación directa entre la evolución de la enfermedad y los niveles séricos de IgA.15 Recientemente Singh-Grewal et al han identificado a la poliartritis al inicio de la enfermedad y la evidencia de actividad inflamatoria persistente a los 3 y 6 meses de evolución (artritis, uso de corticoides y eritrosedimentación acelerada) como factores predictivos de un curso persistente o un tiempo más prolongado para alcanzar la remisión.16 Esta información podría ser valiosa para identificar pacientes con riesgo de enfermedad persistente y, por ende, con más probabilidad de un pobre pronóstico funcional. La identificación de estos factores facilitaría una intervención terapéutica apropiada temprana, capaz de controlar el daño articular y la subsiguiente discapacidad. Conclusión En nuestra serie, al inicio de la enfermedad, el 71,5% (78 pacientes) tenía rash cutáneo y el 94% (103 pacientes), artritis, junto con la fiebre característica en todos los niños. El 12% (13 niños) presentaba trombocitosis. Las infecciones y el retraso del crecimiento fueron los factores comórbidos más frecuentes en esta población, pero sólo las primeras se asociaron significativamente con mortalidad. Cuatro pacientes fallecieron: 2 por SAM y 2 por compromiso del sistema nervioso central. Al analizar la capacidad funcional a largo plazo, el 27% (21 niños) tuvo un pobre pronóstico, la hiperplaquetosis severa fue el único factor de riesgo relacionado significativamente con dicha evolución. Bibliografía 1. The Task Force for Classification Criteria. 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Distinciones El 17 de noviembre de 2006, el Consejo Consultivo de Gracias Doctor, integrado por los profesores Dres. Elías Hurtado Hoyo, Guillermo Jaim Etcheverry, Alfredo Buzzi y Miguel de Tezanos Pinto, otorgó a la Docente Autorizada Dra. Isabel Badía un Diploma de Honor en reconocimiento a su nivel académico y profunda vocación médica. La Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado ha nombrado a la Dra. Isabel Badía Maestra de la Hepatología Pediátrica Argentina. Diciembre 2006 277