Future of human genome mapping

Document Sample
Future of human genome mapping Powered By Docstoc
					Bilkent University - Common Page                                                       http://www.bilumni.com/s/941/index.aspx?sid=941...



         Logout My Account My Profile   My Communities   My Photos   My Class Notes   Support




         Home
                                  Future of human genome mapping
         Online Directory

         Social
                                  Can Alkan and Eray Tuzun are two alumni who graduated from CS department in Bilkent.
         Events                   When we heard about their success stories in bioinformatics, we decided to pay them a visit at
         Alumni Spotlight         Genome Sciences Department in Washington University. We found out Eray has left the
                                  country and currently works at Havelsan. Can was present and he was welcoming. He is from
         Career Center
                                  Aydin, Soke who moved to Cleveland University for his PHD(where he jokes was boring and
         Group Photos             with so many Turks that he was loosing his grip on English). While making this decision he
                                  browsed through the background of academicians while he was a student. He moved to
         News
                                  Vancouver where he remarked enjoying the laid back Canadian lifestyle. Later on he was
         Links                    invited by Evan Eichler to work with his friend Eray on DNA sequencing. They have so far
         Alumni Center Turkey     working on mastering the language of life. We have also added a presentation by Mr.Enriquez
                                  as an introduction to why DNA sequencing is important. Then please take your time and read
         BiLMED
                                  Can's explanation on their project. We added links to their papers if you would like to inquire
         Bilkent University       deeper.This is Can and his friend Eray's story.
         Groups                                                              - Insan DNAsindaki farkliliklar cesitli gruplara ayrilir. Uzerinde en
                                                                             cok calisilan farklilik cesidi, SNP denilen (single nucleotide
                                                                             polymorphism - tek nukleotid bicimliligi) tek karakterlik (tek baz =
                                                                             A, C, G, T karakterleri) farkliliklar. Insanlar arasinda ~1/1000
                                                                             farklilik var SNP'ler sayildiginda. Bizim arastirma grubunun calistigi
                                                                             konu structural
                                                                             variation (yapisal farkliliklar) ve segmental duplications (parcasal
                                                                             kopyalar). Tanimlari su sekilde:

                                                                              -- Yapisal farkliliklar, cok sayida bazin (>1000) silinmesi, ters
                                                                             donmesi, veya referans genomunda (Insan Genom Projesi ile
                                                                             olusturulan genoma "referens genomu" denir) var olmayan uzun DNA
                                                                             parcalarinin
                                                                             incelenen insanin genomunda olmasi demek. DNA sekansindan
                                                                             (diziliminden) yapisal farkliliklarin bulunmasini ilk Eray Tuzun
                                                                             baslatti Nature Genetics'de cikan 2005'teki makalesiyle, ve su anda
                                                                             herkesin
                                                                             kullandigi yontemler ondan turetildi. Benim de gecen temmuzda
                                                                             Genome
                                                                             Research dergisinde
                                                                             cikan makalem de onun yeni sekanslama (DNA dizilimini okuma)
                                                                             teknolojileri icin bir uyarlamasi. Teknolojileri asagida anlatacagim
                                                                             biraz. Bu yapisal
                                                                             farkliliklarin bir kismi "normal", yani bilinen bir genetik hastaliga
                                                                             yol acmiyor. Ama acanlari da var, otizm, epilepsi, Crohn hastaligi,
                                                                             sizofreni, sedef gibi bazi hastaliklara neden olabiliyorlar.


                                                                                -- Insan genomunun %48'i tekrarlardan olusuyor, ve cesitli bilinen
                                                                                DNA sekanslari cok sayida kopyalarda mevcut, bunlara "common
                                                                                repeats"
                                                                                (siradan tekrarlar) denir. Bunlarin haricinde %4'luk bir kismi




1 of 3                                                                                                                              01/25/2010 01:50 PM
Bilkent University - Common Page                                                http://www.bilumni.com/s/941/index.aspx?sid=941...


                                                                         segmental duplications (parcasal kopyalar) 1000 bazdan
                                                                         (karakterden)
                                                                         daha uzun olup
                                                                         %90'dan fazla benzerlik gosteren parcalar. Insanlar arasinda
                                                                         parcasal
                                                                         kopyalarda farkliliklar var gene (kopya sayisi ve icerigi). Bunlarin
                          karakterizasyonu cok
                          zordur, cunku buyuk oranda benzerlik gosterirler, ve DNA sekanslama
                          teknolojileri kisa kisa DNA parcaciklari okuyabildiginden (eski sistem ile 800 karakter civari, yeni teknolojiler
                          36-400 arasi okunabiliyor) duplicationlar arasinda ayrim yapilmasi da cok zorlasiyor, genomun
                          tamamininbirlestirilmesi de. Parcasal kopyalar da yapisal farkliliklar gibi hastalik nedenleri de olabiliyorlar; hatta
                          yapisal farkliliklarin bir kismina da neden olabiliyorlar. Ayrica, bu kopyalanan DNA parcalarinin icinde cok sayida
                          gen de var, ve birbirlerine cok benzemelerinden dolayi bu genlerin cogunun ne yaptigi bilinmiyor. Ama, bazi
                          genlerin bagisiklik sisteminde rol oynadigi biliniyor, ayrica CCL3L1 geninin
                          kopya sayisina ne kadar coksa HIV virusune (AIDS) karsi direnc de artiyor.

                                                                      - Bu makalede gosterdiginiz parcasal kopyalarin karakterize edilmesi
                                                                      ve kopya sayilarinn tahmini (hangi DNA parcasindan ve genden kac
                                                                      kopya
                                                                      var). Yeni teknolojiler ile DNAsi okunmus 3 insanin genomunu
                                                                      inceleyip,
                                                                      kopyalanmis parcalarini bulup kopya sayilarini cikardik. Labaratuvarda
                                                                      degisik tekniklerle de bunlarin dogrulugunu gosterdik. Sekanslanan
                                                                      insanlarin
                                                                      biri James Watson (DNA ikili sarmalini bulan), biri Nijerya'dan bir
                                                                      Afrikali, biri de Cinli. Kopya sayisinin bilinmesinin birkac faydasi
                                                                      var. Birincisi, fonksiyonu bilinen genlerin kopya sayisina gore neye
                                                                      faydasi ya da zarari oldugunu tahmin edebiliyoruz, "CCL3L1" geninin
                                                                      HIV direncini arttirmasi, "defensin" genlerinin bagisiklik sistemini
                                                                      guclendirmesi, "HRNR" geninin deri yenilenmesinde rol oynamasi gibi.
                                                                      Ayrica, fonksiyonu ya da kopya sayisi ile iliskisi bilinmeyen
                          kopyalanmis genlerin de hepsini birden tum DNA uzerinden karakterize edebildigimiz icin, cok sayida insanin
                          genomunu benzer yontemlerle inceleyip oradan fenotip (genetik yapinin sonucu) ile iliskisini
                          cikarmaya faydasi olacak. Ayni sekilde genetik hastaligi olan insanlarin incelenmesi ile de
                          hastaliklar ve DNA arasindaki iliski de karakterize edilecek (SNP ve yapisal farklilik analizleri ile birlikte). Farkli
                          teknolojiler ile bunlari yapabilmek mumkundu, ancak tum DNA incelenemiyor o
                          yontemlerle, sadece kucuk bir kismi incelenebiliyor ve gene kopyalarin birbirine cok benzer olmalarindan dolayi
                          sorunlar cikabiliyor tahminlerde. En cok kullanilan yontem (array CGH) ile daha genis bir calisma yapmak
                          mumkun, ancak onunla da kopyalarin sayisi bilinemiyor, sadece iki insan DNAsi arasinda karsilastirma yapip,
                          hangi insandaki kopya sayisinin daha fazla ya da az oldugu soylenebiliyor.

                                                                        - Yeni DNA sekanslama teknolojileri: "ikinci nesil" de deniyor. 2-2.5
                                                                        yildir kullanilmaktalar. Baslica sirketler Illumina, Roche/454, ve AB
                                                                        SOLiD. Ucuncu nesil de yolda, 2010-2011 gibi piyasaya cikacaklar.
                                                                        En
                                                                        onemli ozellikleri cok hizli sekilde genomu okuyabilmeleri (Illumina
                                                                        ve SOLiD ile insan genomu 8-9 gunde okunuyor), ve ucuza mal
                                                                        olmalari.
                                                                        Ilk nesil sekanslama teknolojileri ile bir insan genomunu okumak 10
                                                                        milyon dolara mal olurken,
                                                                        Illumina ve SOLiD ile yaklasik 20-30 bin dolara cikiyor. 6-7 ay sonra
                                                                        bunun 10bin dolar seviyesine dusmesi bekleniyor, 1.5-2 yil sonra da
                                                                        1000 dolar civarina. Yalniz ilk nesil 800 karakterlik parcalar okurken
                                                                        bunlar su anda 100 karakterin altinda parcalar cikartiyorlar;
                                                                        Roche/454 ile 450'ye kadar cikarmak mumkun ama diger ikisine gore
                                                                        30-40 kat daha pahaliya mal oluyor. Bunlarin ucuzlamasi ve daha da
                                                                        gelistirilmesi ile genom varyasyonunu incelemek kolaylasacak ve cok
                          insan uzerinde calismak mumkun olacak. Boylece hem normal hem de
                          hastaliga yol acan degisiklikler karakterize edilecek. Su anda 1000 Genom Projesi de Illumina, SOLiD, ve
                          Roche/454 kullanarak 1600-1800 "normal" (bilinen genetik hastaligi olmayan) insanin genomunu okuyup
                          normal farkliliklari kategorize etmeye calisiyor (http://www.1000genomes.org). Ben de bu projede
                          analiz grubundayim (http://www.1000genomes.org/page.php?page=participants -- benden baska
                          2 Turk daha var: Deniz Kural ve Onur Sakarya), ve hem structural variation hem de segmental duplication
                          yontemlerini >100 genom uzerinde kullaniyoruz (1000 ustune de cikacagiz).

                                                                          - DNA okumanin faydasi bilimsel arastirmalar ile sinirli olmayacak.



2 of 3                                                                                                                         01/25/2010 01:50 PM
Bilkent University - Common Page                                              http://www.bilumni.com/s/941/index.aspx?sid=941...


                                                                       Bilimsel arastirmalarin kolaylasmasi ve ucuzlamasi sayesinde hangi
                                                                       degisikligin (SNP, yapisal ya da parca kopyalar) neye neden oldugu
                                                                       karakterize edilecek. Bu bilgi de daha
                                                                       sonra "kisisel tip", ya da "kisisel tedavi"ler icin kullanilabilecek.
                                                                       Soyle
                                                                       ki, sekanslamak yeterince ucuzlayinca, herkesin DNAsinin
                                                                       okunmasi da
                                                                       rutinlesecek. Boylece, genetik yapisi cozulenlerin hangi hastaliga
                                                                       daha yatkin ya da direncli oldugu bilinecek, ona gore onlemler
                                                                       alinabilecek. Sadece bu da degil,"kisisel tedavi"den kasit, hastalarin
                          genetik yapisina gore herkese ayri tedavi yontemlerinin ve ilaclarinin kullanilmasi. Sonucta hic bir ilac ya da
                          tedavi yontemi herkeste ayni sonucu vermiyor, bu da buyuk olcude
                          kisinin DNAsi ile alakali. DNA okunmasi ve analizi rutinlesince kisisel tedavi de mumkun olacak.
                          -Can Alkan




3 of 3                                                                                                                     01/25/2010 01:50 PM