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									                 PERITONITIS BACTERIANA
                      ESPONTÁNEA
        XXVI JORNADAS DE LA SOCIEDAD
       CANARIA DE PATOLOGÍA DIGESTIVA

                Santiago del Teide, Diciembre de 2005


José Such
Unidad Hepática
Hospital General Universitario. Alicante
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA



           •Patogenia

           • Tratamiento

           • Profilaxis
            BACTERIAS



              SANGRE
                        ?
              ASCITIS

Cómo llegan las bacterias a la ascitis?
                          Solà R, Soriano G
                          Eur J Gastro Hep 2002; 14: 351-4
Traslocación bacteriana

              Ganglios
              linfáticos                                Sangre




                                            Alteración barrera intestinal



                                                                 Intestino
                             Sobrecrecimiento bacteriano



                           Mecanismos inmunitarios locales
Alteración de la motilidad intestinal
                                       Bacilos Gram negativos
                                             intestinales


       Otras fuentes bacterianas
       (orina, vías resp, piel, ...)              Traslocación bacteriana

                               ganglios linfáticos mesentéricos


                                                                            Alteración
  Alteración
                    sangre                                       ascitis mecanismos
 mecanismos                                                             inmunológicos
inmunológicos
                                                             bacterioascitis ascitis
  sistémicos
               bacteriemia




                 Bacteriemia                            Peritonitis bacteriana
                 espontánea                                  espontánea
Activación del sistema del complemento en LA



                                     ENDOTOXINA




                               DNA bacteriano




                                                  P-6
n=28
ADNbact+ 9
32.1%
n=17, bactDNA+ 7 (41%)


         5.0
         4.0        E. coli                            patient 3 (AUC=22.8)
                                                                                    5.0
                                                                                    4.0       K. pneumoniae                            patient 7 (AUC=53.6)
         3.0                                                                        3.0
         2.0                                                                        2.0
         1.0                                                                        1.0
         0.0                                                                        0.0
               0      8       16   24        32         40     48      56      64         0     8       16        24        32        40    48     56         64
                                        time (hours)                                                                   time (hours)

         5.0                                                                        5.0
         4.0                                                                        4.0
                                                                                              C. freundii
                   E. coli
                                                       patient 9 (AUC=7.3)                                                             patient 10 (AUC=34.5)
         3.0                                                                        3.0
         2.0                                                                        2.0
         1.0                                                                        1.0
         0.0                                                                        0.0
               0      8       16   24        32         40     48      56      64         0     8       16        24        32        40    48      56        64
                                        time (hours)                                                                   time (hours)


         5.0                                                                        5.0
                                                                                              C. freundii                              patient 11 (AUC=92.7)
         4.0
         3.0
                   E. coli                             patient 14 (AUC=19.5)        4.0
                                                                                    3.0
         2.0                                                                        2.0
         1.0                                                                        1.0
         0.0                                                                        0.0
               0      8       16   24        32         40     48      56      64         0     8       16        24        32        40    48      56        64
                                        time (hours)                                                                   time (hours)


                                                                                    5.0
                                                                                    4.0       E. coli                                  patient 15 (AUC=51.8)
                                                                                    3.0
                                                                                    2.0
                                                                                    1.0
   5,0                                                                              0.0                 5,0
                                                                                          0     8       16        24         32        40    48      56        64
   4,0                                                                                                  4,0            time (hours)

   3,0                                                                                                  3,0                                                         patient 4
                Figure 1                                               patient 3
   2,0                                                                                                  2,0                                                         patient 2
                                                                       patient 6                        1,0
   1,0                                                                                                                                                              patient 7
   0,0                                                                 patient 1                        0,0
                                                                                                                                                                    patient 5
          0                                                                                                   0  8 16 24
                  8 16 24                                                                                                  32 40 48
                            32 40 48                                                                                                56 64
                                     56 64
               time (hours)                                                                                   time (hours)
La detección de ADN bacteriano en pacientes
    con cirrosis ¿equivale a traslocación
                 bacteriana?


Ratas cirróticas con ascitis (n=19) y controles (n=5)
Cultivo de GLMs, ascitis, líquido pleural
PCR sobre estos medios y suero
Comparación de resultados
Rat        MLNs               Serum           Ascitic Fluid     Pleural Fluid
 1          neg                 neg               neg               NA
 2         E coli              E coli            E coli             NA
 3         E coli              E coli             neg               neg
 4       S aureus            S aureus          S aureus             NA
 5       S. aureus       Staphylococcus sp        neg               NA
 6    Klebsiella spp.     Klebsiella spp.    Klebsiella spp.        neg
 7          neg                 neg               neg               neg
 8          neg                 neg               neg               NA
 9         E coli              E coli            E coli            E coli
10         E coli              E coli            E coli            E coli
11          neg                 neg               Neg               NA
12          neg                 neg               NA                NA
13          neg                 neg               neg               neg
14         E coli              E coli            E coli            E coli
15         E coli              E coli            E coli            E coli
16          neg                 neg               neg               NA
17     Pseudomona          Pseudomona             NA                NA
18    Enterobacteria      Enterobacteria     Enterobacteria    Enterobacteria
19         E coli               NA                neg               NA




1C          neg                 neg               NA                NA
2C          neg                 neg               NA                NA
3C          neg                 neg               NA                NA
4C          neg                 neg               NA                NA
5C    Clostridium spp.    Clostridium spp.        NA                NA
RESULTADOS
 Ratas con TB (cultivo + de GLMs): 7/19 (36.8%)
 Ratas sin TB (cultivo – de GLMs): 12/19              TB clásica

 Presencia de ADNbact en muestras biológicas de ratas
 Con TB: 7/7 (100%)
 Sin TB: 5/12 (41.6%)

 Presencia de material genómico bacteriano en GLMs
 n: 12/19: 63.1%

 Grado de concordancia entre detección en suero de
 ADNbact y presencia en GLMs: 100%
       viable (cult + GLMs): 63.6 %
       no viable (cult – GLMs): 36.3 %

                ¿Debe modificarse el criterio actual de TB?
INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS



              • Patogenia

              • Tratamiento

              • Profilaxis
Tratamiento de la PBE
                           Cefotaxima              Amox / Clav             Ciprofloxacino

Eficacia
 Resolución PBE                   83-94 % 1            88 % 4                76 % 5
 Fallo antibiótico                10-22 %              21 %                  22 %
 Mortalidad                       17-29 %              12 %                  27 %
Dosis                             2 gr / 12 h 2         1 gr / 6 h 4       200 mg / 12 h 5

Duración tratamiento              5 días 3             5 días 4              5 días 5

 1.   Felisart 1985, Runyon 1991, Rimola 1995, Navasa 1996, Ricart 2000, Sort 2000
 2.   Rimola 1995
 3.   Runyon 1991
 4.   Ricart 2000
 5.   Terg 2000
Tratamiento oral
                       N    Resolución      Fallo Ab      Mortalidad


 PEFLOXACINO (Silvain 1987)
                       15      87%                  -           -
 OFLOXACINO (*) (Navasa 1996)
  Cefotaxima IV        64      91 %           17%        17%
  Ofloxacino VO        59      95 %           17%         20%


   (*) PBE no complicada:
         creatinina sérica < 3 mg/dl y
         ausencia de HGI, Encefalopatía III/IV, Ileo, Shock séptico
Tratamiento IV inicial y después ORAL

                     N    Resolución   Fallo Ab   Mortalidad


CIPROFLOXACINO (Terg 2000)
 Cipro IV 7 d        40    76%           24%      27,5%
 Cipro IV 2d VO 5d   40    78 %          22%      27,5%


AMOXICLINA / CLAVULÁNICO (Ricart 2000)
Cefotaxima IV        24     83 %         21 %     21 %
Amox/Clav IV i VO    24     88 %         21 %     12 %
PRONÓSTICO DE LA PERITONITIS BACTERIANA
ESPONTANEA

                   83-94 %




                               12-27 %



                  CURACIÓN   MORTALIDAD
PBE - FACTORES PREDICTIVOS DE SUPERVIVENCIA
      Edad               Toledo 93

      AST                Toledo 93

      Urea, creatinina   Toledo 93, Navasa 96, Sort 99, Terg 00

      Intra /Extrahosp   Toledo 93

      Encefalopatía      Navasa 96          Follo A. Hepatology 1994
                                             Insuficiencia renal
      Pugh               Toledo 93
                                             83/252 (33%)
      Quick              Sort 99
                                                                  Mortalidad
      Íleo               Toledo 93              Progresiva (n=35)100%
                                                Estable (n=27)   31%
      Leucocitos         Terg 00
                                                No IR (n=21)      5%
      Bilirrubina        Sort 99
INSUFICIENCIA RENAL EN LA PBE
 250                                        800
                                            700
 200
                                            600

 150                                        500
                               Endotoxina                                   Endotoxina
                                            400
                               TNF alfa                                     TNF alfa
 100                           IL-6         300                             IL-6
                                            200
  50
           The results of the current study show that patients
                                        100
   0                                      0
       PBE    With Control
              Ascitis SBP do not constitute a homogeneous
                                             PBE     Ascitis   Control

         population as to intra-Abdominal cytokine production.
            Plasma                             Líquido ascítico
 700                                        2000
                                            1800
 600
                                            1600
 500                                        1400
 400                                        1200
                               Endotoxina                                   Endotoxina
                               TNF alfa     1000                            TNF alfa
 300                                         800
                               IL-6                                         IL-6
 200                                         600
                                             400
 100
                                             200
   0                                           0
        I Renal   no I Renal                       I renal     no I Renal

                                                             Navasa M. Hepatology 1998
¿Por qué pacientes aparentemente
  similares muestran respuestas
     inflamatorias diferentes?
                  ADN bacteriano y receptor “Toll-like” 9

                               Bacteria          ADN bact

                                                            CpG

                                                                         Membrana celular




   Maduración
  Endosómica
                                                                  TLR9       Endosoma




• Expresión génica                        IRAK

• Producción de                  TRAF6
citoquinas
                                          MyD88
• Respuesta Th1
Group I: DNAbact negativo
Group II: DNAbact positivo
                            PBE
Macrófagos peritoneales                       Albúmina
Células mesoteliales
                             TNF
                             IL-6
                             NO



                    Disfunción circulatoria




                     Insuficiencia renal
TRATAMIENTO DE LA PERITONITIS BACTERIANA
ESPONTANEA
                                                  41 %
           33 %
                                  29 %

P 0,002                  P 0,01          P 0,03

                                          22 %
   10 %                   10 %


 Insuficiencia renal      Mortalidad     Mortalidad 3 meses
 Cefotaxima + Seroalbúmina (n = 63)
 Cefotaxima (n = 63)                        Sort P.
                                            N Eng J Med 1999
INCIDENCIA DE INSUFICIENCIA RENAL EN PBE

 48 %

               32 %
                                             Cefotaxima
                                             Cefotaxima
                                             + Albúmina



        12 %          14 %
                                  7%
                                        0%

   BT > 4        BT < 4            BT < 4
                 Creatinina > 1    Creatinina < 1

                                         Sort P. NEJM 1999
INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS




              • Patogenia

              • Tratamiento

              • Profilaxis
   PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES
    BACTERIANAS EN LA CIRROSIS

      DESCONTAMINACIÓN INTESTINAL
              SELECTIVA



Inhibición de los bacilos aerobios Gram negativos de
la flora intestinal, preservando cocos Gram positivos
                       y anaerobios

          Antibióticos orales inabsorbibles
                     Quinolonas
PROFILAXIS DE LA PBE EN LA CIRROSIS

Ascitis con hemorragia digestiva


Ascitis sin hemorragia digestiva

                                   PROFILAXIS
    Con antecedentes de PBE
                                   SECUNDARIA

    Sin antecedentes de PBE        PROFILAXIS
                                    PRIMARIA
INCIDENCIA DE INFECCIONES BACTERIANAS
EN LA CIRROSIS CON HEMORRAGIA DIGESTIVA




                          50 %
                                                40 %
                                                PBE
       20 %
      Al ingreso     Durante el ingreso         Ascitis

                   Rimola 1985, Bleichen 1986, Soriano 1992, Blaise 1994,
                   Bernard 1995, Ginès 1998, Navasa 1999
Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections
in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding:
A meta-analysis.




                                          Bernard B, Hepatology 1999
RECURRENCIA DE LA PBE EN CIRRÓTICOS CON ASCITIS


                  n = 75     n = 40                   n = 40




    10 ± 13 m                                                     6,4 ± 0,6 m

                 51 %
                            35 %
                                                      12 %
                            Placebo                Norfloxacino
Probabilidad      69 %       68 %                     20 %
a 12 meses
                Titó 1988             Ginès 1990
Resistencia quinolonas       Resistencia cotrimoxazol




  65 %                         68 %


               29 %                          44 %


Profilaxis   No profilaxis   Profilaxis   No profilaxis
         BGN                          BGN          Fernández 2002



     incidencia de Staphylococcus Aureus MRSA
                                             Campillo 1998, 2001
Sensibilidad E. Coli




                       Norfloxacino




       Cefotaxima                     Amoxicilina-Clavulánico
                        Sensibles
                        Resistentes
                                                            Ortiz 1999
                Ensayo de Adherencia E. coli


     % ADHERENCIA BACTERIANA                       MEDIANA DE BACTERIAS ADHERIDAS POR
                                                                CÉLULA
90                            p< 0,001         8                              p< 0,001
80
                                               7
70
                                               6
60
                                               5
50                                       SQ
40                                             4
30
                                         RQ    3
20     p=NS          p=NS                      2     p=NS            p=NS
10                                             1
0
      SIN NOR       CON NOR
                                               0
                                                    SIN NOR         CON NOR




                                              Gascón I. APT 2005; 21: 701-707
                          PRONÓSTICO ASOCIADO A LA PRESENCIA DE ADN
                           BACTERIANO: ¿ESTÁ INDICADA LA PROFILAXIS?
                          1.0

                                                                                                  8/78

                          0.8                                                                     9/45
Supervivencia acumulada




                                                                                              P=0.07


                          0.6
                                         30d
                                       P=0.002
                          0.4                                                                NEGATIVO
                                                                       PCR (bactDNA)
                                                                                             POSITIVO


                          0.2                                     N               N Exitus             P
                                           bactDNA (+)            45              6 (13%)         0.002
                                           bactDNA (-)            78               0 (0%)
                          0.0   0.00       50.00         100.00                150.00             200.00

                                                         DIAS
                                                                                                       AEEH 2006
   Causas de los exitus durante el primer mes de seguimiento

   CAUSA DE MUERTE                                            N

   HDA                                                         1
   INSUFICIENCIA HEPÁTICA                                      1
   PANCREATITIS                                                1
   SEPSIS                                                      1
   SND HEPATOPULMONAR                                          1
   NO INDICADO                                                 1


Todas las muertes fueron en pacientes bactDNA (+)                   AEEH 2006
Todos los pacientes del estudio completaron el mes de tratamiento
                                                 1.0
                                                                                                                    1/45
Pacientes libres de PBE (Incidencia acumulada)                                                                      4/78
                                                                                                           P=0.52

                                                 0.8




                                                 0.6




                                                 0.4
                                                                                                           NEGATIVO
                                                                                        PCR (bactDNA)
                                                                                                           POSITIVO


                                                 0.2




                                                 0.0


                                                       0.00        50.00       100.00             150.00            200.00

                                                                             Días

                                                       Desarrollo de PBE durante el estudio                         AEEH 2006
Conclusiones - 1

  Los episodios de PBE son frecuentes y reducen la
    supervivencia de los pacientes cirróticos.
  Los episodios de PBE extrahospitalarios se producen
    con mayor frecuencia por BGN mientras que los de
    origen nosocomial son producidos preferentemente
    por cocos Gram-positivos.
  El tratamiento inicial debe realizarse con cefotaxima o
    amoxicilina / clavulánico.
Conclusiones - 2
  La administración de albúmina disminuye la incidencia
    de insuficiencia renal y mejora la supervivencia de los
    pacientes con PBE.
  Debe realizarse profilaxis con quinolonas en los
    pacientes cirróticos con hemorragia digestiva y tras un
    primer episodio de PBE.
  Los pacientes con cirrosis avanzada (Pugh C) y
    hemorragia digestiva pueden beneficiarse del uso de
    antibióticos por vía intravenosa.
 Preguntas

 ¿Debe modificarse el criterio actual de TB para incluir
  la presencia de fragmentos genómicos bacterianos en
  GLMs?
 ¿Debe realizarse profilaxis en los pacientes cirróticos
  con presencia de ADNbact?
 ¿Hay relación entre la presencia de ADNbact y la
  aparición de acute-on-chronic liver failure?

								
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