I markers Mesotelina ed Osteopontina nel Mesotelioma Maligno

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           a cura di Marco Bottazzi e Gabriele Norcia della Consulenza medico-legale Inca Cgil




                             Numero 1°/2009
      I markers Mesotelina ed Osteopontina nel Mesotelioma Maligno


        Da alcuni mesi registriamo delle fughe in avanti sopratutto in sede giudiziaria in
merito ai possibili utilizzi di questi due diversi marcatori fino all’attribuzione di un ruolo
in ambito diagnostico.
        Abbiamo ritenuto utile richiedere ai colleghi Molinini e Di Palma della Medicina
del Lavoro di Bari, sulla base della loro esperienza applicativa, un approfondimento utile
per la nostra attività di tutela.
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      I markers Mesotelina ed Osteopontina nel Mesotelioma Maligno

Molinini R, Dipalma N.
U.O. Medicina del Lavoro Ospedaliera: AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA
CONSORZIALE POLICLINICO, BARI

Il futuro della diagnosi e del monitoraggio clinico dei malati oncologici ci si aspetta possa
essere profondamente influenzato dall’utilizzo di markers biomolecolari. Al momento
attuale differenti markers oncologici vengono utilizzati per una accurata valutazione della
malattia nei differenti stadi, dalla diagnosi fino alla valutazione della risposta alla terapia o
a fini prognostici o, ancora, per la diagnosi precoce di recidive e/o metastasi (1).
Uno dei più promettenti ruoli dei biomarkers sarà quello di utilizzarli nello screening di
popolazioni ben individuate, al fine di segnalare soggetti ancora asintomatici con malattia
tumorale ai primi stadi.


La Mesotelina
La mesotelina è una glicoproteina di membrana legata dei mesoteliociti implicata nei
meccanismi di adesione cellulare, nel riconoscimento e trasmissione dei segnali
intercellulari (2). E’ sintetizzata a partire da un precursore proteico che dà origine, oltre
alla molecola di membrana, ad un fattore solubile ad azione potenziante i megacariociti
(MPF). La sua specifica presenza su cellule di origine mesoteliale venne dimostrata in
primis in donne affette da carcinoma ovarico (3). Tramite uno specifico saggio ELISA,
nelle stesse pazienti furono evidenziati elevati livelli sierici di mesotelina rispetto ad una
popolazione sana di controllo. In questo primo studio si suggeriva quindi che si sarebbe
potuto utilizzare questa glicoproteina solubile come marker diagnostico per un tumore.
Il primo a dimostrare che livelli aumentati di mesotelina si trovano anche nel siero di
soggetti affetti da mesotelioma maligno della pleura fu Robinson (4). Utilizzando Ab
monoclonali e saggiando con metodiche ELISA il siero di diverse categorie di pazienti,
ottenne risultati interessanti, evidenziando per questo test una sensibilità ed una specificità
pari rispettivamente all’84% ed al 100% nel differenziare i mesoteliomi maligni da altre
patologie pleuriche. Nessuno dei soggetti affetti da adenocarcinoma polmonare mostrò
livelli alterati di mesotelina, fatto questo importante dal punto di vista di una eventuale
diagnosi differenziale, visto che spesso gli adenocarcinomi hanno una crescita
“mesothelioma-like” (5,6). Rilevò inoltre concentrazioni del marker più elevate per
soggetti che avevano tumori di massa maggiore. L’ipotesi che i livelli sierici del marker
fossero influenzati con una proporzionalità diretta dalla massa neoplastica, venne
confermata dalla osservazione che si otteneva una significativa riduzione del marker nei
pazienti sottoposti a debulking chirurgico del tumore. Per quanto concerne l’istotipo,
furono riscontrati valori più elevati e percentuali di positività maggiori per la variante
epiteliomorfa rispetto alla sarcomatoide. Infine, fu approntato un follow-up clinico per i 7
pazienti ex esposti ad asbesto che avevano livelli elevati di mesotelina. Ben 3 di questi
morirono per mesotelioma maligno della pleura, uno dopo 3 anni e due dopo 6 anni dal
primo prelievo, mentre un quarto paziente morì per carcinoma polmonare al 4° anno.
Le osservazioni di Robinson sono state in seguito confermate ed ampliate. Con metodiche
di misurazioni simili (saggi ELISA) Hassan (7) e Onda (8) hanno infatti riscontrato elevati
livelli di mesotelina sierica, in soggetti affetti da mesotelioma pleurico maligno, in
percentuali paragonabili o superiori ai risultati di Robinson, confermando inoltre
l’osservazione di una rapida riduzione di concentrazione della stessa mesotelina in
pazienti sottoposti a riduzione chirurgica della massa tumorale.
Uno studio di immunoistochimica di un autore giapponese (9), ha svelato un’ intensa
reattività sulle membrane delle cellule di mesotelioma, confermando quindi che la
mesotelina circolante nei pazienti affetti da tale patologia proviene proprio da una “super
espressione” della glicoproteina da parte delle cellule neoplastiche.
Un altro lavoro recentemente apparso (10) ha posto l’accento sulla differente
concentrazione di mesotelina nel siero e in versamento pleurico fra pazienti affetti da
mesotelioma maligno e pazienti con metastasi pleuriche o versamenti pleurici benigni.
Usando il Mesomark    TM
                           , un nuovo kit sempre basato su una metodica ELISA disponibile
in commercio, è stato infatti osservato un grading decrescente di concentrazione del
marker per queste diverse classi di patologia pleurica, sia nel siero che nel liquido
pleurico, suggerendo quindi una applicabilità del test nel differenziare soggetti affetti da
versamento pleurico dovuto a mesotelioma maligno. In particolare, le concentrazioni
sieriche più elevate sono state riscontrate per soggetti affetti da mesotelioma maligno (v.
medio 2,05 nM/L), quindi per le metastasi pleuriche (v. medio 1,02 nM/L) ed infine valori
sensibilmente inferiori per soggetti affetti da versamenti pleurici benigni (v. medio 0,55
nM/L). Per quanto concerne invece la concentrazione nel liquido pleurico, i valori più
elevati si sono riscontrati per i soggetti affetti da mesotelioma (v. medio 46,1 nM/L),
mentre non sono risultate statisticamnete significative le concentrazioni per soggetti affetti
da metastasi pleuriche e da versamenti pleurici benigni (rispettivamente v. medi pari a
6,36 e 6,4 nM/L).
Autori italiani (11), utilizzando la più ampia popolazione in cui la mesotelina sia mai stato
testata, hanno evidenziato per questo marker un valore predittivo negativo estremamente
elevato, pari a 99,96; questi risultati sembrerebbero consentire la riduzione del numero di
test strumentali (HRCT polmonare in particolare), quando i valori di mesotelina in
soggetti precedentemente esposti ad amianto risultino bassi. Al contrario, valori elevati in
soggetti con alle spalle una storia di esposizione ad amianto dovrebbero essere più
attentamente sorvegliati con specifici esami di natura radiologica (12).


L’Osteopontina
L’Osteopontina è una glicofosfoproteina espressa da diversi tipi cellulari, normalmente
presente nell’osso, denti e reni, coinvolta nello sviluppo dell’angiogenesi, nell’apoptosi,
nell’infiammazione e nello sviluppo delle metastasi, che risulta overespressa in diversi tipi
tumorali.
Un lavoro pubblicato nel 2005 (13) ha mostrato come i livelli sierici di questa molecola
fossero nei soggetti affetti da mesotelioma pleurico di gran lunga superiori rispetto a quelli
riscontrati in soggetti ex esposti ad amianto sani (133 ± 10 ng/ ml contro i 30 ± 3 ng/ml);
non vi erano differenze significative tra i pazienti con stadio I, stadio II e stadio III di
malattia, né tra le tre diverse forme istologiche. Tra i gruppi esaminati non portatori di
patologia neoplastica livelli mediamente più alti furono rilevati negli ex esposti ad
amianto affetti da fibrosi polmonare (43 ng/ml).
Altri autori hanno evidenziato come i livelli del marker varino in rapporto alla presenza di
diversi tipi di patologie pleuroparenchimali benigne asbesto correlate ed all’abitudine al
fumo (14).
Studi preliminari recentemente hanno mostrato un trend comune nei valori di osteopontina
plasmatica e mesotelina sierica, quando dosati nella categoria dei Mesoteliomi maligni ed
in soggetti sani non esposti ad asbesto, lasciando ipotizzare che un uso congiunto dei due
marker possa essere in grado di aumentare l’efficacia diagnostica dei due test considerati
singolarmente (15); questa ipotesi necessita di ulteriori verifiche.


Conclusioni
Allo stato attuale, per i due marcatori non è stata ancora maturata la stessa esperienza
disponibile per altri tipi di marcatori, di uso routinario già da qualche decennio per altre
neoplasie. Le conoscenze sinora disponibili, per quanto attiene la mesotelina, indicano
come i livelli plasmatici siano correlati alla massa tumorale, per cui è auspicabile un suo
utilizzo sia a scopo prognostico, sia come marker di risposta alla terapia, similmente a
quanto già avviene per il PSA nel management clinico del tumore prostatico. Inoltre, viene
suggerito il suo dosaggio come ausilio nella diagnosi differenziale tra masse neoplastiche
primitive pleuriche e tumori polmonari coinvolgenti la pleura stessa. Infine, sebbene tale
ipotesi è da confermare da ulteriori studi, sembra che bassi dosaggi di mesotelina alla
diagnosi di Mesotelioma maligno siano correlati con una sopravvivenza maggiore.
Per osteopontina invece le conoscenze maturate sono ancora minori; dai primi studi
pubblicati non appare ancora chiaro se l’utilizzo congiunto dei due marcatori possa essere
di maggior ausilio diagnostico.
In definitiva, il dosaggio della mesotelina dovrebbe essere ancora oggetto di indagine nei
soggetti a maggior rischio di sviluppare Mesotelioma maligno, in particolare tramite studi
longitudinali nei soggetti ex-esposti per ragioni professionali all’asbesto, per determinare
se un innalzamento in fase preclinica preceda il manifestarsi del mesotelioma.
Bibliografia
1) Chatterjee S K, Zetter B R: “Cancer biomarkers: knowing the present and predicting the future”.
    Future Oncology (2005); 1 (1), 37-50
2) Chang K, et al.: “Characterization of the antigen (CAK1) recognized by monoclonal antibody
    K1 present on ovarian cancers and normal mesothelium.” Cancer Res 1992; 52: 181–86
3) Scholler N et al. : “Soluble member(s) of the mesothelin/megakaryocyte potentiating factor
    family are detectable in sera from patients with ovarian carcinoma”. Proc Natl Acad Sci USA
    1999; 96: 11531–36
4) Robinson B W S, et al.: “Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma.” Lancet
    2003; 362:1612–6
5) Di Serio F, Fontana A, Loizzi M, Capotorto G, Maggiolini P, Mera E, Bisceglia L, Molinini R.
    Mesothelin family proteins and diagnosis of mesothelioma: analytical evaluation of an
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    634-638
6) Fontanini G: “La diagnosi cito-istologica ed immunoistochimica del mesotelioma pleurico”.
    Atti del Convegno Nazionale Le patologie correlate all’amianto e la sorveglianza sanitaria
    degli ex-esposti – Pisa 2005.
7) Hassan R et al.: “Detection and quantitation of serum mesothelin, a tumor marker for patient
    with mesothelioma and ovarian cancer”. Clin Cancer Research 2006; 12 (2): 447-453)
8) Onda M et al.: “Megakariocyte potentiation factor cleaved from mesothelin precursor is a useful
    tumor marker in the serum of patients with mesothelioma”. Clin Cancer Research 2006; 12
    (14): 4225-4231)
9) Shiomi K et al.: “Novel ELISA system for detection of N-ERC/mesothelin in the sera of
    mesothelioma patients”. Cancer Sci., September 2006; 97 (9): 928-932
10) Scherpereel A et al.: “ Soluble mesothelin-related peptides in the diagnosis of malignant
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    173: 1155-1160
11) Cristaudo A, Foddis R, Vivaldi A, Guglielmi G, Dipalma N, Filiberti R et al. Clinical
    significance of serum Mesothelin in patients with Mesothelioma and Lung Cancer. Clin
    Cancer Res 2007; 13: 5076-81
12) E.S. Mera, V. Luisi, N. Dipalma, B. Licchelli, F. Di Serio , P. Maggiolini , L. Bisceglia, M.
    Loizzi, M.A. Pizzigallo, L. Vimercati, T. Martino, R. Molinini: “SMRP: possibile significato
    diagnostico nel mesotelioma maligno”. Atti del 71° Congresso Nazionale SIMLII, Palermo
    17-20 Novembre 2008 (in stampa)
13) Pass HI, Lott D, Lonardo F, et al.: Asbestos exposure, pleural mesothelioma, and serum
    osteopontin levels. N Engl J Med 2005; 353:1564-73
14) Foddis R, Vivaldi A, Guglielmi G, Puntoni R, Mutti L, Dipalma N, Albano G, Cristaudo A.:
    Livelli di Osteopontina sierica in soggetti ex esposti ad amianto. G Ital Med Lav Erg 2006; 28
    (3): 426-8
15) Dipalma N, Luisi V, Di Serio F, Maggiolini P, Fontana A, Bisceglia L, Loizzi M, Pizzigallo M
    A, Pizzuto O, Vimercati L, Mera E S, Licchelli B, Molinini R: “Osteopontina e Mesotelina,
    due possibili Biomarkers del Mesotelioma Maligno: studio preliminare”. Atti del 71°
    Congresso Nazionale SIMLII, Palermo 17-20 Novembre 2008 (in stampa)



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