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Le malattie del circolo polmonare:
embolia polmonare – ipertensione polmonare
Bari 26 gennaio 2008
Embolia polmonare: terapia farmacologica
Andrea Rubboli
Unità Operativa di Cardiologia
Ospedale Maggiore
Bologna
1
Tromboembolo venoso: bersaglio della terapia
2
In acuto:
dissoluzione del trombo +
prevenzione embolizzazione
A medio-lungo termine:
prevenzione della formazione
(recidiva) del trombo
3
Omeostasi emocoagulativa
Plasminogen
Plasmin
Fibrin
+ -
Fibrin degradation
4
Eparina non frazionata EV
Barritt DW, Jordan SC
Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary
embolism: a controlled trial
Lancet 1960;1:1309-12
35 pazienti con EP accertata
eparina non frazionata EV vs. no trattamento
pazienti non trattati: 25% EP fatale + 25% recidiva di EP
5
Meccanismo d’azione dell’eparina non frazionata
(Weitz JI. N Engl J Med 1997;337:688-98)
6
Terapia con eparina non frazionata EV
Modalità di somministrazione:
80 U/kg in bolo + 18 U/kg/ora in infusione
Determinazione di aPTT:
1.5-2.5 volte il basale
calibrazione per ogni reagente/coagulometro (determinazione
dei valori corrispondenti ad attività anti-Xa terapeutica)
attività anti-Xa efficace per trattamento TEV: 0.3-0.7 IU/ml
prima determinazione a 6 ore dal bolo iniziale con
aggiustamenti successivi
7
Nomogramma per infusione EV di eparina non frazionata
Zonzin P et al.
Linee guida per la diagnosi ed il trattamento dell’embolia polmonare acuta
Task Force sull’Embolia Polmonare, Società Europea di Cardiologia
Ital Heart J 2001;2:161-99
8
Eparina non frazionata Eparine a basso PM
Peso molecolare medio 15.000 dalton Peso molecolare medio 5.000 dalton
Anti Xa:anti IIa 1:1 Anti Xa:anti IIa 2-4:1
Legame proteine plasma e cellule elevato Legame proteine plasma e cellule scarso
Emivita 1 ora Emivita 2-4 ore
Biodisponibiltà per via SC 30% Biodisponibiltà per via SC > 90%
Correlazione dose-effetto scarsa Correlazione dose-effetto buona
Azione diretta su piastrine ++ Azione diretta su piastrine +
HIT ++ HIT +
Neutralizzazione da PF4 ++ Neutralizzazione da PF4 +
Neutralizzazione da protamina ++ Neutralizzazione da protamina +
Osteoporosi ++ Osteoporosi +
Monitoraggio terapia si Monitoraggio terapia no
9
Meccanismo d’azione delle eparine a basso PM
(Weitz JI. N Engl J Med 1997;337:688-98)
10
Caratteristiche delle eparine a basso PM
Tinzaparina Dalteparina Enoxaparina Nadroparina Reviparina
Peso Molecolare 4.500 6.000 4.200 4.500 3.900
Anti Xa:IIa 1.9:1 2.7:1 3.8:1 3.6:1 3.6:1
Biodisponibilità 90% 87% 91% 98% 95%
Inizio azione 4-6 h 4h 3h 3h 2-4 h
Emivita 2-4 h 2-5 h 3-6 h 2-3.5 h 3.5 h
Via eliminazione Rene Rene Rene Rene Rene
100 U/kg/12h 100 U/kg/12h
Dose 175 U/kg/24h 87 U/kg/12h 85 U/kg/12h
200 U/kg/24h 150 U/kg/24h
11
TEV sintomatica al termine del trattamento con eparina non
frazionata EV vs eparine a basso PM SC nell’EP acuta
(Quinlan DJ et al. Ann Intern Med 2004;140:175-83)
12
Emorragie maggiori e minori durante il trattamento con
eparine a basso PM o eparina non frazionata
(Quinlan DJ et al. Ann Intern Med 2004;140:175-83)
13
(Aujesky D et al. Chest 2005;128:1601-10)
risparmio stimato se
20% EP negli USA
trattate a domicilio:
91 milioni $/anno
14
Pazienti con EP candidati al trattamento domiciliare
(da Aujesky D et al. Arch Intern Med 2006;166:169-75)
Age ≥ 70 years
YES
NO
History of cancer, heart failure,
chronic lung disease, chronic renal High risk of short-term mortality
disease, cerebrovascular disease YES and other adverse medical outcomes
NO
Presence of:
• ≥110 bpm
YES
• SBP < 100 mmHg
• altered mental status
• oxygen saturation < 90%
NO
basso rischio emorragico, no insufficienza
renale, assistenza domiciliare, educazione
Low risk of short-term mortality and
other adverse medical outcomes del paziente
15
7th ACCP Conference on antithrombotic & thrombolytic therapy
Buller H, Agnelli G, Hyers T, Hull R, Prins M, Raskob G.
Chest 2004; 126:401S-28S 4
200
EP non massiva:
1. trattamento iniziale con LMWH SC oppure ENF EV
2. preferenza di LMWH
3. durata trattamento ≥ 5 giorni
trattamento con LMWH: no monitoraggio di routine di attività anti-Xa
se insufficienza renale severa: preferenza di ENF su LMWH
se sospetto clinico elevato: terapia immediata (prima di esito indagini)
16
Rischio di emorragia maggiore con eparine a basso PM in pazienti con
ClCr ≤ 30 mL/min vs. ClCr > 30 mL/min
(Lim W et al. Ann Intern Med 2006;144:673-84)
17
Farmacocinetica di enoxaparina
40 mg EV + 1mg/kg SC BID
• 1mg/kg SC BID
(Bijsterveld NR et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:424-7)
18
Meccanismo d’azione dei pentasaccaridi sintetici
19
Fondaparinux SC vs. eparina non frazionata EV nell’EP
The MATISSE Investigators
(N Engl J Med 2003;349:1695-702)
20
Trombolisi vs. eparina
più rapida dissoluzione tromboemboli
più rapido miglioramento emodinamico
dissoluzione trombi venosi profondi
riduzione recidive di EP
completa dissoluzione tromboemboli
prevenzione ipertensione polmonare cronica
21
Mortalità + recidiva di EP
6.7% 9.6% (Wan S et al. Circulation 2004;110:744-9)
22
Emorragie maggiori, non-maggiori e intracraniche
(Wan S et al. Circulation 2004;110:744-9)
23
Mortalità + recidiva di EP
N. in shock N. in shock
UPET 14/160 (8.8%) Marini et al. 0/30
Tibbutt et al. 15/30 (50%) Levine et al. 0/58
Ly et al. 3/25 (12%) PIOPED 0/13
Dotter et al. 2/31 (6.5%) PAIMS-2 0/36
Jerjes-Sanchez et al. 4/4 (100%) Goldhaber et al. 0/101
94% Konstantinides et al. 0/256
9.4% vs 19% 5.3% vs 5.2%
(OR 0.45; 95% CI 0.22-0.92) OR 1.07; IC 95% 0.50-2.30
6%
Shock No Shock
24
Categorizzazione dei pazienti con EP
47% 31% 9% 13%
normalità disfunzione dx ipotensione shock
0% 5% 5% 32%
Mortalità
Mortalità ospedaliera
(Grifoni S et al. Circulation 2000;101:2817–22)
25
(Kreit JW. Chest 2004;125:1539-45)
26
Heparin + Alteplase Heparin + Placebo
30
25
20
% in-hospital events
15 p=0.006 p=NS p=0.004 p=NS p=NS
10
5
0
Death + Death Treatm ent Recurrent PE Major Bleeding
Treatm ent Escalation
Escalation
(Konstantinides S et al. N Engl J Med 2002;347:1143-50)
27
Terapia trombolitica
eseguire se instabilità emodinamica, cioè con ipotensione/shock
(EP massiva): procedura salvavita!!
considerare se disfunzione VDx (EP submassiva), associata a basso
rischio emorragico
non eseguire in assenza delle precedenti (EP non massiva)
preferire regimi a breve durata d’infusione (rt-PA 100 mg in 2
ore)
considerare bolo 0.6 mg/kg (max 50 mg) in 15’ se emergenza
sospendere infusione di eparina durante somministrazione
28
“Finestra temporale” per trombolisi
308 pz. con insorgenza sintomi 1-14 giorni (media 3.7 ± 0.2 giorni)
100
86 chi-square p= 0.02
% of pts. improved on lung scan
80 78 77
70 69
60
40
n=69 n=55 n=39 n=47 n=52
20
0
<=1 2 3 4 >=6
Duration of symptoms (Days)
(Daniels LB et al. Am J Cardiol 1997;80:184-8)
29
(Meneveu N et al. Chest 2006;129:1043-50)
The transfer of pts. who have not responded to thrombolysis
to tertiarty cardiac surgery centers could be considered as an
alternative option.
30
Tromboemboli nelle cavità cardiache dx
• Prevalenza media 4% (range 3-18%)
• Terapia ottimale controversa
• Significato prognostico sfavorevole
Mortalità Tromboemboli Dx + vs Tromboemboli Dx -:
21% vs 11% (p=0.032) a 14 giorni
29% vs 16% (p=0.036) a 3 mesi
(Torbicki A et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:2245-51)
31
Mortalità con diversi trattamenti
• 177 casi di pz. con tromboemboli nelle cavità cardiache dx
• Mortalità 100% nei casi (9%) non sottoposti ad alcuna terapia
OR 0.33
Thrombolysis 11% 35%
(95%CI 0.11-0.98)
OR 0.86
Surgery 24% 36%
(95%CI 0.32-2.29)
OR 1
Heparin 29% 20%
valore di riferimento
0 20 40 60
N° deaths N° pts.
(Rose PS et al. Chest 2002;121: 806)
32
Antagonisti della vitamina K (warfarin)
Fattori vitamina K-dipendenti:
II, VII, IX, X
W isconsin
A lumni
X
R esearch
F oundation
33
Nomogrammi per inizio standardizzato della
TAO con warfarin 5 vs. 10 mg/die
(Kovacs MJ et al. Ann Intern Med 2003;138:714-19)
34
Gestione della TAO
Inizio terapia: entro 24 ore da inizio terapia eparinica
Target INR: 2.5 ± 0.5
Interruzione terapia eparinica: INR > 2.0 per 2 giorni consecutivi
Determinazione INR: dopo prime 2 dosi ad inizio TAO e ≤ 4
settimane successivamente (più di frequente negli anziani)
N.B. in individui con indicazione a TAO, non astenersi dal trattamento
soltanto perché età avanzata!!
35
Stima del rischio emorragico in corso di TAO
Incidenza emorragie maggiori:
~ 2%/anno
Condizione clinica Score
Età > 65 anni 1
Precedente emorragia 1
Precedente stroke 1
Precedente IMA, anemia, diabete, insufficienza renale 1
Rischio basso: 0
Rischio medio: 1-2
Rischio elevato: 3-4
(Beyth RJ et al. Am J Med 1998;105:91-9)
terapie concomitanti (ASA, FANS), intensità e durata TAO
36
Quale durata ottimale della TAO?
(Kearon C. Circulation 2004;110 suppl I:10-8)
37
Rischio di recidiva di TEV
(Agnelli G & Becattini C. J Thromb Thombolysis 2007;epub ahead of print)
38
Recidiva di TEV (in trattamento) nel
paziente neoplastico
Durata
Studio N° Regimi di trattamento Recidiva di TEV
trattamento
Meyer G et al. 138 3 mesi Enoxa 150U/kg + TAO 21.1%
Arch Intern Med 2002 vs
162:1729
Enoxa 150U/kg 10.5%
Lee AY et al. 672 6 mesi Dalte 200U/kg + TAO 17%
N Engl J Med 2003 vs
349:146
Dalte 200U/kg + Dalte 150U/kg 9%
Deitcher SR et al. 91 175 gg. Enoxa 100U/kg BID + TAO 10.0%
Clin Appl Thromb Hemost 2006 vs
12:389
Enoxa 100U/kg BID + Enoxa 100U/kg 6.9%
vs
Enoxa 100U/kg BID + Enoxa 150U/kg 6.3%
Hull RD et al. 100 3 mesi Eparina EV + TAO 10%
Am J Med 2006 vs
119:1062
Tinzaparina 175U/kg 6%
(modificata da Lee AYY. Thromb Res 2007;120 suppl 2:S121-7)
39
(Douketis JD et al. Ann Intern Med 2007;147:766-74)
In base a presentazione In base ad eziologia
40
D-dimero e recidiva di TEV
(Palareti G et al. N Engl J Med 2006;355:1780-9)
41
Trombosi venosa residua e recidiva di TEV
(Prandoni P et al. Ann Intern Med 2002;137:955-60)
42
Raccomandazioni sulla durata della TAO
Caratteristiche EP Durata trattamento
(Target INR 2.5 ± 0.5)
Provocata o Secondaria (presenza di fattori di rischio reversibili) 3 mesi
< 3 mesi da chirurgia generale; immobilizzazione arto con gesso;
ospedalizzazione; < 6 sett. da terapia estrogenica *; viaggio aereo > 10
ore *; gravidanza *; immobilizzazione *
Non provocata o Idiopatica Almeno 6-12 mei
(considerare indefinita)
Se deficienza antitrombina, proteina C o S; mutazione fattore V Leiden o Almeno 6-12 mesi
protrombina G20210A; iperomocistinemia; fattore VIII elevato (considerare indefinita)
Se anticorpi antifosfolipidi o > 1 anomalia trombofilica Almeno 12 mesi
(considerare indefinita)
In neoplasia Indefinita
(EBPM per 3-6 mesi + TAO)
Ricorrente (≥ 2 episodi) Indefinita
* preferibilmente 6 mesi (Kearon C. Circulation 2004;110 suppl I:10-8)
43
Terapia farmacologica dell’EP
Eparina non frazionata EV (classe IA)
Eparine basso PM SC (classe IA)
(Fondaparinux SC)
Trombolisi (classe IIB)
Antagonisti vit K INR 2.5 ± 0.5 (classe IA)
Eparine basso PM SC (in cancro) (classe IA)
≥ 5 giorni 3-12 mesi (indefinita)
44
Sono efficaci questi presidi farmacologici?
Mortalità Tromboemboli polmonari residui
(Goldhaber SZ et al. Lancet 1999;353:1386-9) (Nijkeuter M et al. Chest 2006;129:192-7)
45
(Carrier M & Wells PS. CMAJ 2008;178:58-9)
(Aujesky D et al. CMAJ 2007;178:27-33)
10
0.59 0.77 0.71
8 7,3 (0.41-0.86) (0.55-1.07) (0.51-0.99)
6,4
6,0
6
In-hospital mortality 4,6
(%) 4
2
0
< 10 10-19 20-41 > = 42
cases/ year cases/ year cases/ year cases/ year
46
Evoluzione della terapia riperfusiva
100
80
Presidi meccanici
(%) ricanalizzazione
60
40 Fibrinolitici
20 Anticoagulanti
0
1960 1980 2000
47
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