TOTAL ASYMMETRIC SYNTHESIS OF ADVANCED POLYKETIDE FRAGMENTS OF by mercy2beans120

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									  total asymmetric synthesis of advanced
polyketide fragments of apoptolidinone and
restricticin using new organic chemistry of
               sulfur dioxide


                      THÈSE NO 3406 (2005)

             PRÉSENTÉE à LA FACULTÉ SCIENCES DE BASE

                 Institut des sciences et ingénierie chimiques

                SECTION DE CHIMIE ET GÉNIE CHIMIQUE


     ÉCOLE POLYTECHNIQUE FÉDÉRALE DE LAUSANNE

        POUR L'OBTENTION DU GRADE DE DOCTEUR ÈS SCIENCES




                                     PAR


                         Cotinica CRAITA

           Licenciée en chimie, Université A.I. Cuza, Iasi, Roumanie
                          et de nationalité roumaine




                       acceptée sur proposition du jury:

                       Prof. P. Vogel, directeur de thèse
                         Prof. C. Carreno, rapporteur
                          Prof. P. Dyson, rapporteur
                         Dr R. Snowden, rapporteur




                               Lausanne, EPFL
                                    2006
                                           ABSTRACT


Under appropriate conditions sulfur dioxide reacts with 1,3-dienes in a hetero-Diels-Alder
fashion. In the case of 1-alkoxy-1,3-dienes the 6-alkoxy-3,6-dihydro-1,2-oxathiin-2-oxides
(sultines) so-obtained can be ionized in the presence of Lewis or protic acids. The zwitterionic
intermediates can be trapped as electrophiles with enoxysilanes (oxyallylation) to generate
substituted silyl alkenylsulfinates. The latter can then be reacted with TBAF and an
electrophile to generate polyfunctional sulfones (one pot, four component syntheses).
Alternatively, desilylation through silicon/palladium transmetallation, in the presence of a
catalytic amount of Pd(OAc)2, leads to intermediate allylsulfinic acids, which, after retro-ene
desulfitation, produce 4-alkoxyhept-6-en-2-one core, a valuable fragment in polyketide
natural product synthesis.

The first part of this work described the application of an asymmetric version of this new SO2
reaction cascade, hetero-Diels-Alder addition/oxyallylation/retro-ene desulfitation (Vogel’s
cascade), using enantiomerically enriched dienes. The synthesis of a variety of β-alkoxy
ketones was realized with good α,β-syn selectivity, starting from different enoxysilanes,
illustrating the versatility of the method. An iterative Vogel’s cascade employing newly
obtained   fragments    provided    long-chain   polypropionate     fragments    such   as   (-)-
(4R,5R,6S,9S,10R,2E,11E)-4,6,10-trimethyl-5,9-bis-((1S)-1-phenylethoxy)-trideca-2,11-dien-
7-one in a very short and efficient way.
The synthetic potential of Vogel’s cascade reaction was demonstrated by the short and elegant
synthesis of the enantiomerically enriched polypropionate fragment (C16-C28) of
apoptolidinone, aglycon of apoptolidin, a highly potent apoptosis inducing agent.

In the second part of thesis the one pot polyfunctional sulfone synthesis, developed in our
group was successfully combined with the aldol methodology of Paterson to reach an
advanced polyketide fragment, a potential intermediate in the total synthesis of Restricticin.

Finally, in the last part of this study, we have demonstrated that methallyl silylsulfinates,
known as new reagents for alcohol silylation are very precious and efficient reagents for the
silylation of phenols and carboxylic acids. Additionally, the chemoselectivity of these
reagents on substrates containing different hydroxyl groups was demonstrated.
                                             RÉSUMÉ


Dans des conditions appropriées, le dioxyde de soufre (SO2) réagit avec les 1,3-diènes suivant
un mode d’addition de type hétéro-Diels-Alder. Dans le cas des 1-alkoxy-1,3-diènes, les 6-
alkoxy-3,6-dihydro-1,2-oxatiin-2-oxides (sultines) ainsi obtenus peuvent être ionisés en
présence d’acides de Lewis ou protiques, formant des espèces zwitterioniques. Ces
intermédiaires peuvent être piégés par des énoxysilanes, au cours de réaction d’oxyallylation,
pour générer des alkénylsulfinates de silyles substitués. Ces derniers peuvent réagir avec du
TBAF et des électrophiles, pour générer des sulfones polyfonctionnelles (réactions monotopes
a quatre composants). Alternativement, la désilylation des silyl sulfinates, lors d’une réaction
de transmétallation silicium/palladium en présence d’une quantité catalytique de Pd(OAc)2,
conduit aux acides allylsulfiniques. Ces acides peuvent subir une desulfitation par une
réaction rétro-ène, produisant des espèces chimiques dont la structure est de type 4-
alkoxyhept-6-en-2-ones, fragments importants dans la synthèse de produits naturels
polyketides.

La première partie de ce travail de thèse décrit l’application de la version asymétrique de cette
nouvelle    cascade    réactionnelle    du    SO2,    qui   est   une    addition    hétéro-Diels-
Alder/oxyallylation/désulfitation rétro-ène (également appelée cascade réactionnelle de
Vogel), en utilisant des diènes énantiomériquement enrichis. Ainsi, à partir de différents
enoxysilanes, la préparation de β-alkoxy cétones substituées a été réalisée avec une bonne
sélectivité α,β-syn, illustrant ainsi les nombreuses applications de cette nouvelle
méthodologie. L’utilisation de ces β-alkoxycétones nouvellement obtenues dans la cascade
réactionnelle itérative de Vogel a ensuite conduit, de manière rapide et efficace, à la synthèse
de    fragment     polypropionates     à     longue    chaîne,    comme      par     exemple    le
(4R,5R,6S,9S,10R,2E,11E)-4,6,10-trimethyl-5,9-bis-((1S)-1-phényléthoxy)-tridéca-2,11-dièn-
7-one. L’application de la cascade réactionnelle d’oxyallylation/retro-ene a conduit à la
synthèse courte et élégante du fragment polypropionate (C16-C28) de l’apoptolidinone,
l’aglycon de l’apoptolidin, molécule identifiée comme l’un de plus puissant agent inducteur
d’apoptose, illustrant ainsi tout le potentiel synthétique de ce type de réaction.

Dans une deuxième partie, la synthèse des sulfones polyfonctionnelles à quatre composants,
développée dans notre groupe, a été combinée à la méthodologie de condensation aldolique de
Paterson pour obtenir un fragment polypropionate complexe, qui est un intermédiaire pour la
synthèse totale de la Restricticin.

Enfin, dans une troisième partie, il a été démontré que les sulfinates de methalyles,
initialement connus comme agents de silylation des alcools, sont également des agents de
silylation très efficaces pour les phénols et les acides carboxyliques. De plus, la
chemiosélectivité de ces réactifs sur les substrats contenant différents groupements
hydroxyles a également été démontrée.
TABLE OF CONTENTS

1. FROM THE ISOLATION OF A NATURAL PRODUCT TO THE SYNTHESIS AND BIOLOGICAL
ASSAYS OF APOPTOLIDINON ........................................................................................................................ 1

   1.1 INTRODUCTION .............................................................................................................................................. 1

   1.2 ISOLATION, STRUCTURE DETERMINATION AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF APOPTOLIDIN............................. 1

   1.3 STRUCTURE-BIOLOGICAL ACTIVITY RELATIONSHIP ..................................................................................... 5

   1.4 PRECEDENTS IN THE SYNTHESIS OF POLYPROPIONATE FRAGMENT OF APOPTOLIDINONE ............................. 8

       1.4.1. Koert’s Synthesis ................................................................................................................................. 8

       1.4.2. Nicolaou’s synthesis .......................................................................................................................... 12

       1.4.3. Sulikowski’s Synthesis........................................................................................................................ 17

2. ORGANIC CHEMISTRY OF SULFUR DIOXIDE .................................................................................... 24

   2.1. PROPERTIES AND REACTIVITY OF SULFUR DIOXIDE ................................................................................... 24

   2.2 THE CHELOTROPIC ADDITION OF SULFUR DIOXIDE TO 1,3-DIENES............................................................. 25

   2.3. HETERO DIELS-ALDER REACTION OF SULFUR DIOXIDE ............................................................................. 29

   2.4. ENE REACTION OF SULFUR DIOXIDE WITH UNSATURATED SYSTEMS ......................................................... 31

   2.5. A NEW CARBON-CARBON BOND FORMING REACTION.................................................................................. 32

3. OBJECTIVES OF THIS THESIS ................................................................................................................. 38

4. SYNTHESIS OF POLYPROPIONATE FRAGMENT OF APOPTOLIDINONE ................................... 41

   4.1. FIRST APPROACH FOR THE SYNTHESIS OF POLYPROPIONATE FRAGMENT OF APOPTOLIDINONE ................. 41

       4.1.1. Synthesis of 1-arylethoxy-2-methyl-4-substituted buta-1,3-dienes and 1-arylethoxy-4-substituted
       buta-1,3-dienes ............................................................................................................................................ 42

       4.1.2. Synthesis of 1-hydroxymethyl enoxysilanes ....................................................................................... 48

       4.1.3 Oxyallylation reactions employing 1-hydroxymethyl protected enoxy-silanes and 1-alkoxy-2-
       methylpenta-1,3-dienes................................................................................................................................ 50

       4.1.4. Synthesis of 2-trialkylsilyloxy-2-butene ............................................................................................. 52

       4.1.5 Oxyallylation/retro-ene Cascade reactions ........................................................................................ 55

       4.1.6. Attempted Double Chain Elongtion Strategy..................................................................................... 62

       4.1.7. Diastereoselectivity of the Reaction of 1-Arylethoxy-2 -methylpenta-1,3-dienes with 2-
       Triethylsilyloxy-2-butene and Sulfur Dioxide. Synthesis of the C(20)-C(24) Fragment of Apoptolidinone 68

   4. 2. SECOND APPROACH FOR THE SYNTHESIS OF POLYPROPIONATE FRAGMENT OF APOPTOLIDINONE ............ 70

       4.2.1. Synthesis of Fragment C(20)-C(28) of Apoptolidinone ..................................................................... 71
        4.2.2. Synthesis of (3S,4R)-5-(2-bromoethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl] acetaldehyde ................... 79

        4.2.3. Aldol Coupling Approach to Polypropionate Fragment C(14)-C(28) ............................................... 80

    4.3. THIRD APPROACH TO THE SYNTHESIS OF THE POLYPROPIONATE FRAGMENT: AN IMPROVED ROUTE ........ 82

        4.3.1. Exploratory Study and Fragment C(14)-C(28).................................................................................. 82

        4.3.2. Synthesis of Fragment C(16)-C(28)................................................................................................... 84

    4.4. ASSIGNMENT OF THE RELATIVE CONFIGURATION AND ENANTIOMERIC EXCESS OF THE POLYPROPIONATE
    FRAGMENT C(16)-C(28) OF APOPTOLIDINONE.................................................................................................. 93

    4.5 SUMMARY, CONCLUSIONS ......................................................................................................................... 102

5. TOWARDS THE SYNTHESIS OF RESTRICTICIN ............................................................................... 104

    5.1. REPORTED SYNTHESIS OF RESTRICTICIN-BIOLOGICAL IMPORTANCE ....................................................... 104

    5.2 TOWARDS THE SYNTHESIS OF RESTRICTICIN BASED ON NEW SULFUR DIOXIDE ORGANIC CHEMISTRY .... 110

6. SILYL 2-METHYLPROP-2-ENESULFINATES AS EFFICIENT SILYLATION REAGENTS ......... 116

7. CONCLUSIONS AND PERSPECTIVES ................................................................................................... 126

8. EXPERIMENTAL PART ............................................................................................................................ 129

9. APPENDIXES ............................................................................................................................................... 263

								
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