Segnalazione n1 by pengtt

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05.05.2006

Gentile Dottore nel ringraziarLa per la segnalazione di sospetta reazione avversa (ADR: crisi epilettiche sensitive; stato confusionale) confermo l’inserimento della Sua scheda nella banca dati del Ministero della Salute, che risulta registrata con il numero identificativo 65139. Come indicato dalla Delibera Regionale 1180/2005 Le inviamo il feedback strutturato relativo alla reazione avversa (ADR) da Lei segnalata.

Riepilogo Scheda

Area Vasta Sud-Est n. 044 Qualifica del segnalatore/ASL-AO: Medico Ospedaliero Età/Sesso: 59 / M Origine etnica: Europea Reazione1: ospedalizzazione o suo prolungamento Durata della terapia: da ottobre 2004 ad marzo 2006

Segnalazione n°: 65139 Iniziali paziente:

ADR osservata: Crisi epilettiche Data di insorgenza: sensitive; Stato confusionale 03/03/2006 Esito1: miglioramento La terapia è stata sospesa. Farmaco sospetto: Enbrel® (Etanercept) Dose: 25 mg per 2 volte a settimana 2 Dechallenge : miglioramento della ADR Rechallenge3: assente

Motivi di impiego del farmaco: Farmaci, prodotti omeopatici, fitoterapici, integratori - Artrite Reumatoide alimentari concomitanti: Nimesulide buste Condizioni patologiche concomitanti: --------

Summary della segnalazione
1.Tipologia della reazione ed esito: grave (decesso, pericolo di vita, ospedalizzazione o suo prolungamento, invalidità grave o permanente, anomalie congenite/deficit del neonato) o non grave (le altre condizioni); attesa (presente in scheda tecnica) inattesa (assente in scheda tecnica). 2.Scomparsa dell’ADR con la sospensione della terapia farmacologia. 3.Ricomparsa della ADR con la risomministrazione del farmaco.

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Imputabilità Possibile, score 4 (come risulta dall’applicazione dell’Algoritmo di Naranjo per indicare il nesso causale tra farmaco e reazione). Farmaco . Codice ATC: L04AA11 Etanercept è un recettore ricombinante che lega il Tumor Necrosis Factor (TNF) e lo rende biologicamente inattivo. Il suo meccanismo d’azione consiste in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendolo inattivo. L’etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es.: citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF1. In particolare, Etanercept e' un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell'immunoglobulina umana IgG1; esso contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparante di circa 150 KiloDalton. L'attivita' viene determinata misurando la capacita' di etanercept di neutralizzare l'inibizione della crescita mediata dal TNF della linea cellulare A375. Enbrel® è indicato per il trattamento di: - artrite reumatoide in fase attiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato), è risultata inadeguata. - artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti precedentemente non trattati con metotressato . - artrite cronica giovanile poliarticolare in fase attiva in bambini di età comprese tra i 4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. - artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) è risultata inadeguata. La dose raccomandata negli adulti è di 25mg di etanercept, da somministrare 2 volte a settimana per iniezione sottocutanea. L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione, raggiungendo la massima concentrazione, approssimativamente, 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibilità assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Nei pazienti anziani e in pazienti con insufficienza renale ed epatica non è necessario alcun adattamento di dosaggio, mentre nei bambini ed adolescenti il dosaggio è di 0,4mg/kg (fino ad un massimo di 25mg per dose). L’impiego di questo farmaco in gravidanza, allattamento, infezioni attive è controindicato non e' stato studiato su bambini di eta' inferiore ai 4 anni. Ad oggi interazioni di tipo farmacologico tra Enbrel ed altri farmaci non sono state valutate in studi formali. Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati, FANS, analgesici o metotressato2. Etanercept risulta dai clinical trias ben tollerato. I più comuni effetti collaterali riguardano la reazione nel sito di iniezione (eritema e/o prurito, dolore o edema localizzato), infezioni delle alte vie respiratorie e sinusiti, infezioni gravi (bronchiti, endocarditi, herpes zoster, polmoniti, etc.), malattie demielinizzanti, convulsioni, emorragia gastrointestinale3.

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Letteratura Dalla ricerca effettuata non risultano trials clinici che abbiano studiato in particolare l’incidenza di convulsioni e confusione mentale in pazienti in trattamento con Enbrel®. Nella scheda che riassume le caratteristiche del prodotto, l’insorgenza di convulsioni è riportata tra gli eventi avversi RARI. Hung JJ et Al., riportano il caso di un ragazzo di 11 anni affetto da artrite reumatoide giovanile dall’età di 2 anni, in cui la terapia con naprossene, prednisolone, metrotexate e ciclosporina non ha determinato remissione della sintomatologia. Al contrario, già dalla seconda settimana dall’inizio del trattamento con etanercept, è stato evidente miglioramento della sintomatologia associata a riduzione dei livelli ematici di proteina C-reattiva. Tuttavia, il paziente dopo 5 settimane di trattamento, sviluppò rinorrea e febbre, e dopo 8 settimane sviluppò anche artralgia etanercept fu sospeso dopo 3 mesi di trattamento; Dopo 4 giorni dalla sospensione, il ragazzo sviluppò un episodio convulsivo generalizzato, sebbene non avesse mai sofferto di attacchi epilettici. Da elettroencefalogramma non apparivano infezioni del SNC nè focus epilettici, ma lieve disfunzione corticale nell’emisfero bilaterale4. In alcuni casi, etanercept e gli antagonisti del TNF-α sono stati associati a neurite ottica, demielinizzazione progressiva del SNC (poliradicolo-neuropatia), Sindrome di Guillain-Barrè ed uveite5. Discussione La valutazione del livello di imputabilità farmaco-ADR risulta possibile. Il farmaco Enbrel® è inserito nell’elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo redatto dall’AIFA (ultimo aggiornamento Settembre 2005), per i quali debbono essere segnalate tutte le reazioni avverse osservate: gravi, non gravi, attese ed inattese. Durante l’anno 2005 sono state inserite nella Rete Ministeriale di Farmacovigilanza n. 18 segnalazioni di sospetta reazione avversa da Enbrel®, di cui una di crisi epilettica; nel primo quadrimestre 2006, invece, sono state inserite n. 16 segnalazioni di sospetta ADR da Enbrel®, nessuna del tipo crisi epilettiche, stato confusionale ad esclusione della presente. Da analisi della letteratura non risultano ADRs tipo crisi epilettiche e stato confusionale correlate all’uso concomitante di Enbrel® e Nimesulide.
Riferimenti Bibliografici

1. 2.
3.

Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics;11th Ed. Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Enbrel® Alldred A. Etanercept in rheumatoid arthritis, Export Opin Pharmacother.2001 Jul;2(7):1137-48 Hung JJ et Al., Etanercept therapy in children with juvenile rheumatoid arthritis. J Microbiol Immunol Infect. 2005 Dec;38(6):444-6 Botsios C. Safety of tumour necrosis factor and interleukin-1 blocking agents in rheumatic diseases. Autoimmun Rev. 2005 Mar;4(3):162-70.

4. 5.

________________________________________________________________________ Rimaniamo a disposizione per chiarimenti e/o ulteriori informazioni inerenti il Feedback ricevuto o le problematiche sulla Farmacovigilanza. Ringraziando per aver contribuito alla sorveglianza sulle sospette reazioni avverse da farmaci e alla sicurezza dei pazienti, inviamo cordiali saluti.

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