Diabetes tipo 2

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					DIABETES TIPO 2: PRINCIPIOS DE PATOGENESIS Y TERAPIA La diabetes mellitas (DM) ha alcanzado proporciones epidémicas y afecta a más de 170 millones de personas alrededor del mundo. En países desarrollados la prevalencia de la DM ha alcanzado cerca del 6% y más alarmante es el hecho de que del 4% de adolescentes blancos obesos el 25% tienen una tolerancia a la glucosa anormal. La diabetes más común en el mundo es la diabetes tipo 2 que tine una patogénesis multifactorial causada por diversos productos genéticos. La carga médica y socioeconómica en esta enfermedad está dada por las complicaciones asociadas, que imponen enormes gastos a los sistemas de salud. Las complicaciones devastadoras de la diabetes mellitas son más frecuentes en la micro y macrovasculatura consecuencia de una aterogénesis acelerada. La morbilidad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitas tipo dos es dos a cuatro veces más frecuente que en personas no diabéticas. DIAGNOSTICO DM es diagnosticada con el dosaje de glucosa en ayunas y luego a las 2 horas de una carga oral de 75 mg de glucosa. Si no se logra el diagnóstico con esta prueba se realiza otra llamada TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA. CLASIFICACION DE HIPERGLICEMIA DIABETES MELLITUS INTOLERANCIA A LA GLUCOSA GLUCOSA AYUNAS ALTERADA CONCENTRACION DE GLUCOSA EN SANGRE VENOSA (mmol/L) GA mayor a 7 o GPP mayor a 11,1 GA menor a 7 y GPP mayor a 7,8 pero menor a 11,1 GA mayor a 6,1 pero menor a 7 o GPP menor a 7,8

ROL DE LA HERENCIA EN LA DIABETES TIPO 2 Si bien es cierto que el estilo de vida y las costumbres de alimentación son factores desencadenantes, elementos genéticos también están envueltos en la génesis de la DM tip2 (DM2). La historia familiar positiva confiere un riesgo 2.4 mayor. El 15-25% de parientes de primer grado de un paciente con DM2 tienen el riesgo de desarrollar intolerancia a la glucosa o DM. En los gemelos dicigóticos que comparten el mismo ambiente intra y extrauterino, pero solo el 50% de sus genes, la concordancia es menor que en los monocigóticos, estos nos hace pensar en un rol importante de factores genéticos. FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERGLICEMIA Hiperglicemia quiere decir, un valor en sangre de glucosa mayor a 110mg/dl. Para entender los mecanismos celulares y moleculares responsables del desarrollo de DM2 es necesaro que se conceptualice el marco dentro del cual se controla la glicemia (valor de glucosa en sangre). La insulina es la hormona clave para la regulación de la cantidad de glucosa en sangre y, generalmente la normoglicemia es mantenida por un balance entre la secreción y acción de la insulina. Es importante mencionar que las normalmente las células beta pancreáticas pueden adaptarse a cambios en la acción de la insulina, así por ejemplo; una disminución en la acción de la insulina es compensada o acompañada por un incremento en la secreción de la insulina y viceversa. En los pacientes con DM2 hay una secreción inadecuadamente baja para un grado específico de sensibilidad a la insulina. Esta disfunción es un componente esencial de la patogénesis de la DM2. Cuando disminuye la acción de la insulina, al aumentar la obesidad por ejemplo, el sistema usualmente se compensa con un incremento en la función de las células beta. Con lo anterior se deduce que la resistencia a la insulina es clave para el desarrollo de la hiperglicemia en la DM2. RESISTENCIA A LA INSULINA Se habla de resistencia a la insulina cuando los efectos biológicos de ésta son menores de los esperados para su disposición para el músculo esquelético y para la supresión de la gluconeogénesis hepática. La producción endógena de glucosa está acelerada en los pacientes con DM2 o en aquellos con alteración de la glucosa en ayunas. Este incremento ocurre en presencia de hiperinsulinemia Obesidad La resistencia a la insulina está fuertemente ligada a la obesidad y la inactividad física y diversos mecanismos que median esta interacción han sido identificados. Un número de hormonas circulantes, citoquinas y productos metabólicos son originados en el adiposito y modulan la acción de la insulina. Una masa incrementada de triglicéridos almacenados especialmente en la grasa viceral y tejido celular subcutáneo, resulta en adipositos grandes que son resistentes a la habilidad de la insulina para suprimir lipólisis. Esto resulta en el incremento en los

niveles circulatorios de ácidos grasos no esterificados y glicerol, ambos agravan la resistencia a la insulina en el músculo y el hígado. EL RECEPTOR DE LA INSULINA Para entender la contribución de la resistencia a la insulina en un tejido en particular que participa en la homeostasis de glucosa, se han creado modelos dañados del receptor de la insulina y se ha estudiado su efecto en diversos tejidos. Solo en el hígado y en las células beta del páncreas, los receptores dañados de insulina, devienen en intolerancia a la glucosa. Estos hallazgos dan un claro soporte al rol central de la resistencia a la insulina en hepatocitos en la patogénesis de la DM2 y sugieren que un adecuads señal de insulina en las células beta del páncreas son necesarias para mantener su función. Mecanismos celulares La insulina provoca sus diversas respuestas metabólicas mediante la unión y activación de un receptor específico de membrana que tiene actividad de tirosin kinasa. Los sustratos del receptor kinasa de la insulina son eficientemente tirosin fosforilados en diversos sitios que servirán como puentes para varias proteínas adaptadoras e inducir una cascada de señalización. La insulina activa una serie de proteín kinasas y lípidos relacionadas con la traslocación de los transportadores de glucosa hacia la superficie celuar, síntesis de glucógeno, proteínas, RNA mensajeros y DNA nuclear, que afecta la supervivencia celular y la proliferación. Rol de los productos del adiposito e inflamación Concentracones elevadas de ácidos grasos no esterificados y citoquinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa –FNTalfa-, e interleucina 6-IL6) liberadas afecta a la cascada de señalización de la insulina. Los ácidos grasos no esterificados inhiben el metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina en el músculo esquelético y en el hígado. El FNT alfa estimula la lipólisis en los adipositos que incrementa los ácidos grasos no esterificados y también causa defectos en las vías de señalización de la insulina. Se ha visto que la neutralización del FNT alfa puede revertir sustancialmente la resistencia a la insulina en roedores; pero su rol en la resistencia a la insulina en humanos aún no es claro. Adiponectina Los ácidos grasos no esterificados y diversas adipocinas están incrementados en la obesidad visceral, las concentraciones de una proteína específica del tejido graso, la adiponectina, están disminuídas, reduciendo sus efectos sensibles a insulina en el hígado y músculo. Las señales de la adiponectina vía AMP kinasa, una enzima activada en estados de estrés está implicada en vaias respuestas metabólicas, incluyendo la supresión de la gluconeogénesis hepática, incremento de glucosa durante el ejercicio, la oxidación de ácidos grasos y la inhibición de la lipólisis, que pueden explicar sus efectos beneficiosos. Actividad del factort nuclear kB y su kinasa Recientemente se ha identificado una cercana conección entre la resistencia a la insulina y las vías clásicas de inflamación. El factor nuclear kB esta en un estado inactivo en condiciones de reposo mediante su unión a su inhibidor, la fosforilación del factor nuclear kB por su kinasa trae como consecuencia la degradación de su inhibidor, permitiendo la traslocación del factor nuclear kB al núcleo donde puede efectuar la transcripción de diversos genes envueltos en la respuesta inflamatoria. Altas dosis de salicilatos que bloquean la actividad del inhibidor del factor kB pueden disminuir la hiperglicemia y la resistencia a la insulina en pacientes obesos diabéticos. La disrupción genética del inhibidor del factor nuclear kB regresa a la normalidad la resistencia a la insulina en el músculo esquelético producida por los ácidos grasos no esterificados. Esto sugiere que el inhibidor del factor nuclear kB puede ser un importante factor para el desarrollo de nuevas terapias para la resistencia a la insulina, especialmente dentro del contexto de la obesidad visceral. En adición a sus efectos en la señalización de la insulina, los factores circulantes de los adipositos, afectan fuertemente la funci`´on del endotelio vascular, explicando el riesgo vascular elevado en el síndrome metabólico con mecanismos de la resitencia a la insulina. Factores secretados por el tejido graso también puede recrudecer o activar células inlamatorias las que pueden perpetuar una inflamación sistémica que puede afectar la función vascular y la aterogénesis. Metabolismo mitocondrial La acumulación de triglicéridos ectópicos en depósitos viscerales, principalemente en el hígado, ha sugerido un defecto en la lipoxidación mitocondrial en pacientes con DM2, que tienen una capacidad oxidativa disminuída y mitocondrias pequeñas en las células del músculo esquelético. Estudios de alteraciones genéticas en un factor que permite la transcripción de genes que participan en la lipooxidación lipídica mitocondrial y en la síntesis de ATP y que está disminuído en pacientes jóvenes con resistencia a la insulina, sugieren que un defecto inherente en la fosforilación oxidativa mitocondrial puede causar acumulación celular lipídica.

Disfunción de las células beta Varias anormalidades en la secreción de insulina están presentes en los pacientes con DM2. las concentraciones basales de insulina pueden estar incrementadas por encima del doble del valor normal, especialmente en pacientes obesos con hiperglicemia. Similarmente, post prandialmente, las concentraciones plasmáticas de insulina pueden aparecer más altas de lo normal, por un incremento sustancial en la concentración plasmática de glucosa. Estudios han demostrado que la secreción de insulina está marcadamente disminuída en pacientes diabéticos comparada con individuos no diabéticos con las mismas medidas antropométricas. Incluso antes del desarrollo de hiperglicemia, que por si misma causa efectos adversos en la función de las células beta, defectos secretorios han sido mostrados, por ejemplo en individuos con tolerancia a la glucosa alterada y alteración de la glucosa en ayunas. En individuos predispuestos, un defecto en la secreción de insulina está presente, posiblemente con bases genéticas. Secreción normal de insulina La glucosa es rápidamente tomada por las células beta del páncreas mediante el transportador de glucosa GLUT 2, , sobre la cuela es fosforilada mediante una fosfoquinasa que es la que controla el metabolismo de la glucosa en las células beta del páncreas. La degradación de la glucosa resulta en la formación de piruvato que es tomado por la mitocondria en la que es usado en la producción de ATP. El ATP es necesario para dar energía que se requiere para la liberación de insulina, pero también está envuelto en la despolarización de la membrana. Lal relación ADP/ATP resulta en la activación del receptor 1 sulfunilurea, una proteína que determinará el cierre de canales adyacentes de potasio, el cierre de éstos altera el potencial de memnbrana y abre los canales de calcio que resulta en la liberación de los gránulos de insulina preformada. Toxicidad de la glucosa La noción de que la hiperglicemia puede por si misma disminuir la secreción de glucosa ha dado el concepto de la toxicidad de la glucosa, que está envuelta en el desarrollo de daño irreversible de compuestos celulares de la producción de insulina. El deterioro de la secreción de insulina es usual en la mauyoría de pacientes y muchos pacientes terminarán con más o menos deficiencia de insulina después de 10 años de diabetes. En las células beta, el metabolismo oxidativo de la glucosa siemrpe resultará en la producción de especies reactivas de oxígeno, normalmente detoxificadas por la catalasa y superóxido dismutasa. Las células beta están equipadas con estas lproteínas y tam´bien con la enzima glutation peroxidasa. Se ha propuesto que la hiperglicemia resulta en una gran producción de especies reactivas de oxígeno (radicales libres de oxígeno-RLO) en las células beta, con el subsecuente daño de componentes celulares, además, los RLO aumentan la activdad del factor nuclear kB que induce potencialmente la apoptosis de las células beta. Lipotoxicidad Más recientemente, el concepto de la lipotoxicidad en las céluas beta ha sido propuesto. Tanto en pacientes diabéticos obesos como en no diabéticos, las concentraciones elevadas de ácidos grasos no esterificados son consecuencia de la lipólisis. En la presencia de glucosa, la oxidación de ácidos grasos en las células beta etsá inhibida y ocurre la acumulación de acil coenzima A. este mecanismo ha sido propuesto ser urna parte integral del proceso normal de secreción de insulina. Sin embargo, largas cadenas de acil coenzima A por si mismo puede disminuir el proceso de secreción de insulina abriendo los canales de potasio de las células beta. Un segundo mecanismo puede ser el incremento de la expresión de una protína que puede reducir la formación de ATP y así disminuir la secreción de insulina. Un tercer mecanismo está envuelto con la apoptosis de las células beta, posiblemente vía los ácidos grasos o triglicéridos o generación de óxido nítrico. Amiloide de los islotes Esto consiste en el depósito de una sustancia amiloide (polipéptido), conocido como amilina, que es co-secretada con la insulina. El rol fisiológico de este amillide no está claro, yu diversos roles como la inhibición de la acción de la insulina, inhibición de la secreción de la insulina y la inhibición de la secreción de glucagon han sido propuestas. Ello ha sugerido que pequeños agregados de ete amiloide son citotóxicos posiblemente relacionados a la producción de radicales. Los ácidos grasos no esterificados pueden aumentar la toxicidad de este amiloide. Los depósitos de amiloide se han encontrado en la mayoría pero no en todos los pacientes con DM2. Es posible que al inicio de la enfermedad, las demandas incrementadas de la secreción de insulina conlleve a la acumulación de los agregados de amiloide, especialmente en presencia de concentraciones elevadas de ácidos grasos no esterificados. En conclusión el papel del amiloide en la patogénesis de la DM2 es aún desconocido. Factores genéticos Existe un pequeño debate de la importancia de factores genéticos en la DM2, se tiene en mente que esta enfermedad es muy heterogénea. Estudios genéticos han dado resultados muy variados, en general se han usado dos métodos para estudiar los factores genéticos envueltos . dentro de los genes involucrados se encuentran

vrarios, y alteracones en ellos, mutaciones y polimorfismos pueden tener un rol en la patogénesis de la DM2, asi tenemos: PPAR gamma, PGC1alffa, receptor de sulfunilurea, factor de crecimiento similar a la insulina. Se han realizado escaneos genómicos para clonar algunos genes en ubicaciones específicas que se han involucrado en esta enfermedad, dentro de estos están: la calpaína 10 que es primer gen común de la diabetes que fue clonado, se encuentra en el cromosoma 2 y que está involucrada con la sensibilidad a la insulina, secreción de insulina o la relación entre ambas; otro es en el gen HNF4A, se halla en el cromosoma 20; MANEJO DE LA HIPERGLICEMIA Como la resistencia a la insulina cumple un rol importante en la génesis de la enfermedad y especialmente en sus complicaciones cardiovasculares, intervenciones iniciales deben ir dirigidas a manejarla mejorando la sensibilidad tisular a la insulina. Debe también haber intervención en el estilo de vida, aumentando el ejercicio, pérdida de peso con lo que se reduce claramente el riesgo de la progresión de intolerancia a la glucosa a la diabetes y se puede prevenir mucho de los factores adversos cardiovasculares que se dan en el síndrome metabólico. Existen numeros tipos de fármacos que se emplean en el tratamiento de la DM2, algunos de ellos disminuyen la resistencia a la insulina, otros mejoran la secreción de insulina cuando ésta ya se encuentra disminuída o alterada, otros mejoran la sensibilidad a la insulina en higado y músculo principalmente, además, otros disminuyen la absorción intestinal de glucosa, otros modulan el incremento de adiponectina. Al final, el objetivo del tratamiento es lograr lo más que se pueda una homeostasis entre la secreción y función de la insulina y la concentración de glucosa en sangre para poder disminuir la progresión de la enfermedad y la aparición de sus complicaciones. Además en el tratamiento de un diabético no solo se emplean fármacos que mejoren el metabolismo de la glucosa, sino que , por todo lo que origina esta alteración especialmente a nivel cardiovascular, se tienen que dar además medicamentos que ayuden a prevenir o controlar estas posibles complicaciones, como por ejemplo: se dan medicamentos que ayuden al control del colesterol para disminuir la aterogénesis como las estatinas; el control de la presión arterial y la disminución de riesgo cardiovacular se han logrado con unos medicamentos denominados inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina, y , por todo lo anterior se suele emplear aspirina para disminuir las manifestaciones de ateroesclerosis EL FUTURO Un mejor conocimiento de los factores moleculares que intervienen en esta enfermedad ayudarán a identificar mejor a los individuos de alto riesto, hacer una mejor estratificación y desarrollar mejor aspectos de prevención. Además conociendo las alteraciones patogénicas específicas será más fácil desarrollar fármacos que logren un mejor control de la glicemia que al final es el objetivo del tratamiento y con ello controlar mejor la secreción y concentración sanguínea de insulina y, conociéndose alteraciones genéticas específicas y sus sustratos dañados también permitirá el desarrollo de nuevos fármacos.


				
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