Das _Nicht-klassische adrenogenit

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					Das »Nicht-klassische adrenogenitale Syndrom«
(late-onset-AGS)

Praxisklinik für Kinderwunsch und Endokrinologie 1

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Das »Nicht-klassische adrenogenitale Syndrom«
(late-onset-AGS)

Was bedeuten die Begriffe »adrenogenitales Syndrom« und »late-onset-AGS«? Der Begriff »adrenogenitales Syndrom« (AGS) kommt aus dem Lateinischen, von »adreno« (zur Nebenniere gehörend) und »genital« (das Geschlecht betreffend) und beschreibt, dass diese beiden Organsysteme bei diesem Syndrom betroffen sein können. Die Bezeichnung »nicht-klassisch« impliziert, dass es sich im Gegensatz zu der klassischen (schweren) Form um die nicht-klassische (leichtere) Form des AGS handelt. Bei der schweren Form kommt es bereits im Mutterleib zur Vermännlichung des weiblichen Genitale (Pseudohermaphroditismus) und zu schweren Entgleisungen der Nebennierenrindenhormone. Diese Störung wird allerdings bereits bei der Geburt diagnostiziert und therapiert. Deshalb möchten wir im Rahmen dieser Broschüre nur auf die nicht-klassische Form eingehen, da im Erwachsenenalter praktisch nur noch die nicht-klassische Form diagnostiziert wird. Die Bezeichnung »late-onset-AGS« stammt aus dem Englischen und weist darauf hin, dass dieses Syndrom erst später im Leben einsetzt. Das »late-onset-AGS« kann auch gänzlich verborgen (kryptisch) und symptomlos bleiben. In diesem Fall spricht man von der kryptischen Form. Diese Form des AGS bedarf keiner Behandlung. Das Erscheinungsbild des adrenogenitalen Syndroms ist seit Menschengedenken bekannt. Allerdings kennt man erst seit dem Zeitalter der Biochemie und der Genetik die genauen Ursachen.
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Welches sind typische Symptome eines »late-onsetAGS«? Die Symptome eines »late-onset-AGS« sind denen eines PCO-Syndroms (Beachten Sie auch unsere PCO-Broschüre!) sehr ähnlich. Es finden sich meistens erhöhte männliche Hormonspiegel (Testosteron, Dihydrotestosteron, Androstendion, DHEA-S). Diese äußern sich meist in Form von Akne, fettiger Haut, vermehrtem Haarwachstum im Bereich des Körpers und Haarausfall im Bereich der Kopfhaut. Außerdem kommt es zu unregelmäßigen Monantsblutungen. Im Ultraschall finden sich kleine Bläschen im Bereich des Eierstocks, die perlschnurartig angeordnet sein können. Die Kapsel des Eierstocks (»Tunica albuginea«) kann verdickt sein – eine Folge des Einwirkens männlicher Hormone. Die durch diese Stoffwechselstörung erhöhten Insulinspiegel verstärken die bereits erhöhten männlichen Hormonspiegel weiter dadurch, dass Insulin eine LH-ähnliche Aktivität hat und somit die ohnehin schon erhöhten LH-Spiegel weiter verstärkt werden. Insulin hemmt zudem die Bildung des für die Senkung der männlichen Hormonspiegel wichtigen Bindungsproteins SHGB in der Leber. Ein klassischer endokrinologischer Teufelskreis!

Kann auch ein Mann ein »late-onset AGS« haben? Auch Männer können ein »late-onset-AGS« haben, nur dass bei Männern die Symptome weniger offensichtlich sind. So kann ein Mann mit »late-onset-AGS« beispielsweise ebenfalls eine vermehrte Körperbehaarung haben, was natürlich weniger problematisch ist. Darüber hinaus können kleine Veränderungen (Mutationen) im AGS-Gen auch zu
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Funktionsstörungen der Leydigzellen im Hoden und damit zu niedrigen Testosteronspiegeln führen. Die Folge ist eine eingeschränkte Spermienproduktion (Spermiogenese), weshalb Männer mit einem AGS auch häufiger in einer Kinderwunschsprechstunde anzutreffen sind. Der endokrinologische Teufelskreislauf in Bezug auf den Blutzuckerspiegel und die vermehrte Insulinfreisetzung kann auch beim Mann stattfinden.

Was passiert eigentlich biochemisch bei einem AGS? Auslöser der Störung ist eine vererbte Schwäche bestimmter Enzyme in der Nebennierenrinde. Dies wird der Steuerzentrale im Kopf (Hypophyse, Hypothalamus) als Mangel gemeldet. Nun versucht die Steuerzentrale durch vermehrte Ausschüttung des Nebennierenrinden stimulierenden Hormons ACTH (Adreno-Corticotropes-Hormon) den Mangel durch Ankurbelung der Produktion zu kompensieren. Dies führt zu einer Größenzunahme (»Hyperplasie«) der Nebennierenrinde – mit der Folge, dass die Produktion aller

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Nebennierenrindenhormone bis zum Punkt des eigentlichen Defekts stark angeregt wird. Wegen des Enzymdefekts gelingt dies aber nur teilweise, so dass sich vor dem Defekt (funktioneller Engpass) bestimmte Hormonzwischenstufen aufstauen. Es kommt zu einer vermehrten Bildung der Hormonvorstufen, die wiederum auf bestimmten Stoffwechselwegen zu männlichen Hormonen (Androgenen) umgebaut werden. Die Androgene führen dann zu entsprechenden Symptomen wie vermehrtem Haarwuchs im Körperbereich, Haarausfall, Akne, fettiger Haut sowie zu Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit. Je nach Ort und Ausmaß der Enzymschwäche (mäßig bis total blockiert) gibt es verschiedene Formen und Schweregrade des AGS. Bei über 95 % ist das Enzym 21-Hydroxylase betroffen, wodurch sich das Vorhormon 17-OH-Progesteron besonders stark aufstauen kann. Dies kann im Blut gemessen werden. Seltenere Formen sind der 11-ß-Hydroxylase-Mangel sowie der Defekt der 3-ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase.

Ist ein AGS erblich? Ja. Bei der nicht-klassischen oder »late-onset«-Form handelt es sich sogar um den häufigsten genetischen Defekt, der vererbt wird. Der Erbgang ist autosomal rezessiv. Für jede Erbinformation hat der Mensch zwei Kopien (sogenannte Allele). Eine Kopie erbt der Mensch von der Mutter, die andere vom Vater (siehe Abbildung rechts). Bei einem autosomal-rezessiven Erbgang reicht das Vorliegen eines genetischen Defektes (Mutation) in einer Kopie der Erbinformation zur Krankheitsentstehung nicht aus. Nur wenn beide Kopien der gleichen Erbinformation den Defekt
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aufweisen, kommt es zur Erkrankung. In unserem Stammbaum sind die Eltern Träger jeweils einer Mutation im AGS-Gen und damit selbst gesund. Bei der Vererbung ihrer Erbinformationen auf die Kinder gibt es nun verschiedene Verteilungsmöglichkeiten der mutations-tragenden Erbinformationen. Ein Viertel der Kinder tragen jeweils nur die intakten Erbinformationen, zwei Viertel sind ebenfalls Träger der mutierten
Autosomal-rezessiver Erbgang

Vater Mutationsträger

Mutter Mutationsträger

Wahrscheinlichkeit

gesundes Kind 1:4

Mutationsträger 2:4

Mutationsträger 2:4

krankes Kind 1:4

Erbinformation und gesund. Ein Viertel der Kinder sind aber Träger beider mutierter Erbinformationen und damit krank. Ob ein Kind die klassische Form des AGS erbt oder die nicht-klassische Form des AGS erbt, hängt von der Art der Mutationen ab.
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Wie oft kommt ein »late-onset-AGS« vor? Die geschätzte Häufigkeit in Europa, Träger einer Mutation im AGS-Gen zu sein, beträgt 1:35 (Heterozygotenfrequenz), d.h. jeder 35. ist Träger einer leichten oder schweren Mutation im AGS-Gen. Der voll ausgeprägte, also bereits bei der Geburt erkennbare, klassische 21-Hydroxalase-Mangel tritt weltweit mit einer Häufigkeit von ca. 1:5000 auf. Die nichtklassische Form ist wesentlich häufiger. So findet man zum Beispiel bei bis zu 12 % aller Frauen mit einer vermehrten Körperbehaarung (Hirsutismus) Mutationen im AGS-Gen. In Südeuropa (Spanien, Italien, Kroatien) ist die Heterozygotenfrequenz noch höher.

Wie kann man ein »late-onset-AGS« frühzeitig erkennen ? Die Erkennung eines »late-onset-AGS« erfolgt über eine der Vorläufersubstanzen, welche – wie weiter oben beschrieben – vermehrt gebildet werden. Bei dieser Substanz handelt es sich um das 17-Hydroxy-Progesteron. Wenn dieses im Rahmen des Basis-Hormonstatus erhöht ist, muss ein Stimulationstest erfolgen. Hierbei wird das natürliche ACTH (AdrenoCorticotropes-Hormon) als Injektion verabreicht. Beim AGS mit 21-Hydroxylase-Mangel kommt es zu einem erhöhten Anstieg von 17-Hydroxy-Progesteron und einem nur schwachen Anstieg des nachfolgenden Cortisols. Der ACTH-Test ist somit sehr gut geeignet, Anlagenträger zu erkennen, die selber keine AGS-typischen Symptome aufweisen, aber die Anlage an ihre Kinder vererben könnten. Bei entsprechend starker Erhöhung des 17-Hydroxy-Progesteron bei der Frau besteht der Verdacht auf ein »late-onset-AGS«.
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Dann sollte dieser Test auch beim Mann erfolgen, da für das Kind nur dann ein Risiko besteht, wenn beide Partner Anlageträger sind. Erst wenn die Bluttests beider Partner auffällig sind, wird eine genetische Klärung vorgenommen. Dies erfolgt durch Untersuchung der in Frage kommenden Erbanlagen mittels Blutuntersuchung.

Was passiert im Rahmen einer Schwangerschaft? Wenn in einer Familie bereits ein Kind an AGS erkrankt ist oder wenn beide Eltern Anlageträger dafür sind, ist im Fall einer Schwangerschaft eine vorgeburtliche Diagnostik nötig, denn das Risiko für ein weiteres Kind mit AGS beträgt 25 %! Kindliche Zellen können aus dem Mutterkuchen (Chorionzotten) oder aus dem Fruchtwasser (Amniozentese) gewonnen und untersucht werden. Wird ein »klassisches« AGS diagnostiziert, muss das ungeborene Kind bereits im Mutterleib behandelt werden. Um die Vermännlichung des äußeren Genitales weiblicher Feten zu verhindern, wird der Frau zu Beginn Ihrer Schwangerschaft das Medikament Dexamethason verabreicht. Dies geschieht gegebenenfalls auch vorbeugend, ohne dass bereits das Geschlecht des Kindes bekannt wäre. Dexamethason gelangt über die Plazenta (Mutterkuchen) zum Kind und bremst dort die überschüssige Bildung der männlichen Hormone. Wenn die folgende vorgeburtliche Diagnostik (s.o.) ergibt, dass das Kind nicht betroffen ist oder dass es sich um einen Jungen handelt, wird die Therapie beendet.

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Wie äußert sich das »klassische« AGS? Wie bereits am Anfang erwähnt, möchten wir nur kurz auf das »klassische« AGS eingehen, um für die Folgen eines unerkannten »late-onset-AGS« zu sensibilisieren. Die AGS-Diagnostik ist in der Kinderwunschbehandlung von enormer Bedeutung, da beim »klassischen« AGS, welches nicht vor der Geburt erkannt wurde, die geborenen Mädchen ein vermännlichtes äußeres Genital haben. Die Vermännlichung reicht von der leichten Vergrößerung der Klitoris bis hin zur Bildung eines sogenannten Pseudopenis. Das innere Genitale bleibt aber weiblich. Jungen werden dagegen mit einem normalen Geschlecht geboren. Unbehandelt kommt es bei Mädchen und Jungen zunächst zu einem beschleunigten frühkindlichen Größenwachstum. Die Kinder sind für ihr Alter zu groß. Allerdings tritt auch ein beschleunigter Schluss der Epiphysenfugen (knorpelige Wachstumszonen des Knochens) und damit ein frühzeitiger Wachstumsstillstand ein. Die Folge ist Kleinwuchs. Bei Jungen kommt es etwa im Alter von 5 Jahren zu einer verfrühten Pubertät (Scheinpubertät). Es handelt sich um keine richtige Pubertät, weil sie zwar Schamhaare und einen großen Penis bekommen, aber die Hoden noch kindlich sind. Auch Mädchen bekommen eine vorzeitige Schambehaarung und zeigen eine generell vermehrte Behaarung (Hirsutismus). Akne, mangelnde Brustentwicklung, Regelstörungen und Unfruchtbarkeit sind weitere Merkmale. Wenn das Risiko für ein AGS rechtzeitig diagnostiziert wird, kann die werdende Mutter frühzeitig behandelt werden. Die geborenen Kinder tragen dann keinerlei Krankheitszeichen!

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Gibt es Spätfolgen eines »late-onset-AGS«? Ja – wenn dieses nicht erkannt und behandelt wird, kommt es zu einem gehäuften Auftreten von Alters- und Schwangerschaftsdiabetes. Dies kann zu Ablagerungen in den Blutgefäßen mit vorzeitiger Arterienverkalkung und Bluthochdruck führen. Finden sich diese Störungen gemeinsam, spricht man von einem metabolischen Syndrom. Eine solche Konstellation kann unter anderem anhand von Blutwerten erkannt werden. Deshalb ist es von größter Bedeutung, ein »late-onset-AGS« bereits im frühen Jugendalter zu erkennen!

Wie wird ein »late-onset-AGS« behandelt? Die Medikation richtet sich nach der Symptomatik und den Hormonbefunden. Meist werden die erhöhten männlichen Hormone gesenkt und die begleitend auftretende Störung der Schilddrüse behandelt. Bei Kinderwunsch ist die Therapie sehr ähnlich wie beim PCO-Syndrom (siehe unsere Broschüre zum Thema PCO). Die Eierstöcke müssen dann mit bestimmten Medikamenten stimuliert werden, um eine Eireifung auszulösen. Grundsätzlich sind Frauen mit einem »late-onset-AGS« fruchtbar und können Kinder bekommen, wenn die Veränderungen im Blut erkannt und richtig behandelt werden. Die sorgfältige hormonelle Untersuchen eines Paares muss daher am Beginn einer jeden Kinderwunschbehandlung stehen!

Haben Sie weitere Fragen? Für weitere Fragen stehen wir Ihnen gerne in einem persönlichen Gespräch zur Verfügung.
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Stand: August 2008 Fotos: istockphoto, Archiv © 2008 Hormon Zentrum München

PD Drs. med. H. Lacher, J. Puchta, H.- U. Pauer und Partner Westendstraße 193 –195 . 80686 München Tel.: 0 89 - 54 70 41- 0 . www.hormonzentrum.de

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