Estrogen receptor independent neurotoxic mechanism of bisphenol A by dlas32

VIEWS: 28 PAGES: 12

									detaidem-RE na aiv derrucco stceffe eseht dna ,noitcejni                                                 rk.ca.kubgnuhc@gnohtnij :liam-E
dC retfa revil eht ot egamad desaercni dna sisehtnys                                           2372-862-34-28+ :xaF ;3182-162-34-28+ :leT
                                                                                                                   rohtua gnidnopserroC*
nienoihtollatem citapeh decuder APB ,elpmaxe roF .]24[
β- ro α-)RE( rotpecer negortse ot gnidnib hguorht detaidem
eb ot desoporp neeb evah APB fo stceffe cixot ehT                                                 yticixotoruen ,esanik detaluger lan
            .]63[ noitaretla laroivaheboruen ni detluser skeew       -gis ralullecartxe ,rotpecer negortse ,A lonehpsib :sdrow yeK
3 rof APB ot )dlo-keew-3( ecim erutammi fo erusopxe                    .yticixot lanoruen decudni-APB ni devlovni ylesolc erom eb
taht dnuof ylsuoiverp eW .]04,81[ yticixot latnempoleved             yam yawhtap Bκ-FN/KRE na sa ,rotpecer RE na hguorht
dna oyrbme sesuac APB hguoht neve ,snoruen eht no APB                detaidem yltcerid eb ton yam tceffe cixotoruen siht
fo stceffe eht gnidrager nwonk si elttil ,revewoH .]04[ ortiv        ,revewoH .  oviv ni   noitanretla laroivaheb htiw detaler eb
ni tnempoleved tsycotsalb fo ycneuqerf eht desaerced A B       P     yllautneve yam hcihw htaed llec lanoruen esuac nac APB
.]81[ yticixot lanretam ereves dna ,yaled latnempoleved              ot erusopxe taht detartsnomed yduts sihT .ytivitca Bκ-FN
latef ,ssol noitatnalpmi-tsop dna -erp ,eruliaf ycnangerp            derotser dna htaed llec decudni-APB desrever ,950,89 DP
ecudorp ot detroper saw star ni ycnangerp fo doirep eritne           ,rotibihni cificeps-KRE ,noitidda nI .noitavitca )Bκ-FN( B
eht gnirud noitartsinimda APB .]14[ noitcnuf evitcudorper            appak rotcaf raelcun citotpopa-itna detibihni tub )KRE(
detceffa APB ot erusopxe lanretam taht detartsnomed                  esanik detaluger-langis ralullecartxe detavitca yltnacifingis
stroper tnecer ,noitidda nI .]93[ metsys esnefed tsoh                APB taht dewohs msinahcem eht fo yduts rehtruF
cificeps-non eht decuder dna yticixotonummi dessessop                .sesnopser cixotoruen fo noitcudni eht ni rotpecer RE
osla APB .yticixot APB ot noitaler ni nam ni detroper                fo tsinoga nwonk-llew a ,loidartse β-71 dna APB neewteb
neeb evah noitazitisnesotohp dna noitazitisnes niks fo               devresbo ecnereffid on saw ereht ,noitidda nI .enola rotcev
sesac fo rebmun a dna noitatirri niks dna ,taorht ,eson ,eyE         gnisserpxe sllec 21CP htiw derapmoc β-RE dna α-RE
                              .seiticixot lacigoloib rehto lareves   gnisserpxerevo sllec 21CP eht ni tnereffid yltnacifingis
sah osla ti tub ,]13[ yassa ytivitca esareficul dna tset neercs      ton saw APB tsniaga ytilibarenluv llec ehT .stceffe eseht
-E eht ni ytivitca cinegortse ylno ton evah ot detroper neeb         kcolb ton did ,nefixomat dna ,087,281 ICI ,stsinogatna RE
sah APB .sgnillif latned ni citsalp fo tnenopmoc a gnieb             ehT .)Mµ 05 naht erom( rennam tnedneped-noitartnecnoc
sa llew sa ,]5[ snac knird dna doof ni dnuopmoc a sa desu            a ni soyrbme tar yad 81 noitatseg morf detalosi
neeb sah ,negortse latnemnorivne na ,)APB( A lonehpsiB               sllec lanoruen lacitroc dna sllec 21CP detaitnereffidnu
.]11[ niahc doof eht hguorht slacimehc eseht ot desopxe              fo )htaed llec citotpopa fo esaercni dna ,noitaitnereffid
gnieb era snamuh dna ,tnemnorivne eht ni suotiuqibu                  dna ytilibaiv llec fo esaerced( ytilibarenluv desaercni APB
gnimoceb era slacimehc ekil-negortse esehT .)naflusodne              .APB fo smsinahcem cixotoruen ralucelom eht detagitsevni
,enehpaxot ,nirdleid ,rolhcyxohtem ,TDD ,.g.e( sedicitsep            rehtruf ew ,yduts siht nI .cixotoruen eb dluoc APB
dna )slynehpib detanirolhcylop ,setalahthp ,slonehp lykla            fo erusopxerevo taht gnitseggus ,noitanretla laroivaheb
,A lonehpsib ,.g.e( slacimehc lairtsudni edulcni sdnuopmoc           ni detluser ecim erutammi ot APB fo erusopxe taht dnuof
fo puorg esrevid siht fo selpmaxe emoS .htlaeh namuh                 ylsuoiverp eW .metsys suovren lartnec eht ni desserpxe era
rof srotcaf suodrazah yllaitnetop sa dezingocer ylgnisaercni         hcihw ,β- dna α- )RE( rotpecer negortse hguorht ytivitca
neeb evah slacimehc ekil-negortse latnemnorivnE                      lacigoloisyhp evah yam APB .stceffe cinegonicrac dna yticixot
                                                                     latnempoleved esuac ot nwohs neeb sah ,tnanimatnoc
                                                noitcudortnI         latnemnorivne suotiuqibu a ,)APB( A lonehpsiB
                     aeroK ,407-221 luoeS ,noitartsinimdA gurD dna dooF aeroK ,hcraeseR lacigolocixoT fo etutitsnI lanoitaN3
                                                                                 aeroK ,367-163 ujgnoehC ,ytisrevinU lanoitaN
kubgnuhC ,enicideM yranireteV fo etutitsnI hcraeseR dna enicideM yranireteV fo egelloC2 dna ,CRTIBC dna ycamrahP fo egelloC1
                    * gnoH eaT niJ , naH gnuoY nooS , miK gnoeS eaT , nuY noW gnuoY , miK gnooJ eaD
                            ,1                  3                    3                     2                        2
      , maN nooY-gnaS , miK gnuoyM eaT , eeL gnuyK gnoY , eeL gnooW eaJ , gnoeS eaJ niM , eeL oM tooY
       2                         2                    1                    1                       1                        1
                                                  negortse latnemnorivne
    na ,A lonehpsib fo msinahcem cixotoruen tnednepedni rotpecer negortsE
     ecneicS
  y r a n i r e t eV
  FO LANRUOJ                                                                                             83–72    ,)1(  8   ,)7002( .icS .teV .J
                          .sllec oen/21CP deman erew rotcev     htiw devlossid erew slacimehc esehT .)ASU ,hcirdlA-amgiS
ylno htiw snoitidnoc noitcefsnart tneisnart eht ni detalumits   ;OSMD( edixoflus lyhtemid ni devlossid erew )ASU ,hcirdlA
sllec ehT .ylevitcepser ,sllec β-RE/21CP dna α-RE/21CP          -amgiS( loidartse β-71 dna ,APB ,521,006 PS ,085,302
sa ot derrefer erew sllec detcefsnart β- dna α-RE yltneisnart   BS ,950,89 DP ,nefixomaT ,)ASU ,sircoT( 087,281 ICI
ehT .noitcefsnart retfa h 4 ta muidem htworg lamron htiw                                                            slacimehC
degnahcxe saw muidem ehT .MEMD eerf-mures htiw ecno
dehsaw sllec eht otno noitulos xelpmoc detulid eht dialrevo                                      sdohteM dna slairetaM
neht dna ,nim 02 rof erutarepmet moor ta detabucni dna
dexim erew hcihw ,snoitulos owt eht denibmoc eW .)llew                                                             .slangis rehto
rep MEMD eerf-mures lµ 59 ni )ASU ,ygolonhceT efiL(             yb detaler eb yam ro RE hguorht detaidem eb yam stceffe
stnegaer sulP enimatcefopiL lµ 5( B noitulos dna )MEMD          cixotoruen eht rehtehw detagitsevni rehtruf dna ,rennam
eerf-mures lµ 001 ni dimsalp β ro α-RE gn 002( A noitulos       tnedneped-esod a ni htaed llec lanoruen dna sllec 21CP
deraperp eW .ecneulfnoc %06-05 yletamixorppa dehcaer            sesuac APB rehtehw detagitsevni ew ,yduts tneserp eht
yeht litnu detabucni erew sllec ehT .muidem htworg lamron       ni ,eroferehT .]53[ noitaitnereffid llec 21CP fo ecnerefretni
ni nworg dna setalp erutluc eussit llew-69 otno dedees          decudni-nZ dna ,]93[ htaed llec lanoruen lacitroc decudni-α
erew sllec 21CP .sllec 21CP otni detcefsnart yltneisnart        -FNT ,]72[ yticixotoruen decudni-nixotarhco ,]71[ sessecorp
saw ANDc βREh-ESN ro )αREh-5VMCp( ANDc αRE                      lavivrus ni devlovni era srotcaf noitpircsnart dna ylimaf
namuH .noitsegid I epS dna I toN htiw βVMCP ni denolc           esanik PAM eht fo noitavitca laitnereffid dna ,lavivrus
saw taht retomorp ESN htiw ANDc βREh denoitnem                  llec lanoruen ni rotcaf lacitirc a eb yam sllec lanoruen fo
-evoba eht fo noitagil yb deniatbo saw )pb 462,6( ANDc          noitaitnereffid fo ecnerefretni taht detartsnomed yduts suoiverp
βREh-)ESN( esalone cificeps norueN .setis noitcirtser I epS     ruO .RE hguorht tca ton od yeht sselnu ,slairetam cixotoruen
dna I toN gniniatnoc )pb 276,1( tnemgarf ANDc βREh a            latnemnorivne cinegortse fo smsinahcem cixotoruen
dleiy ot rotcev ysae T-MEGP eht otni detagil neht saw ti dna    eht ni detacilpmi neeb evah slangis esehT .]43[ htaed llec
,noitacifilpma RCP yb )ASU ,hcetnolC ecneicsoiB DB( ANRm        setomorp hcihw ,noitavitca )KNJ( esanik lanimret-N nuJ-c
sitset namuh morf decudorp saw ANDc β-RE namuH                  setaluger nwod osla Bκ-FN .]61[ noisserpxe eneg tnedneped
                                sllec 21CP fo noitcefsnarT      -Bκ-FN dna noitavitca Bκ-FN fo mrof eht ni rotaluger
                                                                laropmet tnatropmi na sah )KRE( esanik detaluger-langis
                                            2
        .emit fo stnuoma detangised eht rof OC %5 ni C 73       ralullecartxE .]9[ sllec lanoruen fo htaed dna lavivrus sa llew
                                                         o
ta detabucni erew sehsid ehT .)ASU ,negortivnI( mures 72        sa ,noitamrof etiruen ot deknil si ,)Bκ-FN( B appak rotcaf
B htiw detnemelppus aidem lasaboruen ni gniniatnoc sehsid       raelcun ,rotcaf noitpircsnarT .]23[ noitaitnereffid dna htaed
detaoc-enisyl-L-ylop ot dedda saw noisnepsus llec gnitluser     llec lanoruen sa hcus sessecorp lacigoloisyhp suoremun dna
ehT .ettepip ruetsaP dehsilop-erif a gnisu detaicossid dna      stneve cixot ralullec ot detaler eb ot nwonk si ylimaf esanik
C 73 ta nim 51 rof )ATDE/nispyrt( dezinispyrt )sniarb tar
 o
                                                                )PAM( nietorp noitavitca negotim eht fo noitavitcA
yelwaD-eugarpS( xetroc tar 81E morf deraperp erew sllec                                                        .deiduts neeb tey
lanorueN .]61[ erehwesle debircsed sa mures esroh detavitcani   ton evah RE ot yticixotoruen sti fo ecnaveler eht dna ,APB
-taeh %1 ylno htiw deilppus MEMD ni dedda saw )lm/gn            fo msinahcem cixotoruen eht ,revewoH .]32[ β-RE ro α-RE
05( )FGN( rotcaf htworg evren ,sllec 21CP fo noitaitnereffid    hguorht tca stnega lacimehc esoht rehtehw no gnidneped
ecudni oT .seitilibaiv rieht erapmoc ot snoitidnoc evoba        stceffe cixot decudni-dnuopmoc cinegortse evah ot detroper
eht ni deniatniam ylenituor erew enola rotcev gnisserpxe        neeb evah sesnopser lacigoloib laitnereffid ,noitidda
sllec 21CP dna lortnoc a sa llew sa RE gnisserpxerevo           nI .β-RE fo stegrat era ]73[ metsys enummi dna ,]44[
                         2
sllec 21CP .erehpsomta OC %5 a ni C 73 ta nicymotperts          ailgnag citehtapmys ,]21[ niarb eht ni snoruen gniniatnoc
                                        o
lm/gµ 001 dna ,nillicinep lm/gµ 001 ,mures enivob latef         -enomroh gnisaeler-niportodanog dna ,]62[ sllec asolunarg
%5 ,mures esroh detavitcani-taeh %01 htiw detnemelppus          nairavo ,etatsorp lartnev eht saerehw ,]8[ snagro tegrat α-RE
)ASU ,negortivnI( tneirtun 21-F s’maH dna )MEMD( muidem         eb ot nwonk era eussit ralucsavoidrac dna ,enob ,yratiutip
s’elgaE deifidom s’occebluD ni citsalp erutluc eussit no        ,tsaerb ,suretu ehT .]91[ β-RE dna α-RE fo snoitubirtsid
deniatniam erew yticapac noitaitnereffid evah taht sllec 21CP   eht ni ecnereffid a si ereht ,revewoH .]3[ noisserpxe eneg
                                                erutluc lleC    rotpecer detaidem-tnemele evisnopser negortse fo noitavitca
                                                                ni seicnetop ralimis htiw ro ]02[ seitiniffa ralimis htiw β-RE
                                .%2.0 naht ssel saw OSMD        dna α-RE dnib sdnuopmoc ynam dna ,erutcetihcra yraitret
fo noitartnecnoc lanif ehT .APB fo noitidda eht erofeb          rieht ni ralimis yrev era β-RE dna α-RE fo sniamod gnidnib
nim 03 demrofrep erew stnemtaert-erp 087,281 ICI dna            dnagil ehT .]03[ sRE yb detaidem era esuom 1F3C6B
,nefixomaT ,521,006 PS ,085,302 BS ,950,89 DP .esu ot roirp     dezimotceiravo eht ni thgieh lailehtipe lanimul ni dna thgiew
yletaidemmi snoitartnecnoc derised eht ot muidem etelpmoc       tew eniretu ni sesaercni decudni-APB .]83[ msinahcem
                                                                                                         .la te eeL oM tooY   82
ot roirp nim 03 )087,281 ICI ,nefixomat( stsinogatna                   dnoces a ni dednepsuser erew stellep ehT .ielcun eht tpecxe
RE htiw detaerterp erew sllec ,RE yb detaidem saw                      gnihtyreve evomer ot degufirtnec neht erew dna ,ediroulf
APB yb decudni sllec ot egamad rehtehw etagitsevni oT                  lynofluslytemlynehp Mm 2.0 dna ,lotierhtoihtid Mm 5.0
                                                 htaed                 ,lCK Mm 01 ,2lCgM Mm 5.1 ,SEPEH Mm 01 gniniatnoc
llec decudni-APB tsniaga srotibihni negortse fo stceffE                reffub evitcaoidarnon fo lµ 004 ni dednepsuser erew
                                                                       stellep ehT .detellep dna ,6.7 Hp ,enilas dereffub-etahpsohp
               .noisnetxe etiruen decuder )Mµ 05 tuoba naht            dloc-eci htiw semit eerht dehsaw erew sllec derutluc eht
erom( snoitartnecnoc hgih tub ,noisnetxe etiruen esaercni              ,feirb nI .]71[ ylsuoiverp debircsed dohtem a fo noitacifidom
dluoc )sllec lanoruen lacitroc dna 21CP ni Mµ 01-0(                    thgils a gnisu demrofrep saw yassa tfihs ytilibom leg ehT
snoitartnecnoc wol ta APB .)C2 & C1 .giF( syad 5 rof )lm                             yassa tfihs ytilibom leg dna tcartxe raelcuN
/gn 05( FGN htiw tnemtaert retfa snoruen lacitroc dna sllec
21CP ni devresbo saw setiruen fo noisnetxe elbaredisnoC                .detaulave saw sdnab nietorp eht fo ytisned evitaler ehT .metsys
.sisotpopa hguorht htaed llec ecudni nac APB taht                      noitceted gnittolb nretseW ecnecsenimulimehc decnahne
tseggus sgnidnif esehT .)B2 & B1 .giF( sisotpopa fo serutaef           eht htiw detceted erew snietorp evitcaeronummI .desu erew
lacipyt era hcihw fo lla ,noitatnemgarf raelcun sa llew sa             )ASU ,ygolonhcetoiB zurC atnaS( )005 : 1( esanik PAM fo
,noitasnednoc nitamorhc dna ezis raelcun ni noitcuder a dewohs         smrof detalyrohpsohp tsniaga seidobitna lanolconom esuom
h 42 rof APB Mµ 001 naht erom ot desopxe sllec saerehw                 dna ,KNJ ,83p ,KRE tsniaga seidobitna lanolcylop tibbaR
,nitamorhc suoenegomoh htiw ielcun dnuor deniatnoc                     .seidobitna yradnoces htiw h 1 rof noitabucni yb dewollof
snoruen lacitroc sa llew sa sllec 21CP detaertnU .sllec                ,seidobitna yramirp cificeps htiw h 3 rof detabucni neht
fo sepyt htob ni yltnacifingis ytilibaiv eht decuder APB ,Mµ           saw enarbmem ehT .02-neewT %50.0 gniniatnoc noitulos
001 naht rehgih snoitartnecnoc ta tub ,ytilibaiv llec desaercni        )lCaN Mm 051 dna ,0.8 Hp ,sirT Mm 01( enilas dereffub
ylthgils Mµ 05 woleb snoitartnecnoc ,A2 dna A1 .giF                    -sirT ni klim deird tafnon )v/w( %5 htiw h 2 rof dekcolb
ni nees sA .APB fo snoitartnecnoc lareves htiw stnemtaert              erew stolB .enarbmem esolullecortin a ot derrefsnart
h 27 retfa denimreted saw sllec lanoruen lacitroc fo ytilibaiv         neht dna leg edimalyrcaylop %21/SDS a no detarapes
ehT .muidem detaert-APB fo sesod lareves htiw ro muidem                erew snietorp fo stnuoma lauqE .degufirtnec neht erew dna
detaert-non fo noitidnoc eht ni h 27 dna ,84 ,42 ,21 rof               ,etalohcyxoed muidos %5.0 dna ,ATGE Mm 1.0 ,ATDE Mm
derutluc erew sllec 21CP .dohtem 1-TSW eht yb dessessa                 5.0 ,FaN Mm 01 ,)ASU ,hcirdlA-amgiS( 036 AC lapegi %1
APB fo stceffe cixototyc eht denimaxe ew ,yduts siht nI                ,ninitorpa lm/gµ 01 ,ediroulf lynofluslyhtemlynehp Mm 1
                                          htaed llec                   ,SDS %2.0 ,ediza muidos %20.0 ,lCaN Mm 051 ,0.8 Hp
lanoruen secudni dna noisnetxe laruen stibihni APB                     ,sirT Mm 05 :reffub sisyl htiw dezinegomoh erew slleC
                                                                                                                   gnittolb nretseW
                                                       stluseR
                                                                                                                         .)ynamreG
                              .stnemirepxe lla ni tset-t yb            ,GA smetsysorciM acieL( epocsorcim ecnecseroulf hguorht
derapmoc erew seulav laudividni eht ,noitairav tnacifingis             segnahc lacigolohprom eht ot gnidrocca denimreted erew
fo sesac nI .ES ± naem sa desserpxe erew atad ehT                      sllec citotpopa ,gniniats IPAD retfA .krad eht ni nim 03 rof
                                                       scitsitatS      )ASU ,rotceV( noitulos )IPAD( elodnilynehp-2-onidimaid
                                                                       -6,4 fo pord 1 htiw erutarepmet moor ta detabucni dna
   .detaulave saw sdnab gnidnib AND eht fo ytisned evitaler            SBP htiw dehsaw erew sehsid ,noitaxif retfA .nim 03 rof
ehT .thginrevo Co08− ta mlif RM kadoK gnisu dehpargotua                erutarepmet moor ta edyhedlamrofarap %4 htiw dexif dna
dna deird erew sleG .h 2 rof V 051 ta leg edimalyrcaylop               SBP htiw dehsaw erew sllec eht ,h 42 rof dnuopmoc htiw
derutanednon %6 a nur saw xelpmoc gnidnib nietorp                      tnemtaert retfA .sedils rebmahc-8 no derutluc erew slleC
AND ehT .setis gnidnib Bκ-FN gniniatnoc editoelcunogilo                                                               gniniats IPAD
delebal-PTA P23-γ fo iCµ 001 htiw noitabucni nim 02 rehtona
yb dewollof ,nim 51 rof Co4 ta )lorecylg %4 ,)Cd-ld(ylop                                                                .sllew lortnoc
· )Cd-ld(ylop lµ/gµ 50.0 ,lotierhtoihtid Mm 5.0 ,lCaN                  detaertnu eht ni taht ot evitaler sllew detaert eht ni deniatbo
Mm 05 ,ATDE Mm 5.0 ,2lCgM Mm 1 ,5.7 Hp ,sirT Mm 01(                    ecnabrosba fo egatnecrep eht sa desserpxe saw ytilibaiv lleC
reffub gnidnib fo lµ 01 fo emulov latot a ni detabucni                 .)airtsuA ,naceT ;erawtfoS nallegeM( redaer etalporcim a
saw nietorp raelcun fo gµ 01 ,nehT .]4[ dohtem drofdarB                gnisu denimreted saw mn 054 ta ecnabrosba eht ,noitabucni
eht fo noitacifidom etalporcim a yb denimreted saw level               gniwolloF .Co73 ta 2OC %5 ni h 3 rof tnegaer 1-TSW
nietorp ehT .nietorp raelcun eht deniatnoc tnatanrepus eht             eht htiw detabucni neht erew sllec ehT .)setalp llew-69( llew
,noitagufirtnec retfA .ediroulf lynofluslyhtemlynehp Mm 2.0 dna        hcae ot dedda saw )ynamreG ,ehcoR( tnegaer 1-TSW fo lµ
,lotierhtoihtid Mm 5.0 ,2lCgM Mm 5.1 ,ATDE Mm 2.0 ,lCaN                01 ,SBP lµ 09 gnidda neht dna muidem eht gniteled retfA
Mm 024 ,lorecylg %02 ,SEPEH Mm 02 gniniatnoc reffub                                                                     yassa 1-TSW
92   negortse latnemnorivne na ,A lonehpsib fo msinahcem cixotoruen tnednepedni rotpecer negortsE
lanoitidda erom ro eno taht ytilibissop eht stseggus dna                ro α-RE htiw detcefsnart sllec 21CP dna )sllec oen/21CP(
,metsys noitcudsnart langis rotpecer ralullecartni detaidem             enola rotcev gnisserpxe sllec 21CP gnisu 21CP fo ytilibaiv
-RE lacissalc eht hguorht slevel rewol ta detrexe era                   eht derapmoc ew ,egamad llec lanoruen decudni-APB
segamad llec decudni-APB taht etacidni yam tluser sihT .)C5             ni β-RE ro α-RE fo tnemevlovni eht mrifnoc rehtruf oT
.giF( sepyt llec htob ni APB yb decudni taht ot ralimis saw                                        enola rotcev gnisserpxe ro RE
ytilibaiv decudni-loidartse β-71 ehT .slacimehc eseht htiw              gnisserpxerevo sllec 21CP ni APB tsniaga ytilibarenluv lleC
noitabucni h 27 retfa denimreted saw ytilibaiv llec ehT .yassa 1
-TSW eht gnisu loidartse β-71 ro APB tsniaga sllec lanoruen                                                            .APB yb decudni
lacitroc dna 21CP fo ytilibitpecsus eht derapmoc osla eW                egamad llec lanoruen htiw detaler eb ton yam RE taht tcelfer
                      sesnopser cixotoruen fo noitcudni                 ot mees sgnidnif esehT .)B4 & B3 .giF( sllec fo sepyt 2
eht ni loidartse β-71 dna APB neewteb ecnereffid oN                     eht fo egaknirhs etiruen decudni-APB no stceffe tnacifingis
                                                                        evah ton did osla stsinogatna RE ,noitidda nI .)A4 & A3
 .)A5 .giF( noisserpxe RE ni sesaercni dlof-4 ot -3 dewohs β            .giF( sllec lanoruen lacitroc sa llew sa ,sllec 21CP ni yticixot
-RE dna α-RE gnisserpxe sllec 21CP hguoht neve )B5 .giF(                decudni-APB hsiloba ton did stsinogatna RE .noisnetxe
reffid ton did sllec eht gnoma sesnopser cixot ehT .APB                 etiruen ro yassa 1-TSW eht gnisu lavivrus llec lanoruen
fo snoitartnecnoc lareves htiw gnirutluc retfa ANDc β-RE                lacitroc dna 21CP denimaxe ew dna ,APB htiw tnemtaert
                                                                                                        .)50.0 < p( lortnoc morf ecnereffid
tnacifingiS* .FGN dna APB tuohtiw/htiw derutluc esoht ,)noC( lortnoC .muidem eht ot dedda APB fo snoitartnecnoc lareves tuohtiw
/htiw derutluc neht erew dna ,nicymotperts lm/gµ 001 dna ,nillicinep lm/stinu 001 ,FGN lm/gn 05 ,mures esroh %1 ,tneirtun 21F s’maH
htiw detnemelppus MEMD detaert-non fo noitidnoc eht ni yad 1 rof detavitluc erew sllec 21CP .ylevitcepser ,syad 5 rof slairetam
detacidni eht htiw detaert sllec 21CP fo shpargorcimotohP )C( .hparg a otni deretne saw stnemirepxe owt morf noitatnemgarf raelcun
dna ,noitasnednoc nitamorhc ,ezis raelcun ni noitcuder a stneserp hcihw sisotpopa fo egatnecrep ehT .ygolohprom raelcun ezilausiv
ot IPAD htiw deniats erew slleC .APB fo snoitartnecnoc lareves htiw h 42 rof detaert sllec 21CP deniats-IPAD fo shpargorcimotohP
)B( .sllec daed dna gnivil fo noitalupop latot eht fo egatnecrep a sa detneserper erew sllec gniviL .APB fo snoitartnecnoc
lareves tuohtiw/htiw stnemtaert h 27 dna ,84 ,42 ,21 retfa sllec 21CP fo ytilibaiv lleC )A( .ytilibaiv llec 21CP no APB fo tceffE   .1 .giF
                                                                                                                   .la te eeL oM tooY   03
-)Mµ 01( APB ni nees erew Bκ-FN fo snoitavitca tsehgih                 tuohtiw ro htiw APB fo stceffe cixototyc eht denimaxe ew
ehT .rotcaf lavivrus llec a sa tca ot nwonk si ti ecnis Bκ-FN          ,seiticixot APB no snoitibihni esanik PAM fo stceffe evitcetorp
rotcaf noitpircsnart fo noitavitca eht denimaxe osla eW                yduts oT .)6 .giF( rennam tnedneped-esod a ni desaercni
                                         ytivitca Bκ-FN fo             ylraelc saw KRE fo noitavitca ylno tub ,snoitalyrohpsohp
esaerced a htiw detaler si tceffe cixotoruen decudni-APB               rieht dna KRE ,KNJ ,83p fo noisserpxe eht desaercni APB
                                                                       .snoitalyrohpsohp rieht dna )KRE dna ,KNJ ,83p( ylimaf
                                 .)7 .giF( htaed llec lanoruen         esanik PAM eht sezingocer taht ydobitna hcae gnisu sisylana
lacitroc decudni-APB tsniaga tcetorp ot deriuqer saw 950,89            nretseW ot detcejbus neht saw dna ,sllec lanoruen lacitroc
DP fo )Mµ 001-05( esod rehgih hcum a tub ,sllec 21CP no                dna sllec 21CP morf detcartxe saw nietorp ,APB ot erusopxe
tceffe evitcetorp tsehgih eht dewohs 950,89 DP Mµ 02 ,yas              h 2 retfA .)KRE-p dna ,KNJ-p ,83p-p( noitalyrohpsohp
ot si tahT .deirav egamad lanoruen decudni-APB tcetorp ot              rieht sa llew sa ,KRE dna ,KNJ ,83p fo noitcudni eht
dedeen 950,89 DP fo esod reporp eht taht smees ti ,revewoH             gninimaxe yb denimreted saw noitavitca esanik PAM
.seiticixot APB tsniaga esrever ton did srotibihni esanik                                                 yticixotoruen
PAM rehto ehT .sllec lanoruen dna sllec 21CP fo yticixot               decudni-APB ni slangis esanik PAM fo noitavitcA
decudni-APB desrever )rotibihni KRE na( 950,89 DP ylno
,meht gnomA .dohtem 1-TSW eht yb dessessa )521,006                                                        .yticixotoruen decudni
PS dna ,085,302 BS ,950,89 DP( srotibihni esanik PAM eht               -APB ni tnacifingis erom era smsinahcem detaidem-langis
                                                                                    .)50.0 < p( lortnoc morf ecnereffid tnacifingiS* .APB
tuohtiw/htiw derutluc esoht ,)noC( lortnoC .muidem eht ot dedda APB fo snoitartnecnoc lareves tuohtiw/htiw derutluc neht dna ,mures
72 B htiw detnemelppus muidem lasaboruen detaert-non fo noitidnoc eht ni yad 1 rof detavitluc erew sllec lanorueN .ylevitcepser ,syad
5 rof APB htiw detaert sllec lanoruen fo shpargorcimotohP )C( .hparg a otni deretne saw stnemirepxe owt morf noitatnemgarf raelcun
dna ,noitasnednoc nitamorhc ,ezis raelcun ni noitcuder a stneserp hcihw sisotpopa fo egatnecrep ehT .ygolohprom raelcun ezilausiv
ot IPAD htiw deniats erew slleC .APB fo snoitartnecnoc suoirav htiw h 42 rof detaert sllec lanoruen deniats-IPAD fo shpargorcimotohP
)B( .sllec daed dna gnivil fo noitalupop latot eht fo egatnecrep a sa detneserper erew sllec gniviL .APB fo snoitartnecnoc
suoirav tuohtiw/htiw stnemtaert h 27 retfa sllec lanoruen fo ytilibaiv lleC )A( .ytilibaiv llec lanoruen lacitroc no APB fo tceffE.2 .giF
13   negortse latnemnorivne na ,A lonehpsib fo msinahcem cixotoruen tnednepedni rotpecer negortsE
                            .)50.0 < p( lortnoc morf ecnereffid tnacifingiS* .syad 5 rof mures 72 B htiw detnemelppus aidem lasaboruen
ot dedda stsinogatna RE tuohtiw/htiw APB htiw derutluc serutluc llec lanoruen fo shpargorcimotohP )B( .syad 3 rof sdnuopmoc
htiw tnemtaert retfa denimreted saw serutluc llec lanoruen fo ytilibaiV )A( .APB htiw tnemtaert ot roirp nim 03 tsinogatna RE
htiw detaert erew sllec )lanoruen( lacitrocorueN .rotpecer negortse yb detaidem ylniam ton saw htaed llec lanoruen decudni-APB  .4 .giF
                                                                                      .)50.0 < p( lortnoc morf ecnereffid tnacifingiS*
.syad 5 rof nicymotperts lm/gµ 001 dna ,nillicinep lm/stinu 001 ,FGN lm/gn 05 ,mures esroh %01 ,mures enivob latef %5 ,tneirtun
21F s’maH htiw detnemelppus MEMD ot dedda stsinogatna RE tuohtiw/htiw APB htiw derutluc sllec 21CP fo shpargorcimotohP
)B( .syad 3 rof sdnuopmoc htiw tnemtaert retfa denimreted saw serutluc llec 21CP fo ytilibaiV )A( .APB htiw tnemtaert ot roirp
nim 03 tsinogatna RE htiw detaert erew sllec 21CP .rotpecer negortse yb detaidem ylniam ton saw htaed llec 21CP decudni-APB     .3 .giF
                                                                                                               .la te eeL oM tooY   23
htiw derapmoc sa )Mµ 002-05( APB fo snoitartnecnoc                     dna 21CP ni nees erew Bκ-FN fo snoitavitca tsehgih ehT
cixot ni derrucco Bκ-FN fo sesaerced ,revewoH .lavivrus                .nim 09 rof APB Mµ 002 dna ,001 ,05 ,01 ,0 htiw detaert
llec no APB fo tceffe gnitomorp eht ot dednopserroc hcihw              erew sllec noruen lacitroc dna 21CP ,snoitavitca Bκ-FN
,)B & A8 .giF( APB Mµ 01 htiw detaert sllec noruen lacitroc            rof APB fo stceffe eht enimreted oT .nim 09 rof sllec detaert
                                                                                                              .stnemirepxe laudividni
eerht morf dnuof erew noisserpxe fo snrettap ralimiS .gnittolb nretseW yb denimreted saw ylimaf esanik PAM fo noitavitca ,APB
ot erusopxe h 2 retfa dna ,APB htiw detaert erew slleC .ylimaf esanik PAM eht fo snoitavitca rof snoitartnecnoc APB fo tceffE     .6 .giF
                                                        .)50.0 < p( lortnoc morf ecnereffid tnacifingiS* .h 27 rof loidartse β-71 dna APB
fo snoitartnecnoc tnereffid htiw detaert sllec lanoruen dna sllec 21CP ni deyassa saw ytilibaiV .dohtem 1-TSW eht gnisu noitartnecnoc
ot gnidrocca ytilibaiv llec no loidartse β-71 dna APB neewteb nosirapmoC )C( .APB fo snoitartnecnoc lareves tuohtiw/htiw derutluc
erew sepyt llec ruof ehT .stnemtaert APB retfa h 27 demrofrep yassa ytilibaiv a ot gnidrocca sepyt llec ruof fo nosirapmoC )B( .β
dna α-RE gnisserpxe sllec 21CP dehsilbatse ni sRE fo noisserpxE )A( .sllec β ro ,α-RE/21CP ,oen/21CP ,21CP ni yticixot APB        .5 .giF
33   negortse latnemnorivne na ,A lonehpsib fo msinahcem cixotoruen tnednepedni rotpecer negortsE
rotpecer detaler-RE ot dnuob ylgnorts APB taht dewohs yduts        .stsinogatna RE yb desrever ton saw noitcuder siht dna
tnecer a ,revoeroM .]33[ segnahc lacigolohprom dewohs              ,rennam tnedneped-esod sllec lanoruen lacitroc dna 21CP fo
,loidartse β-71 M 7−01 htiw ton tub ,)stnanimatnoc cinegortse(     lavivrus llec decuder APB taht dewohs yduts tneserp ehT
lynehpiborolhcartet-'4,4,'3,3 dna lolynehpib-4-orolhcartet
-'5,'4,'3,'2 sa hcus sdnuopmoc cinegortsenon htiw detabucni                                                          noissucsiD
sllec ilotreS esnopser cinegortse taht yhtroweton osla saw tI
.]32[ smsinahcem cixot tnednepedni-RE sa detseggus erew                                          .)F & E8 .giF( llec fo sepyt htob
esanik PAM 44/24p dna muiclac ralullecartni desaercni              ni noitavitcani Bκ-FN decudni-)Mµ 001( APB desrever
,yduts rieht nI .087,281 ICI ,tsinogatna RE na yb dekcolb          950,89 DP ,ytilibaiv llec htiw ecnadrocca ni dna detatcepxe
ton si osla ,dnuopmoc cinegortse na eb ot nwonk ,nietsineg         sA .APB htiw tnemtaert fo nim 09 retfa denimreted
enovalfosi eht fo sesod hgih morf gnitluser sisotpopa              neht saw ytivitca Bκ-FN dna ,APB htiw tnemtaert
lanorueN .]82[ sessecorp latnempoleved no seitivitca cinegortse    ot roirp nim 03 ta 950,89 DP rotibihni KRE htiw detaerterp
-non ot eud eb ot deraeppa stceffe APB eseht taht dna              erew sllec htob ,esnopser cixotoruen a esuac ot Bκ-FN fo
,soyrbme siveal .X fo tnempoleved ylrae gnirud sllec metsys        noitavitcani decudni-APB ni yawhtap KRE eht fo ecnaveler
suovren lartnec fo sisotpopa cificeps dna snoitamroflam            eht yduts rehtruf oT .sllec lanoruen dna 21CP ni stsinogatna
dekram decudni APB taht detroper saw ti ,sgnidnif ruo htiw         RE yb desrever ton saw ylsuoivbo )Mµ 001( APB fo
noitcennoc nI .sllec 21CP ni detcefsnart enola rotcev dna          esod cixot a yb decudni noitavitca Bκ-FN fo esaerced a ,D
)21CP/β ro α-RE( ANDc β-RE ro α-RE htiw desserpxerevo              dna C8 .giF ni nwohs sA .nim 09 rof APB htiw detalumits
sllec 21CP eht neewteb APB ot ytilibitpecsus eht ni                neht dna nim 03 rof stsinogatna RE htiw detaerterp erew
secnereffid tnacifingis on erew ereht ,revoeroM .]2[ loidartse     sllec lanoruen dna 21CP .noitavitcani Bκ-FN tnedneped
fo taht retrauq-eno ot driht-eno si APB fo ytivitca cinegortse     -APB rof 950,89 DP dna ,087,281 ICI ,nefixomat fo stceffe
eht taht detroper saw ti hguohtla ,sllec lanoruen dna sllec        eht detset ew ,txeN .ytivitca Bκ-FN decudni-APB Mµ 01
21CP ni APB fo taht ot ralimis saw loidartse β-71 fo tceffe
cixot eht ,noitidda nI .seiticixotoruen decudni-APB tceffa
yltnacifingis ton did stsinogatna RE taht gniwohs atad tneserp       .)50.0 < p( puorg detaert-APB ylno morf ecnereffid tnacifingiS#
eht yb detroppus saw noiton sihT .htaed llec lanoruen              .)50.0 < p( lortnoc morf ecnereffid tnacifingiS* .sllec daed
ni ecneulfni hcum dah evah ton yam ti ,]34[ sllec rehto            dna gnivil fo noitalupop latot eht fo egatnecrep a sa detneserper
ni RE yb detaidem eb yam yticixot APB taht detroper neeb           erew sllec gniviL .yassa 1-TSW eht gnisu lavivrus llec lanoruen
sah ti hguohtlA .sllec lanoruen no stceffe cixot ro evitcetorp     dna 21CP denimaxe ew ,erusopxe fo h 27 retfA .tnemtaert )Mµ
                                                                   003( APB yb dewollof )521,006 PS dna ,085,302 BS ,950,89 DP(
rehtie esuac ot esod ffo-tuc a eb yam Mµ 05 tuoba fo               srotibihni esanik PAM htiw detaerterp erew sllec lanoruen dna
noitartnecnoc a dna ,lavivrus llec no tceffe laitnereffid-esod a   21CP .yticixot APB no rotibihni KRE fo stceffe evitcetorP .7 .giF
sah APB taht tseggus atad eseht ,eroferehT .RE yb detaidem
ton saw esod hgih a yb decudni esnopser cixotoruen eht
,revewoH .RE yb detaidem eb yam tceffe evitcetorp eht taht
stseggus hcihw ,)nwohs ton atad( stsinogatna RE fo ecneserp
eht ni detneverp yllaitrap saw tceffe evitcetorp llec decudni
-esod wol ehT .]21[ seiticixot ateb diolyma dna etamatulg
tsniaga stceffe evitcetorporuen trexe APB fo snoitartnecnoc
wol taht detroper saw tI .ytilibaiv llec desaercni ni detluser
hcihw ,sllec fo noisnetxe etiruen eht ni dia yam )Mµ 05
naht ssel( APB fo esod wol a ,revewoH .]41[ sllec ilotreS tar
ni htaed llec gnicudni esod eht ot elbarapmoc si )Mµ 05 naht
erom( yduts siht ni htaed llec lanoruen gnisuac esod ehT
                                  .yticixotoruen decudni-APB
ot detaler eb ot smees yawhtap RE eht naht rehtar Bκ-FN fo
sesaerced htiw deinapmocca yawhtap KRE eht fo noitavitca
taht detacidni osla dna ,stneve cixotoruen sesuac APB taht
wohs stluser esehT .Bκ-FN dna htaed llec lanoruen decudni
-APB fo lasrever eht detibihni KRE ,revoeroM .decuder saw
level noitavitca Bκ-FN eht ,revewoH .KRE fo noitavitca
desaercni APB taht dewohs stnemirepxe ruo ,ytilibitpecsus
fo esaercni tnedneped-esod eht htiw tnetsisnoC .enola
rotcev gnisserpxerevo sllec 21CP fo taht ot ralimis saw sllec
21CP gnisserpxerevo-RE fo ytilibitpecsus eht ,revewoH
                                                                                                            .la te eeL oM tooY   43
                                      .APB fo yticixotoruen            seiceps negyxo evitcaer yb htaed llec lanoruen ni detavitca
eht ot deknil eb yam muiclac ralullecartni fo noitelped                osla si KRE .]12[ esanik PAM fo noitavitca yb gnilangis
yb KRE fo noitavitca eht taht smees ti ,eroferehT .]52[                nihportoruen htiw detaicossa era tnempoleved gnirud
htaed llec tsalborbif caidrac ni gnilangis niludomlac/+2aC             htaed noruen niarb-dim ni noitalyrohpsohp BERC dna
delpuoc-qG yb detaluger yltnanimod si noitavitca KRE/saR               gnilangis muiclac ralullecartni fo snoitalumitS .ylevisnetxe
decudni-nisnetoigna taht detroper osla saw tI .]6[ metsys              no detroper neeb sah msinahcem cixotoruen a sa yawhtap
suovren larehpirep eht ni gnilangis evitpecicon etaludom               KRE eht fo noitavitcA .APB fo tceffe cixotoruen eht
yam hcihw ,snoruen ailgnag toor lasrod ni noitartnecnoc                ni devlovni eb dluoc noitavitca yawhtap KRE taht detseggus
muiclac ralullecartni decudni-PTA detibihni loidartse ,APB             hcihw ,ton saw srotibihni rehto fo taht tub ,detneverp saw
fo tceffe gnirewol muiclac tcerid eht htiw noitcennoc nI               tceffe cixotoruen decudni-APB a ,rotibihni KRE fo ecneserp
.]22[ rennam tnedneped-esod a ni sllec noruen lacitroc dna             eht ni ,revoeroM .tnedneped-esod ylraelc saw KRE fo
sllec 21CP fo snoitartnecnoc muiclac ralullecartni derewol             noitavitca ylno tub ,ylimaf esanik PAM eht ni sepyt eerht lla
yltnacifingis APB taht dnuof ylsuoiverp ew ,tcaf nI .lavivrus          detavitca APB .stceffe cixotoruen decudni-APB htiw detaler
llec gnitibihni ybereht ,KRE fo noitavitca eht ot rotubirtnoc          eb yam slangis eseht rehtehw enimreted ot slangis esanik
tnacifingis a eb dluoc noitartnecnoc muiclac ralullecartni             PAM fo noitaretla eht detagitsevni ew ,eroferehT .]72,71[
fo noitaretla ,meht gnomA .syaw suoirav ni stnemele eseht              lavivrus llec lanoruen eht ni ilumits fo erutan dna epyt
yb detceffa eb yam noitavitca KRE decudni-APB .]53,42[                 llec eht no gnidneped detavitca si ylimaf esanik PAM eht
SOR dna ,nilusni ,II nisnetoigna ,muiclac ralullecartni                taht nwohs osla evah atad suoiverp ruO .]23[ sllec lanoruen
,2A enaxobmorht sa hcus selucelom langis ralullecartni                 gnidulcni ,sepyt llec lareves fo htaed etaidem ot nwonk neeb
edulcni noitavitca KRE ot gnidael stnemele ehT .]1[                    sah ylimaf esanik PAM eht fo srebmem fo noitavitcA
aimehcsi larberec gniwollof yticixot secuder osla noitibihni                                             .RE yb detaidem yltcerid eb
KRE .]01[ sllec detceffa eht seucser noitibihni sti elihw              ton yam stceffe cixotoruen decudni-APB tub ,seiticixotoruen
,KRE fo noitavitca secudni ,smgidarap latnemirepxe esaesid             sesuac APB taht detartsnomed ylraelc stluser eseht
s’nosnikraP ni ylediw desu nixotoruen a ,PTPM .]53[ htaed              ,rehtegot nekaT .]24[ β-RE dna α-RE ot APB fo gnidnib
decudni-SOR morf sllec seucser noitibihni sti dna ,)SOR(               tcerid tpurretni yam hcihw ,β-RE dna α-RE ot derapmoc
                                                           .etacilpud ni demrofrep stnemirepxe laudividni owt morf ASME yb Bκ-FN
rof deyassa dna deraperp erew stcartxe raelcuN .APB htiw tnemtaert ot roirp nim 03 )F & E( rotibihni KRE ro )D & C( )087,281 ICI dna
nefixomat( stsinogatna RE fo sesod tnereffid fo tnemtaerterp tuohtiw/htiw nim 09 rof )APB( Mµ 002 dna ,001 ,05 ,01 ,0 htiw detaert
erew )B( sllec lanoruen lacitroc dna )A( sllec 21CP .noitavitca Bκ-FN no rotibihni KRE dna ,stsinogatna RE ,APB fo tceffE    .8 .giF
53   negortse latnemnorivne na ,A lonehpsib fo msinahcem cixotoruen tnednepedni rotpecer negortsE
,241 ,1002 ygolonircodnE .niarb tar eht fo snoruen enomroh            .)αREh-5VMCp( ANDc αRE namuh dedivorp ohw )ASU
gnisaeler-enomroh gnizinietul ni ytivitcaeronummi β-rotpecer        ,saxeT ,notsuoH ,enicideM fo egelloC rolyaB ,ygoloiB
negortsE .Z stisopiL ,I relahtnehcreM ,LS nesreteP                  rallulleC dna raluceloM fo tnemtrapeD( htimS .L nyloraC
,JP eurhguhS ,K sabaraB ,A resuahnietS ,E ykzsvobarH .31            .rD knaht eW .aeroK ,tnempoleveD secruoseR namuH
                                             .681-181 ,83 ,1002     & noitacudE fo yrtsiniM eht fo margorP sretneC hcraeseR
tnI mehcorueN .yticixot nietorp ateb diolyma dna etamatulg          lanoigeR eht yb dna ,tnarG hcraeseR noitartsinimdA
tsniaga noitcetorporuen :sllec )22-TH( lapmacoppih esuom no         gurD dna dooF aeroK a yb detroppus saw krow sihT
stceffe cinegortse strexe A lonehpsib dnuopmoc cinegortse
latnemnorivne ehT .M imilaK ,A lenuodraC ,E yosruG .21                                                    stnemgdelwonkcA
           .63-13 ,)lppuS( 301 ,5991 tcepsreP htlaeH norivnE
.sekal lortnoc ro detanimatnoc morf deniatbo srotagilla
elinevuj morf ortiv ni  sisenegodiorets ladanoG .FH lavicreP                        .seiduts erutuf ni deredisnoc eb ot sdeen APB
,AA yenooR ,AD ssorG ,ST ssorG ,rJ JL ettelliuG .11                 fo yticixotoruen rof laitnetop eht ,tneserp ta tseretni cilbup
                  .93-23 ,539 ,2002 seR niarB .sllec Y5YS-HS        eht nekaw ton seod ti hguoht neve ,suhT .senomroh larutan
amotsalboruen namuh ni noitalyrohpsohp esanik-PAM/KRE               htiw noitanibmoc ni stceffe lacigoloisyhp esaercni yam
dna noisserpxe nielcunys-α sesaercni +PPM .S oisorbmA ,M            APB ,noitidda nI .ypareht suonevartni ro noitatnemelppus
anihcarraB ,F slaniV ,J zirieR ,I rerreF ,C sotnaS-zemoG .01        laro esod-hgih fo esac eht ni egnar ralom-orcim
    .42043-12043 ,572 ,0002 mehC loiB J .sisotpopa stneverp         eht ni hcaer dluoc doolb eht ni APB fo noitartnecnoc eht
dna noitaitnereffid llec 21CP secudni esanik gnicudni-Bκ            taht thguoht si ti ,revewoH .level erusopxe latnemnorivne
-FN ehT .CW eneerG ,A ynohaM’O ,X niL ,R sanuizeleG                 lamron eht naht )level rehgih 000,2-001 tuoba( rehgih
,C ahnoroNeD ,FL nehC ,J valsuhoB ,DE rheoF .9                      hcum saw yduts tneserp eht ni desu APB fo noitartnecnoc
                                             .714-853 ,02 ,9991     eht ,eroferehT .]51[ )Mn 04 tuoba( lm/gn 2.0 ± 5.8
veR rcodnE ?su dael yeht lliw erehw dna denrael ew evah             yletamixorppa na si APB fo noitartnecnoc diulf citoinma eht
tahw :ecim llun rotpecer negortsE .SK hcaroK ,FJ esuoC .8           dna ,)Mn 01-5 tuoba( lm/gn 2-1 yletamixorppa si nemow
                                      .54821-43821 ,872 ,3002       ni noitartnecnoc APB mures lamron eht taht detroper saw
mehC loiB J .)s(yawhtap gnilangis PMAc yb noisserpxe eneg           tI .yticixotoruen decudni-APB ot deknil si noitavitcani Bκ
tnedneped-βRE dna-)αRE( α-rotpecer negortse fo noitavitca
eht ni secnereffid citsinahceM .LC htimS ,LN legieW                 -FN yb deinapmocca noitalumits KRE ssecxe ehT .RE yb
,GB nawoR ,A ywabrahG-lE ,M ertretuD ,MK nameloC .7                 detaidem eb ton yam tceffe cixot eht tub ,yticixot lanoruen
                                                            .849    no tceffe tnedneped-esod a sah APB ,noisulcnoc nI
-149 ,811 ,3002 ecneicsorueN .snoruen ailgnag toor lasrod ni                                               .msinahcem cixotoruen
esaercni noitartnecnoc muiclac ralullecartni decudni-pta stibihni   decudni-APB eht ni rotcaf gnitubirtnoc tnacifingis rehtona
loidartsE .EP hcyveciM ,SH sennE ,AE reyaM ,VV nabahC .6            eb yam Bκ-FN fo noitavitca-nwod taht stseggus atad esehT
            .216-806 ,301 ,5991 tcepsreP htlaeH norivnE .snac       .stceffe cixotoruen decudni-APB eht ni yawhtap KRE eht fo
doof ni gnitaoc reuqcal morf desaeler snegortseoneX .N aelO         tnemevlovni eht gnitseggus ,htaed llec lanoruen dna Bκ-FN
,V azardeP ,M sobolalliV ,FM onarreS-aelO ,AJ snotorB .5            fo noitaluger-nwod decudni-APB a desrever rotibihni KRE
                                                       .452-842     ,tsartnoc nI .noitavitcani Bκ-FN ro yticixotoruen decudni
,27 ,6791 mehcoiB lanA .gnidnib eyd-nietorp fo elpicnirp            -APB ni devlovni ton si yawhtap RE eht taht stseggus
eht gnizilitu nietorp fo seititnauq margorcim fo noitatitnauq       niaga hcihw ,stsinogatna RE yb desrever ton saw noitavitca
eht rof dohtem evitisnes dna dipar A .MM drofdarB .4                Bκ-FN fo esaerced decudni-APB eht ,revewoH .htaed
               .211-501 ,45 ,8991 locamrahP loM .stsinogatna        llec decudni-APB tsniaga sllec tcetorp ot elba eb ton yam
/tsinoga negortse laitrap ot β rotpecer negortse dna α rotpecer     hcihw ,Bκ-FN fo tceffe eht gnisaerced ni detluser APB fo
negortse fo esnopser laitnereffiD .S nossliN ,J nossfatsuG
,E kramnE ,Y nossliN ,B nosslraC ,T mehkraB .3                      sesod hgih tub ,noitarefilorp ro lavivrus fo ecnaniatniam dna
                                 .7-1 ,739 ,2002 seR niarB          shtworgtuo etiruen kaew troppus ot dael yam )esod wol( APB
.star elamef dna elam ni noitcejni nilamrof suoenatucbus            yb detalumits srotcaf noitpircsnart eht ,stnemirepxe ruo no
yb decudni roivaheb niap stceffa A lonehpsib tnatullop              desaB .]92[ noitareneged ralullec tneverp ot langis tnatropmi
cinegortse eht ot erusopxE .F inillobaraF ,A onizzumaracS           na eb yam noitavitca Bκ-FN taht gnitseggus ,htaed
,I illeracceC ,C odneR ,D ateS alleD ,MA isiolA .2                  llec lanoruen decudni-sserts evitadixo morf sllec eucser
                               .96821-66821 ,69 ,9991 ASU           thgim Bκ-FN fo noitavitca eht taht etacidni ot detalumucca
icS dacA ltaN corP .aimehcsi larberec lacof morf gnitluser          sah ecnedive emoS .ytivitca Bκ-FN desaerced APB fo sesod
egamad tsniaga stcetorp noitibihni esanik nietorp 1KEM .VJ          rehgih ,revewoH .lavivrus llec tcetorp ot thguoht si hcihw
ertnevnoB ,AM ztiwoksoM ,S arumaN ,A inirdnasselA .1                ,Bκ-FN ,rotcaf noitpircsnart eht fo esaercni tnacifingis
                                                                    a fo tnempoleved eht ni detluser APB fo noitartnecnoc
                                                  secnerefeR        wol a taht detartsnomed stluser ruo ,noitidda nI
                                                                                                           .la te eeL oM tooY   63
,Y agusO ,H ioriH ,Y ikuzekI ,O imustusT ,Y iakaT .04                  kraP ,YS gnuhC ,KC miK ,JY kraP ,KH gnuJ ,HJ hO .72
                            .722-712 ,631 ,3002 tteL locixoT                                                  .5651-5351 ,18 ,1002
iloc aihcirehcsE
.                  cinegohtap-non tsniaga sesnefedonummi               veR loisyhP .noitca negortse fo smsinahceM .ÅJ nossfatsuG
cificeps-non no A lonehpsiB fo tceffE .Y ikuzuS ,H otiaN               ,M renraW ,K nossretteP ,E kramnE ,G nossrednA
,F aganuS ,T awakihsiN ,S arumihS ,Y ihsinoK-atiguS .93                ,J nesmohT ,M eugajuT ,E retuerT ,S älekäM ,S nossliN .62
                            .993-593 ,32 ,1002 locamrahP                                                                   .576
nilC pxE dniF sdohteM .rotpecer negortse hguorht yticixot              -866 ,23 ,8991 noisnetrepyH .gnilangis KRE/saR decudni II
muimdac secnahne A lonehpsiB .H aturuF ,N adO ,H                       nisnetoigna ni KTFAR/βKAC/2kyP esanik enisoryt evitisnes
akoukuF ,Y obukuM ,AC awagoS ,K aredonO ,N awagoS .83                  -muiclac fo eloR .H arabustaM ,M adanI ,T akasawI
 .9966-4966 ,001 ,3002 ASU icS dacA ltaN corP .sisirc tsalb            ,Y akanaT ,Y ikasabihS ,Y ihcugiroM ,Y imustusT ,K
diohpmyl htiw aimekuel dioleym cinorhc gnilbmeser esaesid              amayuraM ,H ikasaM ,Y awazoN ,Y iroM ,S awasaruM .52
evitarefilorpoleym sesuac ecim ni eneg β rotpecer negortse                              .96-26 ,421 ,4002 seR niarB loM seR niarB
eht fo noitpursiD .ÅJ nossfatsuG ,M renraW ,S älekäM ,Q                .yawhtap gnilangis delpuoc nietorp-G a aiv ytivitca 2-KRE
gnahZ ,LL siK ,N ygaN ,S nossrednA ,L gnaW ,JG mihS .73                detaidem-nilusni fo noitibihni rotpecer 2-epyt II nisnetoigna
                                         .77-76 ,02 ,4002              namuH .AJ reyemnehyeW ,NT soluopotammarG
htlaeH cilbuP locixoT J .A lonehpsiB ot desopxe ecim ni                ,DR serdnA ,O gnohtniH ,N gnauH ,AS erooM .42
srotpecer negortse fo noisserpxe dna snoitaretla roivaheB .YS               .57-76 ,992 ,1002 rehT pxE locamrahP J .esanik nietorp
naH ,ST miK ,WY nuY ,JD miK ,JB eeL ,BY miK ,HK                        detavitca-negotim 44/24p dna muiclac rof elor :nietsineg
noeJ ,SY gnoS ,JD noS ,MY eeL ,CI nihS ,JM gnuoeS .63                  enovalfosi eht fo sesod hgih morf gnitluser sisotpopa
                              .016-006 ,87 ,1002 mehcorueN J           lanorueN .MD asroD ,GD kooC ,Y gnaY ,JN drofniL .32
.sllec 21CP detaitnereffid ni htaed llec sesuac seiceps negyxo                                                     .66-75 ,02 ,4002
evitcaer yb detaidem noitavitca KRE decudni-+2nZ .TJ oeS               htlaeH cilbuP locixoT J .yticixototyc htiw pihsnoitaler sti
,CK gnuhC ,SY nhA ,YJ gnuS ,IS eeL ,AS gnohC ,RS oeS .53               dna sisatsoemoh muiclac ralullecartni sbrutsid a lonehpsiB
                   .9093-8983 ,22 ,3002 J OBME .htaed llec             .SY naH ,ST miK ,WK hO ,SH ooY ,WY nuY ,JD miK
citorcen dna noitavitca KPAM degnolorp etaidem taht SOR                ,YS maN ,JH kraP ,YS eeL ,JD noS ,MS eeL ,MY eeL .22
fo noitalumucca decudni-FNT stibihni Bκ-FN .H onakaN                          .202-691 ,04 ,1002 vaheB mroH .niarbdim gnipoleved
,T ioD ,K arumukO ,H atigaY ,HJ oaiP ,Y amijoK                         eht ni noitca negortse lacissalcnon dna lacissalC .C reyeB
,T ikazakO ,T ikuzasaS ,M awakekaT ,X euX ,S nokaS .43                 ,K rhöF ,N vorazaL ,M kazcloraK ,T avonavI ,E sreppüK .12
                     .379-469 ,12 ,0002 lordnA J .sllec ilotreS              .3624-2524 ,931 ,8991 lonircodnE .β rotpecer negortse
tar derutluc no slynehpib detanirolhcylop fo stceffe cixoT             htiw snegortseotyhp dna slacimehc cinegortse fo noitcaretnI
.FM yalniF ,FC ettelliM ,FA srewolF ,SS yruhduohcyaR .33               .ÅJ nossfatsuG ,B gruB red nav ,TP gaaS red nav ,HS
                                                  .
                   .4152-8052 ,51 ,1002 J BESAF yhtaporuen             efaS ,CJ notroC ,B nosslraC ,GJ nemmeL ,GG repiuK .02
citebaid fo ygoloite eht ni sesanik nietorp detavitca                   .078-368 ,831 ,7991 lonircodnE .β dna α srotpecer negortse
-negotim rof elor A .RD nosnilmoT ,P hguohynreF ,JA                    fo noitubirtsid eussit tpircsnart dna yticificeps gnidnib dnagil
notluoB ,BE eduJ ,S gnohtgA ,A samelddiM ,T sevruP .23                 eht fo nosirapmoC .ÅJ nossfatsuG ,S nossliN ,J dalbggäH
                             .94-34 ,391 ,2002 lonircodnE lleC         ,E kramnE ,K neidnarG ,B nosslraC ,GG repiuK .91
loM .senil llec retroper ni ytivitca negordnaitna dna seitivitca                                   .5262-1162 ,96 ,1002 icS efiL
                                      tret
negortse β dna α tibihxe lonehplytco- -4 dna A-lonehpsib               .ycnangerp gnirud A lonehpsib negortse latnemnorivne eht
,slonehpib ,slonehplynehP .C natluS ,CJ salociN ,PJ idevarC            ot desopxe star ni yticixot latnempoleved fo noitaulavE .SS
,C etsocaL ,N tnavreS ,B ennauoréT ,P reugalaB ,F siraP .13            naH ,KM gnuhC ,SW hoK ,WS ahC ,CH nihS ,CJ miK .81
                                .923-233 ,65 ,0002 icS locixoT                                       .616-706 ,36 ,3002 locamrahP
.rotpecer negortse eht fo elor :ecim 1F3C6B dezimotceiravo             loM .2J nidnalgatsorp-41,21∆-yxoed-51 yb sllec 21-CP fo
ni ygolohprom eniretu ni snoitaretla dna thgiew eniretu ni             noisnetxe etiruen fo noitomorp eht gnirud 1-nietorp rotavitca
esaercni decudni-A lonehpsiB .MK nworB ,TN sappaL ,LP                  dna esanik nietorp detavitca-negotim 83p fo noitavitcA
gnireoG ,RB rehsiF ,HT tierbmU ,DA uonitnatsnocapaP .03                .TJ gnoH ,WK hO ,KM eeL ,PY nuY ,HY kraP ,JD noS
                                            .852-252 ,02 ,7991         ,SY gnoS ,HK gnaY ,YS gnuJ ,HJ hO ,SK kraP ,MK gnuJ .71
icsorueN sdnerT .noitcnuf llec lanoruen dna lailg rof rotcaf                                    .9231-3231 ,972 ,4002 mehC loiB J
noitpircsnart laicurc a :Bκ-FN .C tdimhcstlaK ,JAL llieN’O .92         .noisserpxe eneg decudni-β1-nikuelretni setaluger yllaitnereffid
                   .288-778 ,213 ,3002 nummoC seR syhpoiB              KRE yb noitavitca Bκ-FN fo lortnoc laropmeT .AR
mehcoiB . siveal suponeX    fo tnempoleved ylrae gnirud sllec          nehoC ,P rehcerB ,RD letnemiP ,X uoH ,S uX ,B gnaiJ .61
laruen lartnec ni sisotpopa secudni A lonehpsiB .K esoruK                                        .1482-9382 ,71 ,2002 dorpeR muH
,T arumihsiN ,K amukaS ,T iaknihS ,N itadA ,T akO .82                  .erusopxe latanerp ylrae tnacifingis slaever sdiulf lacigoloib
                                                 .173-753              namuh ni snoitartnecnoc A lonehpsib fo noitanimreteD
,76 ,4002 A htlaeH norivnE locixoT J .sllec amotycomorhc               .Y inatekaT ,Y iemaK ,Y iakaT ,O imustusT ,Y ikuzekI .51
-oehp derutluc ni noitavitca 1-PA dna esanik PAM 83p                                               .464-754 ,71 ,3002 locixoT dorpeR
fo noitalugernwod hguorht noisnetxe etiruen decudni-rotcaf             .sllec ilotreS tar derutluc fo sisotpopa decudni-A lonehpsiB
htworg evren no A nixotarhco fo stceffe yrotibihnI .TJ gnoH            .F adamaY ,T iroM ,M ihcugioD ,K araheaM ,H adiI .41
,K hO ,MY eeL ,SY gnoS ,YT aH ,JD miK ,WY nuY ,GN                                                                         .4623-1623
73   negortse latnemnorivne na ,A lonehpsib fo msinahcem cixotoruen tnednepedni rotpecer negortsE
                                                         .583   A lonehpsib rotpursid enircodnE .Y ihsagihomihS ,A
-283 ,961 ,3002 lorU J .star elamef fo arhteru lamixorp eht     amihsustaM ,H adakO ,X uiL ,T aganukoT ,S iganayakaT .24
ot gnitcejorp snoruen noilgnag citehtapmys yb ateb dna ahpla                            .7532-1532 ,56 ,9991 icS efiL .ecim
srotpecer negortse fo noisserpxE .GP htimS ,VE anibuoZ .44      gnuoy ni tcart evitcudorper elam eht stpursid A lonehpsib
                                     .15-34 ,41 ,1002 locixoT   negortse latnemnorivne eht htiw erusopxE .K otomihsaH
loM rtiV nI .etis gnidnib negortse ytiniffa-wol eht ot sdnib    ,K atabawaK ,K abasA ,I onagaN ,W ayimanaN ,T oakaT .14
a lonehpsiB .GW yarG ,D senoJ ,L trebuH ,W notgnihsaW .34                                   .129-819 ,072 ,0002 nummoC
                                                          501   seR syhpoiB mehcoiB .soyrbme esuom noitatnalpmierp
-59 ,761 ,6002 tteL locixoT .ytivitca evitutitsnoc hgih htiw    no ,A lonehpsib ,negortseonex a fo stceffe detaidem
)γRRE( γ rotpecer detaler-negortse namuh ot sdnib ylgnorts      -rotpecer negortsE .Y inatekaT ,T onaY ,M adeomoM
                                                                                                        .la te eeL oM tooY    83

								
To top