Stem Cell Mobilization Standards of Care Novel Applications by pptfiles

VIEWS: 12 PAGES: 33

									    Stem Cell Mobilization
Standards of Care for HSCT
        Novel Applications
                  Richard Champlin, M.D.
Why is the bone marrow in the bone 
marrow?

 Hematopoietic stem cells home to a “niche” in the 
  marrow

 Marrow microenvironment provides critical interactions 
  controlling the growth and differentiation of 
  hematopoietic cells

 Maturing cells naturally egress the bone marrow into 
  the blood and later into the tissues

 Stem cells traffic into and out of the bone marrow 
  physiologically
Stem Cell Niche

                                   Bone Marrow Stromal 
                                   Microenvironment

                          SDF1
                 CXCR4

       HSC
                  VLA-4
                          VCAM-1




   Osteoblasts


                                         Pamela S, et al.  ASH 2008. Abstract #: 858; 
                                            Shivtiel et al. J Exp Med. 2008;205:2381.
            Mechanisms Governing Stem Cell 
            Mobilization with G-CSF
                              Adhesive interactions 
                              between HSC and matrix                                       G-CSF Mobilization
                              components in the BM




Cathepsin G (CG), chemokine receptor-4 (CXCR4), hematopoieic stem cell (HSC), hyaluronic acid (HA), interleukin 8 (IL-8), kit ligand (KL), matrix metalloproteinase-
9 (MMP-9), neutrophil elastase (NE), stromal cell derived factor-1 (SDF-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), very late
antigen-4 (VLA-4), P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL).  Source: Nervi B, et al. J Cell Biochem. 2006;99:690-705
  Considerations for Mobilization Regimen
• Reliable
  •   Collect sufficient number of  HSCs and progenitors

• Predictable
  •   Able to predict day of collection 

• Low failure rate

• Limited toxicity

• Cost Effective 
  • Limited number of days of apheresis required
  • Low resource utilization

• Low tumor contamination
    Agents for 
    Stem Cell Mobilization
Plerixafor
                             G-CSF                      Bone Marrow Stromal 
                                              SDF1      Microenvironment
  D11-5908
                                          SDF1
                           CXCR4
 PP2 scr 
 inhibitor
                 HSC
                              VLA-4
                                         VCAM-1

                MM9                   Fibronectin
                Scr kinase
             Osteoblasts
                                                    G-CSF
                                                              Pamela S, et al.  ASH 2008. Abstract #: 858; 
                                                                 Shivtiel et al. J Exp Med. 2008;205:2381.
           CD34+ Cells Are Heterogenous
                                                       CD34+
                                                                                CD34+/CD61+


 CD34+/CD38-                                                                   CD34+/CD61-



               CD34+/CD133+                                             CD34+/HLA-DR+

                                        CD34+/CD133-           CD34+/HLA-DR-

                      CD34+/CD38- = Most Primitive Stem Cells
Hock H. J Exp Med. 2010;207:1127-1130
        When to Collect? 
Correlation between PB CD34+ cells/µL and CD34+ cells/kg collection




Armitage S, et al.  Bone Marrow Transplant. 1997;20:587-591.
How Many HSCT do you 
need for AutoSCT?
Richard Champlin, MD
          Platelet Engraftment Kinetics As 
          A Function Of CD34+ Cell Dose

       1.0
                         N = 212
       0.9

       0.8

       0.7

       0.6

       0.5

       0.4                                                         CD34+ Cells x 106/kg
       0.3                                                                   1.0
                                                                             2.0
       0.2
                                                                             5.0
       0.1                                                                   10.0

       0.0
                7                                 14          28                          28
                                                       Days
Glaspy JA, et al. Blood. 1997;90(8):2939-2951. 
                                                           +
         Importance of CD34  
         Cell Dose
Percent Patient Platelet Count > 150,000/mL




Stiff PJ, et al. Blood. 2008;112:758-759. Abstract 2175.
    Defining a Target?

 Generally accepted that ≥ 2 x 106 CD34+ cells/kg is ensures 
        a threshold effect for a rapid hematopoietic engraftment1
        -2


 95% of patients receiving > 2.5 x 106 CD34+ cells/kg 
        experience durable neutrophil engraftment by day 18
 5 x 106/kg may be threshold for rapid platelet 
        engraftment3-4
 Unclear if > 5 x 106/kg will result in any better 
        engraftment, may be associated with improved outcome5



1
    To LB, et al. Blood. 1997;89:2233-58; 2Schiller G, et al. Blood. 1995;86:390-7; 3Kiss JE, et al.  Bone Marrow Transplant. 1997;19:303–10;
4
    Weaver CH, et al. Blood 1995;86:3961–9; 5Dercksen MW, et al. J Clin Oncol. 1995;13:1922–32.
  Higher Cell Dose: Impact on Cost
 Costs of transplant-related care in patients who 
  experience “good” versus “poor” mobilization
   Retrospective analysis of 172 NHL patients treated with HDT and 
       autologous PBSC transplantation
        Mobilizations categorized as “poor” (<2 ×106 CD34+ cells/kg)  or “good” 
              (≥2 ×106 CD34+ cells/kg)
        Cyclophosphamide + G-CSF used for mobilization 
        Cost data in a subset of patients (n=57) 




   Stockerl-Goldstein KE, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6(5):506-512.   a 
                                                                                         Includes cost of apheresis and bone marrow harvest, if performed.  
How to collect HSCT
 Chemo-Mobilization               Growth Factor 
   Integrates collection into 
                                    Mobilization
     disease management              Simple
                                     Efficient, can schedule
   Improves CD34 yield              Provides adequate CD34 
                                      yield in many categories of 
                                      patients
   Cost, complications, can’t       Less Costly, few 
     predict date of collection       complications, can predict 
                                      date of collection
   We use this for aggressive 
     lymphoma                        May interrupt/delay 
                                      chemotherapy
                                     We use this for myeloma
  Factors Affecting CD34+ Cell Yield

Patient-related 
 Age

 Mobilization regimen chosen
   Generally higher CD34 yields with chemo-based 
     mobilization

 Amount and type of prior therapy
   Alkylators, lenalidomide, radiation

 Platelet count at the time of mobilization
               G-CSF vs Chemotherapy + G-CSF




     Chemo = various chemotherapeutic agents; Cy = cyclophosphamide; HD = Hodgkin's disease; MM = multiple myeloma; 
     NHL = non-Hodgkin's lymphoma; NR = not reported.

1
    Alegre A, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;20:211–217; 2Desikan KR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:1547–1553; 3Dazzi C, et al. Leuk Lymphoma. 2000;39:301–310; 
4
    Narayanasami U, et al. Blood. 2001;98:2059–2064; 5Pusic I, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:1045–1056.
Rituximab and HSC Mobilization- 
MDACC Experience

 Rituximab reduces circulating lymphoma cells

 No impact on HSC mobilization, particularly with 
  chemomobilization

 Improvement in results of autoSCT using Rituximab in 
  mobilization and transplant.
                                             ASCT for Aggressive NHL
                                            Impact of Rituximab on DFS
                                  1.0
                                                                                               p = 0.004
Cumulative Proportion Surviving




                                  0.9                    Rituximab (N=67)
                                  0.8

                                  0.7

                                  0.6

                                  0.5

                                  0.4                               No Rituximab (N=30)

                                  0.3

                                  0.2

                                  0.1

                                  0.0
                                        0   3   6   9       12     15       18   21       24    27         30
                                                        Months Post Transplant
Adhesion Molecules And 
HSC Mobilization

                                        Mobilization




                                                       Plerixafor


                                                       Natalizumab
                                                       BIO5192




Nervi B, et al. J Cell Biochem. 2006;99:690-705.
   Plerixafor

    A sustained elevation of peripheral blood CD34+ cell levels was noted 
        between 4 and 18 hours1
          250

          200

          150

          100

            50
                                                      n = 3 healthy volunteers
             0
                 0                   5                 10                  15                 20
                                Time (hours) calculated after 4 days of G-CSF therapy and addition of G-
                                CSF + Mozobil™ (plerixafor injection) on day 5
G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor.
1. Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008. 2. Adapted from Liles WC, et al. Transfusion. 2005;
45:295-300.
                                                                                                                                20
  Mobilization Using 
  G-CSF With Plerixafor

 Efficacy as single agent

 Synergistic with G-CSF


 Increases likelihood of successful CD34+ cell mobilization


 QUESTIONS:
   Are there important functional differences in the grafts collected?
   Are the improvements in CD34 yield worth the added cost?
   Effect on mobilization of malignant cells?
                                                +
        Gene Expression of Mobilized CD34  Cells 
        and Leukocytes
Gene expression differs among 
CD34 cells mobilized plerixafor, 
G-CSF, and plerixafor + G-CSF

• Composition of mobilized CD34+ cells 
  is dependent on the mobilization 
  protocol

• Composition of CD34+ cells mobilized 
  by the combination is not simply a 
  mixture of cells mobilized by each 
  agent separately



Donahue RE, et al. Blood. 2009;114:2530-2541.
   Functional Differences Noted With Plerixafor 
   vs G-CSF-Mobilized HSPCs  

 Higher proportion of cells in G1 phase of the cell cycle

 Higher proportion of more ‘primitive’ CD34+CD38-
   cells
 More cells expressing CXCR4 and VLA-4 on the cell 
  surface
 Grafts contain more T, B and NK cells


   Larochelle A, et al. Blood. 2006; 107:3772–3778; Hess DA, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13:398–411;
   Fruehauf S, et al. Cytotherapy. 2009; 11:992–1001; Donahue RE, et al. Blood. 2009; 114:2530–2541; 
       Plerixafor vs G-CSF-Based Stem Cell Mobilization in 
       HLA-Identical Donors: Allograft Composition




*Mean.
†
  Median.
‡
  Includes 8 donors mobilized by both plerixafor and G-CSF.

 Devine S, et al. Blood. 2008;112(4):990-998.
Cancer Cell Mobilization in Autologous 
Donors???



                                    CXCR4 Antagonist

                                     CXCR4 / SDF-1




                                     ? Release of 
                                     Tumor Cells


Gazitt Y. Leukemia. 2004;18;1-10.
   Apheresis Costs
Treatment Phase                                               Cost
Pre-apheresis                 Clinic visit                   $1,800
                              Lab evaluation
                              Insertion of CVC
                              Chest –x-ray
Apheresis                     Apheresis procedure (2)         $5,161
                              G-CSF treatment (2)       ($2,580.7 per day)
                              CD34+ analysis
Post-apheresis                Cryopreservation               $2,493
                              Supplies                  ($1,246 per bag)
                              Storage
                              Sterility testing
Total Cost*                                                  $9,454
Cost Savings of Eliminating                                 $3,826
One Day of Apheresis*,#                                   Hosing et al
MDACC Policy PBPC Collection

 For autos and allos- goal 5 million, accept minimum 2 
    million CD34/kg, 

       Day 1 or 2 stop  >4M 

       Day 3 stop >3M

       Day >4 stop  >2M

  Collect If CD34 > 10/mcl  

 If collection is ≤ 0.3 million/kg/d x 2 consecutive days 
    despite use of plerixafor or stop apheresis
Myeloma- plan for 2 transplants


 Target doses: Goal 6-8 million/kg for 2 transplants (minimum 
   acceptable 4 million/kg)
 If after 1 or 2 collections CD34 collected is > 8 million/kg stop

 If after 3 collections CD34 collected is > 6 million/kg stop

 If after 4 collections CD34 collected > 4 million/kg stop

 If after 5 collections CD34 collected > 2 million/kg stop, do 
   one transplant
Just In Time Strategy for Cost 
Effectiveness

 G-CSF alone successfully mobilizes many patients

 Plerixafor is synergistic with G-CSF for stem cell 
  mobilization

 An approach to improving cost effectiveness is 
  reserving plerixafor for patients with suboptimal 
  mobilization

 Use circulating CD34 on day 4 or first day’s collection to 
  determine who needs addition of plerixafor.  
  Factors Associated With 
  Poor Mobilization

 Increasing cycles /         Indolent lymphoma 
  duration of prior            histology
  chemotherapy
                              Exposure to fludarabine, 
 Female gender                platinum-based 
                               chemotherapy, alkylating 
 Prior radiation to bone      agents,  lenalidomide
  marrow
                              Low PB CD34 count during 
 Low pre-mobilization         mobilization
  platelet count
 Bone marrow positivity
Outcome of Mobilization by Disease




                                                             27%   33%   14%




Gertz M, et al. Bone Marrow Transplant. 2010 Jan 11. epub.
                                             Percent ≥ 2 Million CD34+ Cells/kg
                                                   Phase III NHL Study
                                                                   HR=2.50, 95%CI (1.86, 3.36), p<0.0001
patients reaching ≥ 2 x 106 CD34+ cells/kg
 Kaplan-Meier estimate of proportion of




                                                                                                    Plerixafor +G-CSF



                                                                                                     Placebo + G-CSF




                                    DiPersio JF, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4767-4773.
      Conclusions
 Hematopoietic stem and progenitor cells are mobilized by G-CSF and 
  plerixafor a CXCR4 inhibitor

 Plerixafor mobilizes PBPC by inhibition of SDF-1 and CXCR4 interaction

 Plerixafor and G-CSF are synergistic

 The combination of Plerixafor and G-CSF will reduce the number of 
  aphereses required for PBPC collection and enhance to ability to perform 
  autologous HSCT in “hard to mobilize” patients

 Chemotherapy plus growth factor enhances mobilization and is 
  warranted when the chemotherapy is indicated for treatment of the 
  malignancy

								
To top