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THE POSSIBLE ROLE OF A POLYMORPHISM IN ENDOSTATIN_ AN ANGIOGENESIS

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THE POSSIBLE ROLE OF A POLYMORPHISM IN ENDOSTATIN_ AN ANGIOGENESIS Powered By Docstoc
					           Câncer:
Entendendo o Risco do Benzeno

      Profa. Dra. Carmen Silvia Passos Lima



         Disciplina de Oncologia Clínica
        Departamento de Clínica Médica
         Faculdade de Ciências Médicas
       Universidade Estadual de Campinas
       O que é carcinogênese?

• Cascata de eventos
  • Transformação de célula normal em anormal
• Proliferação da célula anormal
  • Tumor no tecido de origem
• Características do tumor
  • Destrói o tecido de origem
  • Invade tecidos vizinhos
  • Dá origem a metástases

          De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2008
                    Ministério da Saúde: Câncer Relacionado ao Trabalho 2006
      INCA. Vigilância do Câncer Relacionado ao Trabalho e ao Ambiente 2006
      Célula normal e célula cancerosa


Lewis R. - Human Genetics, 1999




                                             Lewis R. - Human Genetics, 1999


            Células do melanoma em pele normal e metástase
              O que é o benzeno?


• Líquido claro
• Altamente inflamável
• Evapora se exposto ao ar
• Resulta de processo naturais
  • Vulcões
  • Queimadas de florestas
• Resulta da atividade humana
    Como nos expomos ao benzeno?

• Indústria petroquímica • Fumaça veículos • Postos gasolina
• Industria siderúrgica
 Como nos expomos ao benzeno?

• Sapateiros   • Pintores   • Faxineiras
  Como nos expomos ao benzeno?
• Oficinas mecânicas

                       • Lavanderias industriais
Como nos expomos ao benzeno?

         • Tabagismo
Quais doenças hematológicas?




 Biópsia de medula óssea   Linfonodos
         Leucopenia e neutropenia
• Leucócitos
  •   Combate à infecções
• Leucopenia
  •   Número < 4,0-5,0x103/mm3
• Neutrófilos
  •   Combate à bactérias
• Neutropenia
  •   Número < 1,4-1,5x103/mm3
  •   Número < 1,0x103/mm3
• Afastado o benzeno
  •   Valores normais em 50% indivíduos

                        Ruiz et al. Pathol Res Pract 1994: 190: 151-154
             Anemia aplástica
• Lesão célula progenitora
  • Anemia
  • Leucopenia
  • Plaquetopenia
• Sinais e sintomas
  • Fraqueza
  • Infecções
  • Sangramentos
• Terapêutica
  • Imunossupressores
  • Transplante de medula óssea
• Óbito em 50% dos casos graves
Anemia aplástica
      Leucemia mielóide aguda

• Lesão célula precursora
  • Mieloblastos na medula óssea

• Menor produção de células normais
  • Anemia
  • Leucopenia
  • Plaquetopenia

• Células circulam no sangue
  • Infiltram tecidos e orgãos

• Quimioterapia e transplante de medula óssea
• Óbito em 70-90% dos adultos
Leucemia mielóide aguda
       Leucemia linfóide aguda

• Lesão célula precursora
  • Linfoblastos na medula óssea

• Menor produção de células normais
  • Anemia
  • Leucopenia
  • Plaquetopenia

• Células circulam no sangue
  • Infiltram tecidos e orgãos

• Quimioterapia e transplante de medula óssea
• Óbito em 20-30% das crianças
Leucemia linfóide aguda
     Leucemia mielóide crônica

• Lesão principal em célula precursora
  • Acúmulo granulócitos
• Menor produção de eritrócitos
• Células circulam no sangue
  • Infiltram tecidos e orgãos

• Transformação para leucemia aguda
• Quimioterapia com mesilato de imatinibe
• Doença crônica?
Leucemia mielóide crônica
               Mielodisplasia

• Lesão em células progenitora
  • Eritrócitos anormais
  • Leucócitos anormais
  • Plaquetas anormais

• Menor produção de células normais
  • Anemia
  • Leucopenia
  • Plaquetopenia

• Transformação para leucemia aguda
• Terapêutica ineficaz
Mielodisplasia
                     Linfomas


• Lesões células linfóides
  • Linfonodomegalia
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia

• Terapêutica
  • Quimioterapia
  • Transplante medula óssea

• Prognóstico intermediário
      Quais tumores sólidos?


• Câncer de pulmão
• Câncer cavidade oral
• Câncer faringe
• Câncer laringe
• Câncer esôfago
• Câncer bexiga
• Câncer pâncreas
       O porque dos tumores?

       Processo de Iniciação         Processo Conversão




Angiogênese        Processo Progressão    Processo Propagação
            Câncer de pulmão

• Alta incidência
• Manifestações clínicas
  • Tosse
  • Escarro hemoptóico
  • Dispnéia
• Terapêutica
  • Cirurgia
  • Quimioterapia
  • Radioterapia
• Alta mortalidade
  • Sobrevida 8-12 meses
Tabagismo e câncer de pulmão

   Variável                             Risco

 Hábito anterior e atual
    Fumantes                           15 vezes
    Ex-fumantes                        4 vezes
    Não fumantes                       Referência

    Não fumantes expostos tabaco       30% maior
    Não fumantes não expostos tabaco   Referência

 Número de cigarros ao dia
    1-14                               8 vezes
    15-24                              14 vezes
    Maior que 25                       24 vezes
    Nenhum                             Referência
     Tumor de cabeça e pescoço


• Tabagismo
  • Risco 8 vezes maior
• Manifestações clínicas
  • Depende localização
• Terapêutica
  • Cirurgia
  • Quimioterapia
  • Radioterapia
• Cessar o tabagismo
Qual exposição ao benzeno?




   • Exposição consistente

     • Exposição crônica

  • Variação do metabolismo
          CYP               O


Benzeno         Benzeno epóxido

                           (2)
                                     GST




                                                   GSH

                                    Aduto de glutationa




                                             S   CH2   CH     COOH

                                                       NH     COCH3

                                  Ácido S-fenilmercaptúrico
             Polimorfismos gênicos


• Variações gênicas
  • Mais 1% dos normais
  • Relação com etnias
• Tipos polimorfismos
  • Características físicas
     •   Cor dos olhos
     •   Tipo de cabelo
  • Funções metabólicas
     •   Carcinógenos
   High Risk of Acute Myeloid Leukaemia In
      Individuals With NAD(P)H:Quinone
Oxidoreductase 1 (NQO1) and Cytochrome P450
          A1 (CYP1A1) Gene Defects

       Gabriela Góes Yamaguti, Gustavo Jacob Lourenço,
      Fernando Ferreira Costa, Carmen Silvia Passos Lima

                Faculdade de Ciências Médicas
                          UNICAMP
                Apoio Financeiro: PIBIC/CNPq


              Yamaguti et al. Eur J Haematol 2009
Justificativa, casuística e métodos

• CYP1A1 do sistema do citocromo P-450
  • T6235C do gene CYP1A1
  • Genótipos TT, TC e CC                CYP1A1

• Formas variantes do gene
  • Mais efetivas na ativação benzeno

• Foram avaliados no estudo
  • 133 pacientes e 133 controles
• Genótipos do CYP1A1 por PCR
• Análise estatística
  • Razão das chances (Ors)
           Polimorfismo T6235C do CYP1A1




899 pb                                     alelo T


                             MspI


899 pb                                     alelo T
693 pb e 206 pb                            alelo C
Polimorfismo T6235C do CYP1A1

     1      2      3     4     5    6       7   8




                                                    899 pb
                                                    693 pb



                                                    206 pb




  Coluna 1: ladder 100 pb
  Colunas 2, 4 e 6: heterozigotos
  Colunas 3, 5 e 8: homozigotos selvagens
  Coluna 7: homozigoto variante
CYP1A1 T6235C em pacientes e controles




                     TC + CC
                     P= 0,002
            OR: 2,7 (IC 95%: 1,61–4,69)
Aumento do Risco de Leucemia Mielóide Aguda
 em Indivíduos com Deleção Homozigótica dos
  Genes mu 1 (GSTM1) e theta 1 (GSTT1) do
      Sistema da Glutationa S-Transferase


     Valder R. Arruda; Carmen S. P. Lima; Carlos R. E. Grignoli;
  Mônica B. Melo; Irene L. Metze, Sara T. O. Saad; Fernando F. Costa




                    Arruda et al. Eur J Haematol 2001
Justificativa, casuística e métodos

• GSTM1 e GSTT1 da glutationa S-transferase
  • GSTM1 deletado em 30-50% dos normais
  • GSTT1 deletado em 10-20% dos normais
• Foram avaliados no estudo                GSTM1
  • 38 casos de leucemia mielóide aguda
  • 276 controles
• Genótipos
  • GSTM1 e GSTT1 por multiplex-PCR
• Análise estatística
  • Razão das chances (Ors)
Casuística e métodos


1   2 3   4   5   6   7 8   9 10




                                   ¬ 630 pb
                                   ¬ 480 pb
                                   ¬ 273 pb




630 pb: gene globina beta
    pb
480 pb: GSTT1
    pb
273 pb: GSTM1
    pb
GSTM1 e GSTT1 em pacientes e controles

    80
    70
    60
    50
                                                    Pacientes
    40
                                                    Controles
    30
    20
    10
     0
          GSTM1      GSTT1       Ambos
         P< 0,0001   P= 0,02    P< 0,0001
         OR= 4,7     OR= 2,3     OR= 6,6


                       European Journal of Haematology 66: 383-388, 2001
         Conclusões




• Tumores resultam de exposição
      ambiental associada à
   susceptibilidade hereditária

				
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posted:3/26/2014
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