Docstoc

Techniques in molecular pathology-overview and relevance to

Document Sample
Techniques in molecular pathology-overview and relevance to Powered By Docstoc
					   ΜΕΤΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ
 ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ


Σύγχρονες απόψεις για την αξιολόγηση των
   καρκινικών δεικτών στη χειρουργική


           Άννα Χ. Γούσια, M.D., Ph.D
      Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής,
     Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
               Καρκινικοί δείκτες

    Καρκινικοί δείκτες ή δείκτες όγκου είναι
    φυσιολογικά κυτταρικά συστατικά τα οποία
    απελευθερώνονται
§     σε παθολογικές ποσότητες από τα ίδια τα
      νεοπλασματικά κύτταρα
•     από τα κύτταρα του ξενιστή οργανισμού σε
      απάντηση ενός αντιγονικού (νεοπλασματικού)
      ερεθίσματος.
                Καρκινικοί δείκτες

    Ένζυμα, ορμόνες, ογκοεμβρυικά αντιγόνα και
    άλλες πρωτείνες
    Ανιχνεύονται με τη βοήθεια ειδικών τεχνικών
§   στο αίμα, πλάσμα και άλλα υγρά του σώματος
    (ΕΝΥ, πλευριτικό υγρό, περιτοναικό υγρό, ούρα)
§   σε κύτταρα και ιστούς
                  Μέθοδοι ανίχνευσης
§   ανοσολογικές-ανοσοενζυμικές
§   ανοσοιστοχημικές
§   μοριακές (in situ υβριδισμός, PCR, κτλ)
               Καρκινικοί δείκτες



  “ If you know the past, you can understand
  the present and probably predict the future”
                        Eleftherios P. Diamandis

      “Tumor Markers: Past, Present, and Future”
In: Tumor Markers. Physiology, Pathobiology, Technology,
and Clinical Applications. Eds: Diamandis EP, Fritsche HA,
Lilja H, Chan DW, Schwartz MK
AACC Press Publ, Washington DC, USA, 2002.
             Καρκινικοί δείκτες

1846        πρωτείνη Bence-Jones
1940        όξινη φωσφατάση
1963        α-φετοπρωτείνη (AFP)
1965        καρκινοεμβρυικό αντιγόνο (CEA)
1975        μονοκλωνικά αντισώματα
1980        CA 125, CA 15.3, CA 19.9
            ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA)
1970-1980   ογκογονίδια,
            ογκοκατασταλτικά γονίδια
2001        PCR, μικροσυστοιχίες,
            πρωτεομική, σπεκτρομετρία μάζας
      Δυνητικά οφέλη (potential uses)
           καρκινικών δεικτών

1.   Σάρωση γενικού πληθυσμού
2.   Διάγνωση και διαφορική διάγνωση
     συμπτωματικών ασθενών
3.   Σταδιοποίηση της νόσου
4.   Εκτίμηση της πρόγνωσης
5.   Εκτίμηση ύφεσης ή υποτροπής της νόσου
6.   Εκτίμηση ανταπόκρισης στη θεραπεία
     Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών

           1. Screening γενικού πληθυσμού
                     περιορισμένη

•   μικρή ευαισθησία
    (οι περισσότεροι δείκτες ανιχνεύονται σε υψηλά
    επίπεδα σε προχωρημένα στάδια)
•   μικρή ειδικότητα

     έκφραση σε ποικιλία νεοπλασμάτων και σε μη
               νεοπλασματικές παθήσεις
     Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών

        2. Διάγνωση και διαφορική διάγνωση
              συμπτωματικών ασθενών
                    περιορισμένη
•   μικρή ευαισθησία
•   μικρή ειδικότητα
     για επιλεγμένες ομάδες ασθενών, π.χ υψηλού
        κινδύνου, η συστηματική ανάλυση δεικτών
     πιθανώς να οδηγήσει σε λεπτομερέστερο έλεγχο
         (ενδοσκόπηση, απεικονιστικές μέθοδοι)
   Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών


           3. Σταδιοποίηση της νόσου
                  περιορισμένη

4. Εκτίμηση πρόγνωσης για την εξέλιξη της νόσου
              σχετικά περιορισμένη

κάποιοι δείκτες φαίνεται να έχουν προγνωστική αξία
Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών



5. Εκτίμηση ανταπόκρισης στη θεραπεία
              σημαντική

   λίγοι δείκτες: καρκίνωμα μαστού
                  ER, PR, c-erbB2
    Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών


     6. Εκτίμηση υποτροπής ή ύφεσης της νόσου
                   περιορισμένη
•   υποτροπή νόσου χωρίς αύξηση τιμών
•   μη ειδική αύξηση χωρίς επιδείνωση της νόσου

        διακοπή του θεραπευτικού σχήματος ή
                     υπερθεραπεία
              Καρκινικοί δείκτες

     Κανένας δείκτης δεν είναι απόλυτα ειδικός
            και η ευαισθησία ποικίλλει

Ανιχνεύονται σε χαμηλά επίπεδα σε

§   φυσιολογικές καταστάσεις
§   μη νεοπλασματικές παθήσεις
         Καρκινικοί δείκτες

Ανοσοιστοχημεία και μοριακές μέθοδοι


            διάγνωση
            πρόγνωση
            θεραπεία
     Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

 Η μεγάλη συμβολή της ανοσοϊστοχημείας στην
παθολογοανατομική διάγνωση αποδίδεται σε
τρεις παράγοντες
 § τη   διαθεσιμότητα πολλών αντισωμάτων
   κατάλληλων για χρήση σε αρχειακό υλικό
 § την πρόοδο των τεχνικών ανάκλησης των
   αντιγόνων (antigen retrieval), η οποία οδηγεί
   σε αξιόπιστα αποτελέσματα και
 § την   ανάπτυξη ευαίσθητων συστημάτων
   ανίχνευσης
     Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

Το μέλλον της ανοσοϊστοχημείας διαγράφεται
   ελπιδοφόρο, καθώς αναπτύσσονται νέες
   τεχνικές όπως οι μικροσυστοιχίες ιστού
            (tissue microarrays)
  οι οποίες επιτρέπουν την ανίχνευση μιας
 συγκεκριμένης πρωτεΐνης σε μεγάλο αριθμό
 δειγμάτων ή την ανίχνευση μεγάλου αριθμού
  πρωτεϊνών σε ένα μόνο δείγμα, με σχετικά
                 χαμηλό κόστος
CD117 IHC in GIST
      cases
M van de Rijn & C B
Gilks, Histopathology,
   44:97-108, 2004
          Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

v   Διάφοροι δείκτες μπορούν να βοηθήσουν στον καθορισμό
    της κυτταρικής προέλευσης των νεοπλασμάτων με
    αναπλαστικούς χαρακτήρες
v   Μερικά από τα αντισώματα που χρησιμοποιούνται
    σε χρώσεις ρουτίνας είναι:
     § το PSA

     § η α-φετοπρωτεϊνη και

     § η θυρεοσφαιρίνη

       Πρέπει να τονιστεί ότι καμία ανοσοϊστοχημική χρώση
        δεν είναι 100% ειδική, ούτε το PSA, το οποίο μπορεί
         να είναι θετικό και σε νεοπλάσματα των σιελογόνων
                                αδένων
PSA σε αδενοκαρκίνωμα προστάτη
         Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

v   Στη διερεύνηση των καρκινωμάτων αγνώστου
    πρωτοπαθούς εστίας ιδιαίτερα χρήσιμη είναι η
    ταυτοποίηση των εκφραζόμενων κυτοκερατινών
§   Έχουν    αναγνωριστεί 20 υπότυποι    της
    κυτοκερατίνης, που έχουν ποικίλα μοριακά βάρη
    και εκφράζονται διαφορετικά σε κάθε τύπο
    επιθηλιακών κυττάρων και στα νεοπλάσματα
§   Μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον ειδικών
    υποτύπων      των κυτοκερατινών    έχουν
    χρησιμοποιηθεί για να ταξινομηθούν νεοπλάσματα
    ανάλογα με τη θέση προέλευσής τους
           Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

v   Οι πιο χρήσιμες χρώσεις είναι για τις CK7 και CK20

    §   Η CK20 είναι χαμηλού μοριακού βάρους και
        εκφράζεται φυσιολογικά στο επιθήλιο του
        γαστρεντερικού, στο ουροθήλιο και στα κύτταρα
        Merkel
    §   Η CK7 εκφράζεται στα νεοπλάσματα του
        πνεύμονα, της ωοθήκης, του ενδομητρίου και του
        μαστού
       Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

     Αν και κανένας ανοσοφαινότυπος δεν είναι
                  παθογνωμονικός

§   ο ανοσοφαινότυπος CK7-/CK20+ εισηγείται
    πρωτοπαθή όγκο του παχέος εντέρου
                  ενώ
§   ο ανοσοφαινότυπος CK7+/CK20- περιορίζει τη
    διαφορική διάγνωση σε καρκινώματα του
    πνεύμονα, μαστού, χοληφόρων, παγκρέατος,
    ωοθηκών και ενδομητρίου
Varadhachary G R et al. Cancer 100:1776-85, 2004
CK7 σε αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα
CK20 σε αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου
          Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

v    Χρήσιμοι δείκτες για τη διάγνωση νεοπλασμάτων του
    θυρεοειδούς αδένα είναι οι CK19 και η γκαλεκτίνη
    (galectin-3).
    H CK19 εκφράζεται έντονα στα νεοπλασματικά
    κύτταρα του θηλώδους καρκινώματος
    ΔΔ:
§     καλοήθη αλλοίωση με θηλώδη μορφολογία
§     θυλακιώδες καρκίνωμα (η θυλακιώδης ποικιλία του
      θηλώδους καρκινώματος)
CK19 σε θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα


                                    CK19
          Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση


v   H γκαλεκτίνη (galectin-3) εκφράζεται στα
    νεοπλασματικά κύτταρα του θυλακιώδους
    καρκινώματος
     ΔΔ:
§   θυλακιώδες αδένωμα από θυλακιώδες καρκίνωμα
    (minimally invasive follicular carcinoma) ελλείψει
    σαφών ιστολογικών κριτηρίων
§   θυλακιώδες αδένωμα από θυλακιώδη ποικιλία του
    θηλώδους καρκινώματος
galectin-3 σε θυλακιώδες καρκίνωμα θυρεροειδούς
         Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

v   Άλλοι χρήσιμοι δείκτες είναι:
    §  ο TTF-1 (thyroid transcription factor) που
      εκφράζεται σε καρκινώματα πνεύμονα και
      θυρεοειδούς
    § η GCDFP (gross cystic disease fibrous
      protein), η οποία είναι δείκτης αποκρινούς
      διαφοροποίησης      και     εκφράζεται  σε
      καρκινώματα μαστού και
    § η ουροπλακίνη ΙΙΙ (UROIII), η οποία εισηγείται
      ουροθηλιακή προέλευση του νεοπλάσματος
TTF-1 σε καρκίνωμα πνεύμονα
        Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση


v   Διάγνωση συχνών νεοπλασμάτων επιθηλιακής
    προέλευσης, όπως το καρκίνωμα του μαστού



    Ο έλεγχος της έκφρασης της E-cadherin για τη
    διαφορική διάγνωση μεταξύ πορογενούς και
    λοβιακού καρκινώματος
E-καντχερίνη σε in situ αδενοκαρκίνωμα μαστού




           πορογενές                  λοβιακό
E-cadherin σε διηθητικό αδενοκαρκίνωμα μαστού




         πορογενές                  λοβιακό
      Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση


v   Η εφαρμογή ανοσοχρώσεων κυτοκερατίνης
    για την ανίχνευση μεταστάσεων στο
    λεμφαδένα φρουρό
Μετάσταση σε λεμφαδένα / πανκυτοκερατίνη
          Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση


    Διάγνωση των νεοπλασμάτων μεσεγχυματικής αρχής,
    τα οποία χαρακτηρίζονται από μεγάλη ετερογένεια, με
    ποικίλες κατευθύνσεις διαφοροποίησης και συχνές
    δυσκολίες στη διαφορική διάγνωση από

§     καλοήθεις ψευδονεοπλασματικές αλλοιώσεις
§     κακοήθη νεοπλάσματα μη μεσεγχυματικής
      αρχής
      Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

  Η αναζήτηση των καρκινικών δεικτών θεωρείται
απαραίτητη για τη διάγνωση, γιατί ο
ανοσοφαινότυπος αποτελεί μέρος της ταυτότητας του
όγκου. Τέτοια νεοπλάσματα είναι:
 το ραβδομυοσάρκωμα
 το επιθηλιοειδές σάρκωμα
 το διαυγοκυτταρικό σάρκωμα
 ο δεσμοπλαστικός στρογγυλοκυτταρικός όγκος και
 οι στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού
            Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση
v       Οι πιο χρήσιμοι δείκτες για την αρχική προσέγγιση του
    νεοπλάσματος είναι:
     επιθηλιακοί δείκτες, όπως η πανκυτοκερατίνη και το ΕΜΑ
       (Epithelial Membrane Antigen), που είναι χρήσιμοι για τη
       διάγνωση σαρκωματόμορφου          καρκινώματος,
       συνοβιοσαρκώματος, επιθηλιοειδούς σαρκώματος και
       μυοεπιθηλιώματος
     η πρωτεΐνη S100 η οποία αν και δεν είναι ειδική αποτελεί πολύ
       χρήσιμο δείκτη για τους όγκους των ελύτρων των
       περιφερικών νεύρων, το μελάνωμα και το διαυγοκυτταρικό
       σάρκωμα
     δείκτες μυϊκής διαφοροποίησης, κυρίως η δεσμίνη και η SMA
     ο δείκτης CD34, για αγγειακούς όγκους, προέχον
       δερματοϊνοσάρκωμα, μονήρη ινώδη όγκο, στρωματικούς
       όγκους, ατρακτόμορφο και πλειόμορφο λίπωμα, όγκους των
       ελύτρων των περιφερικών νεύρων και επιθηλιοειδές
       σάρκωμα
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση



 CD117 (c-kit) για τους στρωματικούς
όγκους του γαστρεντερικού συστήματος
               GISTs - CD117 (c-kit)

    Οι στρωματικοί όγκοι (GISTs) είναι οι πιο συχνοί
    μεσεγχυματικοί όγκοι του γαστρεντερικού
    συστήματος (80%)
§   μεταλλάξεις του πρωτοογκογονιδίου KIT (εξώνιο 11)
    στην πλειονότητα των περιπτώσεων
§   υποδοχέας του KIT: δραστηριότητα τυροσινικής
                  KIT
    κινάσης
§   ανοσοιστοχημική ανίχνευση της KIT πρωτείνης:
    CD117 αντιγόνο
                          Hirota S et al, Science, 1998
        Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

               CD117 CD34       SMA      δεσμίνη S-100

GIST            +       +          +       -       -
                                 (35%)
Νεοπλάσματα     -                  +
από λ.μ.ι.
σβαννώματα      -                                 +

Δεσμοειδής      -*                 +
ινωμάτωση


*SMA, ακτίνη   λείων   μυικών   ινών
GIST   CD117
Καρκινικοί δείκτες




   Πρόγνωση
           Καρκινικοί δείκτες / Πρόγνωση

ü   Ορμονικοί υποδοχείς
    (ΕR, PR, AR)
ü   Πρωτεΐνες κυτταρικού κύκλου
    (Ki67, PCNA, κυκλίνες Α, Β1, D, E, κυκλινοεξαρτώμενες
    κινάσες και αναστολείς τους CDK και CDKIs: p15, p16, p18,
    p19, p21, p27, p57)
ü   Ογκογονίδια - Ογκοκατασταλτικά γονίδια
    (c-erbB-2, ras, myc, met, p53, Rb, APC, BRCA1, BRCA2)
ü   Αυξητικοί παράγοντες
    (EGFR, IGFR)
           Καρκινικοί δείκτες / Πρόγνωση

ü   Δείκτες απόπτωσης
    (bax, bak, bad, bcl-2, bcl-x, bcl-w)
ü   Μόρια κυτταρικής προσκόλλησης και υποδοχείς
    (CD44, ιντεγκρίνες, κατενίνες, E-cadherin
ü   Πρωτεΐνες του εξωκυτταρίου στρώματος
    (καθεψίνες, μεταλλοπρωτεινάσες, ενεργοποιητής του
    πλασμινογόνου ουροκινάση (uPA) και αναστολέας PAI-1)
ü   Αγγειογενετικά μόρια
    (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας VEGF, b-FGF,
    PD-ECGF, θρομβοσπονδίνη, ενδοστατίνη, αγγειογενίνη)
   Επιθηλιακής αρχής νεοπλάσματα


    Ορμονικοί υποδοχείς (ER, PR)

    Κύριες μέθοδοι ανίχνευσης
Ενζυμικές μέθοδοι, Ανοσοϊστοχημεία
Επιθηλιακής αρχής νεοπλάσματα



  Σε καρκινώματα μαστού:

ER: 24-63% των περιπτώσεων
PR: 9-37% των περιπτώσεων
ER




 PR
               Καρκίνωμα μαστού


    Ασθενείς με θετικά επίπεδα ER και PR:
Ÿ   μικρότερο κίνδυνο υποτροπών
Ÿ   καλύτερη επιβίωση

                      (Pirga J et al, The Breast, 2004
                      Mohsins K et al, Mod Pathol, 2004)
               Καρκίνωμα μαστού

Ισχυροί προβλεπτικοί παράγοντες στην ανταπόκριση
         των ασθενών στην ορμονοθεραπεία

      Φαινότυπος     Συχνότητα      Ανταπόκριση

       ER+ / PR+        58              60-80
       ER+ / PR-        23              27-40
       ER- / PR+         4                46
       ER- / PR-        15                10
                       ER, PR

Barnes DM, Millis RR, Gillett CE, Ryder K,
Skilton D, Fentiman IS, Rubens RD.
The interaction of oestrogen receptor status and
pathological features with adjuvant treatment in relation to
survival in patients with operable breast cancer: a
retrospective study of 2660 patients.

                   Endocr Relat Cancer. 2004, 11:85-96.
 Καρκίνωμα μαστού / HER-2/neu (c-erbB-2)


            Μέθοδοι ανίχνευσης
ü Ανοσοϊστοχημεία
 (προσδιορισμός της πρωτείνης)

ü   Φθορίζων in situ υβριδισμός (FISH)
    (ενίσχυση του γονιδίου)

    Μη σημαντικές διακυμάνσεις στα αποτελέσματα
                   HER-2/neu (c-erbB-2)

 Μελέτη           Αρ. ασθ.   Τεχνική    Αντιστ. αποτελεσμ.

Edgerton et al.    93        FISH/IHC         + 80
(2000)
Namer et al.      104        FISH/IHC           90
(2000)
Tanner et al.      12        FISH/IHC       100/100
(2001)
Lower et al.       44        FISH/IHC         + 90
(2001)
Gancberg et al.   100        FISH/IHC        93/94
(2002)
HER-2/neu (c-erbB-2)
          Καρκίνωμα μαστού


Υπερέκφραση της HER-2/neu πρωτεΐνης
 σε ποσοστό 20-30% των περιπτώσεων

     εύρος τιμών έκφρασης 5-85%
 (διαφορές στη μεθοδολογία, αξιολόγηση,
    χρησιμοποιηθέντα αντισώματα)
                Καρκίνωμα μαστού

Συσχέτιση της υπερέκφρασης της HER-2/neu
πρωτεΐνης με:

Ÿ   μικρότερη επιβίωση
Ÿ   μικρότερο μεσοδιάστημα ελεύθερο νόσου

    σε ασθενείς με ή χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις

                  Hayes DF, Thor AD, Semin Oncol, 2002
                      (81 μελέτες / 27.161 ασθενείς)
            Καρκίνωμα μαστού / bcl-2


                Σε καρκινώματα μαστού

    η υπερέκφραση της αντι-αποπτωτικής bcl-2
    πρωτεΐνης σχετίσθηκε με:
Ÿ   χαμηλό βαθμό κακοηθείας
Ÿ   αυξημένη έκφραση ορμονικών υποδοχέων
Ÿ   ευνοϊκή επιβίωση
              (Sirvent JJ et al., Histol Histopathol, 2004)
                          bcl-2

            Briassoulis E, Agnantis NJ et al.
Near-absolute expression of the bcl-2 protein identifies a
subgroup of stage II breast cancer patients with a more
favorable outcome.
J Exp Clin Cancer Res, 2001

                 Bai M, AgnantisNJ, et al.
The clinical significance of bcl-2 expression in breast
cancer patients. A retrospective study with long term
follow-up.
Electr J Pathol Histol, 2003
bcl-2 σε αδενοκαρκίνωμα μαστού
      Ενεργοποιητής του πλασμινογόνου
             ουροκινάση (uPA)

            Σε καρκινώματα μαστού
 Συσχέτιση υψηλής έκφρασης uPA και PAI-I με
 αυξημένο κίνδυνο υποτροπών σε ασθενείς χωρίς
 λεμφαδενικές μεταστάσεις

European Organization for Research and Treatment
           of Cancer (> 8000 ασθενείς)

            (Herbeck N et al, Thromb Haemost, 2004)
       Καρκίνωμα μαστού / αγγειογένεση


Ÿ   Μικροαγγειακή πυκνότητα - MVD (CD31, CD34,
    παράγοντας 8)
Ÿ   VEGF, PDECGF, bFGF, αγγειοστατίνη

           αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά
                    με πρόγνωση
    Καρκίνωμα μαστού / αγγειογένεση

                 Uzzan B et al.
“Microvessel density as a prognostic factor in
women with breast cancer: a systematic review of
the literature and meta-analysis”. Cancer Res, 2004

            43 μελέτες / 8936 ασθενείς


Υψηλές τιμές MVD (CD31, CD34) σχετίζονται με
κακή πρόγνωση (ολική επιβίωση, μεσοδιάστημα
ελεύθερο νόσου)
        Καρκίνωμα παχέος εντέρου / EGF-R

                  Σε αρκετές μελέτες

    η έκφρασή του EGF-R (υποδοχέας του επιδερμιδικού
    αυξητικού παράγοντα) σχετίσθηκε με
Ÿ   μικρή επιβίωση
Ÿ   συχνές υποτροπές
Ÿ   αντίσταση στη χημειοθεραπεία


                (Davies BR, Histol Histopathol, 2003)
EGF-R σε αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου
    Καρκίνωμα παχέος εντέρου / E-καντχερίνη


            Mεταλλάξεις του γονιδίου
         Απώλεια/ελαττωμένη έκφρασή της
         σχετίζονται με δυσμενή πρόγνωση


Ÿ   αυξημένη συχνότητα υποτροπών
Ÿ   μικρή επιβίωση
                 (Fernebro E et al, Int J Cancer, 2004
E-καντχερίνη σε αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου
        Καρκίνωμα παχέος εντέρου / p27

     Αρνητικός ρυθμιστής του κυτταρικού κύκλου
    (αναστολέας κυκλινοεξαρτώμενων κινασών)

    Ελαττωμένη έκφραση ή απώλεια της p27
§    προχωρημένο στάδιο της νόσου
§    μικρή επιβίωση

                 Runjan C, J Clin Gastroenterol, 2003
p27 σε καρκίνωμα παχέος εντέρου
    Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα / p27

            Υψηλά επίπεδα της p27
ανεξάρτητος ευνοικός προγνωστικός παράγοντας
                 Runjan C, J Clin Gastroenterol, 2003
       Καρκίνωμα πνεύμονα / EGF-R



§   Υπερέκφραση του EGF-R στο 13-80% των
    περιπτώσεων μη μικροκυτταρικών
    καρκινωμάτων πνεύμονα (NSCLC)

§   Ενίσχυση (amplification) του EGF-R γονιδίου
    στο ~6% των περιπτώσεων
EGF-R σε μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα
                    EGF-R

    Υψηλά επίπεδα του EGF-R σχετίζονται με

Ÿ   προχωρημένα στάδια ή μεταστατική νόσο
Ÿ   πτωχή πρόγνωση

         αντιφατικά αποτελέσματα
                      EGF-R

                    Μeert et al.
“The role of EGF-R expression on patient survival in
     lung cancer: a systematic review with meta-
                       analysis”
            Eur Respir J 20: 975-981, 2002

  Συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας με
  σκοπό τη διερεύνηση της προγνωστικής σημασίας
           της υπερέκφρασης του EGFR
                     EGF-R


         16 μελέτες (2.810 ασθενείς)
ü   Εφαρμόσιμες τεχνικές:
      ανοσοϊστοχημεία (13/16)
      ανοσοϊστοχημεία και Northern blot (1/16)
      PCR (2/16)
ü   μονοκλωνικά ή πολυκλωνικά αντισώματα
ü   ανάλυση επιβίωσης σε 11/16 μελέτες (2.185
    ασθενείς)
             EGF-R



Η ανοσοϊστοχημική έκφραση του EGFR
 αποτελεί δείκτη κακής πρόγνωσης σε
         ασθενείς με NSCLC
     Καρκίνωμα πνεύμονα / bcl-2

       Σε καρκινώματα πνεύμονα

Μεταανάλυση: 25 μελέτες, 3370 ασθενείς

θετική συσχέτιση υπερέκφρασης της
πρωτεΐνης με την επιβίωση μόνο στα NSCLC

              ( Martin B et al, Br J Cancer, 2003)
bcl-2
    Μεσεγχυματικής αρχής νεοπλάσματα


          Κυτταρογενετικές μελέτες

Χρωμοσωμικές ανωμαλίες - Διαμεταθέσεις γονιδίων

            Διαγνωστική προσέγγιση
             Προγνωστική αξία ???
  Μεσεγχυματικής αρχής νεοπλάσματα


Συσχέτιση υπερέκφρασης της p53 πρωτεΐνης και
του Ki67 με επιβίωση.


                (Oda Y et al, Hum Pathol, 2003)
p53 σε ινοσάρκωμα
Ki67 σε συνοβιακό σάρκωμα
Καρκινικοί δείκτες




     Θεραπεία
                Καρκινικοί δείκτες

§      Η κλινική έρευνα της θεραπευτικής των
    κακοήθων νεοπλασμάτων επικεντρώνεται στους
    διαρκώς αναγνωριζόμενους μοριακούς δείκτες που
    εμπλέκονται στην παθογένειά τους.
§     Την τελευταία δεκαετία εξελίχθηκε η προσπάθεια
    ανάπτυξης θεραπευτικών παραγόντων με ικανότητα
    στόχευσης και αναστολής της λειτουργίας αυτών
    των δεικτών.
HER-2/neu (c-erbB-2) και καρκίνωμα μαστού


         Ιδανικός θεραπευτικός στόχος
         (Trastuzumamb, HerceptinTM)

Ÿ   έντονη έκφραση της πρωτεΐνης (3+)
Ÿ   μεταστατική νόσο
   EGFR και καρκίνωμα παχέος εντέρου


Θεραπευτικός στόχος του cetuximam (Erbitux)



υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα
     (EGFR) των νεοπλασματικών κυττάρων
           καρκινώματος παχέος εντέρου
 VEGFR και καρκίνωμα παχέος εντέρου


 Θεραπευτικός στόχος του Bevacizumab (Avastin)



υποδοχέας του αγγειακoύ ενδοθηλιακού αυξητικού
   παράγοντα (VEGFR) των νεοπλασματικών
    κυττάρων καρκινώματος παχέος εντέρου
            c-KIT και GISTs


Θεραπευτικός στόχος του Imatinib (Glivec)



          υποδοχέας c-KIT (CD117)
   των νεοπλασματικών κυττάρων GISTs
     Καρκινικοί δείκτες




Τι προσδοκούμε στο μέλλον
        Νέες πηγές γνώσεων (2002-2010)


ü   Αλληλουχία του ανθρώπινου γενώματος
ü   Γονίδια και κωδικοποιούμενες πρωτείνες
ü   Κυτταρική εντόπιση των πρωτεινών
ü   Δομή και λειτουργία των πρωτεινών
ü   Βιοχημικά μονοπάτια
ü   Φάσμα μεταλλάξεων
ü   Τεχνολογίες (γενομική, πρωτεομική)
v     Τα νοσήματα θα ταξινομούνται με βάση
    μοριακή και όχι μορφολογική ανάλυση.

v     Η έγκαιρη διάγνωση θα είναι δυνατή με
    την αναζήτηση συγκεκριμένων γονιδιακών ή
    πρωτεινικών profiles, που θα αποτελούνται από
    πολλούς μοριακούς δείκτες (biomarkers).

v     Οι μοριακοί δείκτες θα αποτελούν στόχους
    θεραπευτικών στρατηγικών.
ΠΠΓ Νοσοκομείο Ιωαννίνων

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Tags:
Stats:
views:0
posted:3/26/2014
language:Greek
pages:96