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第二章 中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs

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第二章 中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs Powered By Docstoc
					第五节 镇痛药


 Analgesics
镇痛药
n   对痛觉中枢有选择性抑制作用,使
    疼痛减轻或消除的药物
    麻醉性镇痛药
n Narcotic Analgesics
n 麻醉作用及成瘾性

n 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药
  物
   n 毒品(吗啡、可卡因、大麻)
    作用分类
n 阿片受体激动剂
n 阿片受体部分激动剂(混合型激动-拮抗
  剂)
n 阿片受体拮抗剂
    来源分类
n 吗啡及其结构改造产物(高效镇痛药)
n 内源性镇痛物质

n 合成镇痛药
主要学习内容
n 盐酸吗啡 
n 盐酸美沙酮 
    一、吗啡及其结构改造产物
n   吗啡
吗啡 Morphine
     结构特点
n    部分氢化菲核(phenanthrene)
    • 五个环组成的刚性分子
    • 整个分子呈T型
光学活性
n   天然存在的Morphine 为 左旋体
    n 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、

      C-14
    n [α]D -130.9°
几何异构
n   C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式
n    C-4,5的氧桥与的乙胺链为反式
环的并合
n   B/C 环 顺式
n   C/D 环 反式
n   C/E 环 顺式
    化学名
n   17-甲基-4, 5a-环氧-7, 8-二脱氢 吗
    啡喃 -3, 6a-二醇盐酸盐 三水合物
来源
n   罂粟科(papaveraccae )植物罂粟
n   阿片中至少含有25种生物碱
理化性质
n 1,酸碱性
n 2,还原性

n 3,脱水及分子重排

n 4,鉴别反应
理化性质-酸碱性
n   Morphine为两性物质
     n pKa (HA)  9.9
              +
     n pKa (HB ) 8.0
     碱性
n   叔氮原子呈碱性, pKa (HB+) 8.0
    酸性
n   3位酚羟基显弱酸性
                -10
    n Ka 1.4×10     , pKa   9.9
    理化性质-还原性
n   含酚及氮杂环
    n Morphine及其盐类易被氧化
     氧化产物
n   pH4最稳定,注射液pH3-5
n   充N2,加焦亚硫酸钠等抗氧剂
      理化性质-鉴别反应
n   颜色反应,为各国药典的法定鉴别方法
n   与中性三氯化铁试液反应显蓝色
n   与甲醛硫酸反应显蓝紫色(Marquis反应)
n   与钼硫酸试液反应呈紫色,继变为蓝色,最后
    变为绿色(Frohde反应)
    理化性质-鉴别反应
n   本品加入稀硫酸、碘酸钾,则碘被还
    原而析出(棕色),加氨水变黑色,
    可待因无此反应
    理化性质-脱水反应
n 与盐酸或磷酸加热,经脱水,重排成阿
  扑吗啡
n 临床上用作催吐剂
    阿朴吗啡的性质
n 具 邻苯二酚(儿茶酚)结构,易被氧化
  n 可被稀硝酸氧化为邻醌  呈红色
n 利用此性质可检查吗啡中有无阿朴吗啡
     理化性质-与亚硝酸反应
n   与亚硝酸反应,生成喹尼特洛和2-亚硝基
    吗啡混和物,加氨水显红棕色,利用此反应
    可检查可待因中混入少量的吗啡
    代谢
n   在肝脏,60%~70%的Morphine通
    过3位或6位羟基与葡萄糖醛酸结合,
    后者被认为是Morphine产生镇痛作用
    的形式
    代谢
n   代谢还可脱N-甲基为去甲基吗啡
    n   去甲基吗啡的活性低、毒性大
n   20%以游离的形式自肾脏排出
    临床应用
n 抑制剧烈疼痛或麻醉前给药
n 成瘾性及呼吸抑制
Morphine的机制
n Morphine是m、k、d三种受体亚型的
  激动剂
n 作用强度

   nm > k > d
作用机制
n 自七十年代初,证实脑中存在阿片
  受体以及各种镇痛药与受体的亲和
  力和镇痛效力相关
n 阿片受体分为m、k、d和σ四种亚型

n 不同受体兴奋产生各自的生物效应
    吗啡结构改造后的药物
n   将3位羟基成醚得可待因Codeine
    吗啡结构改造后的药物
n   海洛因Heroin
吗啡结构改造后的药物
n   氢吗啡酮Hydromorphone
      吗啡结构改造后的药物
n   埃托啡Etorphine
    埃托啡
n   动物中镇痛效力为吗啡的一千~一万倍,
    人体为200倍
n   用于大动物得捕捉
n   对阿片受体有高亲和力
n   阿片受体功能重要工具药物
  吗啡结构改造后的药物
纳洛酮Naloxone
纳洛酮作用
n   阿片受体纯拮抗剂
    n 拮抗作用的强度   m > k > d
二、内源性镇痛物质及镇痛药的结
构特征
n 1954年Beckitt和Casy首次提出体内
  存在吗啡受体,并设想其模式图像
n 1973年在动物体内找到吗啡受体

n 阿片受体化学本质研究

n 四个亚型m、k、d和σ
    内源性镇痛性物质
n 搞清楚阿片受体各亚型化学结构
n 各亚型受体作用机理的本质

n 寻找高效、长效、非成瘾性镇痛药

n 成瘾性--镇痛作用

n 吗啡为外源性物质,而其受体阿片受体
  的发现 提示脑内可能存在着内源性镇
  痛性物质
        脑啡肽的发现
n   1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽(
    Enkephalins ),均为五肽
    n   亮氨酸脑啡肽(L-enkephalin )
    n   甲硫氨酸脑啡肽(M-enkephalin )
    脑啡肽作用
n    在脑内分布与阿片受体分布相似
n   与阿片受体结合后产生Morphine样作用
n   甲硫氨酸脑啡肽体内含量高,其活性为亮氨
    酸脑啡肽的5倍
      内啡肽(Endorphins)
n   拮抗剂Naloxaone 能拮抗脑啡肽作用
n   随后又在垂体中分离出b-内啡肽( b -
    endorphin,31 肽)和α-内啡肽( α-
    endorphin ,16肽)
n   已发现与Morphine 作用相似的肽类20多种
    镇痛药结构特征
n ①分子中具有一平坦的芳环结构
n ②有一个碱性中心,能在生理pH条件
  下大部分电离为阳离子,碱性中心和平
  坦结构在同一平面
n ③含有哌啶或类似哌啶的空间结构,而
  烃基部份在立体构型中,应突出的平面
  的前方
镇痛药的构象
Morphine类似物的结构特征
       n   平坦的芳环
       n   碱性中心
       n   有哌啶或类似于哌啶的
           空间结构
           n 烃基突出于平面的前

             方。
      设想的吗啡受体图象
n   1954年Beckitt 和Casy首次提出体内存在吗啡受体,
    并设想其模式图像(三点式)
    三点结合假说的缺陷
n 埃托啡作用
n 激动剂与拮抗剂的作用
设想的吗啡受体图象
1967年Harris对三点式进行改进
部分激动作用的拮抗剂纳洛啡
Nalorphine
完全拮抗剂纳洛酮Naloxone
部分拮抗作用的激动剂非那左辛
Phenazocine
     三、合成类镇痛药
n   对吗啡结构中的五个环进行开环和去环的
    改造
    n 苯基哌啶类、开链氨基酮类、吗啡烃类

      、苯吗喃类及其它类等
    盐酸美沙酮
n Methadone hydrochloride
n 盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米
  酮或盐酸芬那酮
n 代表药物
    结构特点
n 开链氨基酮类化合物
n 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象

  n 羰基碳带部分正电荷

  n 与氮上独电子对有亲核性
    旋光性
n 镇痛活性:左旋体([a]-145°)> 右
  旋体
n 用外消旋体
     化学名
n   4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸
    盐
    理化性质-氧化
n   游离碱的有机溶液在30℃贮存时,形
    成Methadone的N-氧化物
    理化性质-鉴别反应
n   本品水溶液遇常见生物碱试剂,能生成
    沉淀
    n 如与苦酮酸产生沉淀

    n 与甲基橙试液亦可产生黄色的盐 (
      1︰1)沉淀
     理化性质-发生分解
n   本品水溶液光照射部分分解,溶液变成
    棕色,pH值发生改变,旋光度降低
    体内代谢
n   体内主要代谢途径
    n N-氧化

    n N-去甲基化

    n 苯环羟化

    n 羰基氧化、还原反应
    作用特点及临床应用
n 毒性较大
n 有效剂量与中毒剂量比较接近

n 成瘾性较小

n 临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治
  疗(脱瘾疗法)
合成路线
    同类药物-哌替啶 
n 盐酸哌替啶Pethidine Hydrochloride
n 杜冷丁(Dolantin)

n 苯基哌啶类
结构特点
n   相当于Morphine   A、D环类似物
    临床作用
n m阿片受体激动剂
n 剧烈疼痛的止痛

n 镇痛活性仅为Morphine的1/10
    哌替啶作用特点


n 起效快,作用时间短
n 常用于分娩疼痛

  n 对新生儿呼吸抑制作用影响较小

n 具解痉作用

n 口服效果较Morphine好
哌替啶衍生物-安那度尔
    喷他左辛作用
n 阿片受体部分激动剂
n 作用k型受体

n 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用

n 用于镇痛

n 副作用小,成瘾性小
结构改造
其它苯吗喃类药物




非那罗辛       氟镇痛新
    1.寻找专属性的κ受体激动剂
n 目前一些κ受体激动剂如镇痛新,由
  于其对κ受体结合选择性不高,在与
  κ受体结合的同时,也能与s受体结
  合,产生致幻等副作用
n 寻找专属性的κ受体激动剂,有可能
  发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药
    2. 提高对m受体亚型的选择性
n 发现m受体具有可能微小差别的二种亚
  型m1和m2
  n m 受体为纯镇痛受体
      1
  n m 受体与一些副作用有关
      2
     n 如呼吸抑制作用等

n 寻找专属性的m 1受体激动剂,有可能发
  现高效非成瘾性的镇痛药
3. 新镇痛药靶点的研究
n 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经
  肽受体等作镇痛药靶点
n 可望得到新型无成瘾性的镇痛药

n 减少阿片类的用量和副反应

				
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