LA GRIPPE DES EQUIDES Introduction Agent pathogène by k9902mn

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									                                 LA GRIPPE DES EQUIDES

Introduction
    La grippe est la maladie des voies respiratoires la plus pénalisante sur le plan économique
pour la filière équine (courses, compétitions, ventes, ...). Les chevaux, les ânes et les individus
issus de leurs croisements sont naturellement sensibles à l'infection par les virus grippaux de
sous-types A/H7N7 et A/H3N8. La grippe équine est une maladie enzootique pratiquement dans
le monde entier. Seuls quelques pays ou régions dans lesquels l’introduction de chevaux en
provenance de l’extérieur est rare et très contrôlée paraissent indemnes. Ils sont de toute façon
très vulnérables, ainsi qu’on a pu le constater lors de la grande épizootie qui a sévi en Afrique du
sud et en Inde en 1986 ou en Europe en 1989. La grippe équine est causée par un virus influenza
A, proche du virus de la grippe humaine, avec lequel il partage des antigènes communs. Il s’agit
néanmoins de virus différents et il n’a pas été rapporté de transmission entre l’homme et le
cheval.


Agent pathogène
Les virus de la grippe sont les uniques représentants de la famille des Orthomyxoviridae chez les
Vertébrés homéothermes. Dans cette famille, deux genres sont distingués : Influenzavirus A et B
(comprenant le type A et le type B) et Influenzavirus C (comprenant le type C). Le virus de la
grippe est un virus enveloppé à génome segmenté composé de 8 segments d'ARN simple brin de
polarité négative, avec une nucléocapside à symétrie hélicoïdale. Le mot "Orthomyxovirus"
provient de la combinaison de 2 termes grecs : "orthos" : exact et "myxa" : mucus. Le mot
"influenza" utilisé pour qualifier la grippe semble provenir de l'expression italienne "influenza di
freddo" (influence du froid).
    Ces virus se caractérisent par :
    - leur plasticité, leur capacité à se modifier,
    - leur ubiquité, c'est à dire leur présence chez un grand nombre de représentants du règne ani-
mal (primates, périssodactyles, artiodactyles, chiroptères, mammifères marins, carnivores) et de
nombreuses espèces d'oiseaux.
    Les modifications antigéniques des virus résultent des modifications génétiques qui peuvent
être mineures ou majeures. Les modifications mineures du glissement antigénique (ou ‘shift’)
portent sur un ou quelques acides aminés des protéines de surface du virus (l’hémagglutinine et la
neuraminidase), qui vont déterminer autant de variants à l’intérieur du même sous-type. Les
modifications antigéniques majeures (ou ‘drift’) surviennent brutalement et sont la conséquence
d’échanges de fragments génomiques entre souches d'origine animale variée à l’occasion
d’infections mixtes au cours desquelles deux virus différents infecteraient la même cellule et
échangeraient un ou plusieurs de leurs huit fragments génomiques. Ils portent sur
l’hémagglutinine seule ou simultanément sur l’hémagglutinine et la neuraminidase. Les virus de
la grippe des équidés obéissent à ces modifications antigéniques et génétiques.
    Les virus équins sont de type A et appartiennent aux sous-types H3 et H7. Les
neuraminidases sont de sous-types N7 ou N8. La grippe des équidés a été décrite pour la
première fois en 1956 ; le virus (A/equine/Prague/1/56 H7N7) a été désigné comme le prototype
de ce sous-type H7 (anciennement désigné par « sous-type 1 » ou « equi 1 »). Le dernier foyer
confirmé date de 1979 en Yougoslavie. Depuis, bien que des anticorps spécifiques aient été
décelés chez des chevaux non-vaccinés au Maroc et en Tunisie, aucun virus H7N7 n’a été isolé.
En 1963, au cours d’une épidémie importante en Floride, a été isolé le virus A/equine/Miami/63
H3N8, prototype du sous-type H3 (anciennement désigné par « sous-type 2 » ou « equi 2 »). Ce

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virus avait été introduit aux USA suite à l’importation de chevaux en provenance d’Argentine.
Par la suite et à la faveur des échanges internationaux d’équidés, ce virus a colonisé tous les
continents.


Epidémiologie
     De manière générale, les virus grippaux de type A infectent de très nombreuses espèces
animales comme les oiseaux et les mammifères (être humain, porc, cheval, mais aussi baleine,
phoque…) (figure 1). Cependant, les oiseaux constituent le réservoir de virus le plus important.
On retrouve en effet, 15 sous types d’hémagglutinines chez l’oiseau, alors que 2 seulement
circulent chez les chevaux (H3 et H7) et 3 chez l’homme (H1 à H3) et de même, il existe 9 sous
types de neuraminidase aviaires pour uniquement 2 équines (N7 et N8) et 2 humaines (N1 et N2).




Figure 1. Schéma de la transmission inter-espèces du virus grippal de type A

    Les virus équins circulent dans tous les effectifs de chevaux d’Europe, notamment en France,
en Grande-Bretagne et en Irlande, en Europe du Nord, aux USA et au Canada. L’Inde et l'Afrique
du sud ont été infectées respectivement en 1986 et 1987, à la suite de l’introduction de chevaux
européens. Une grande épizootie a été décrite en 1989 en Chine. Son origine n'a pas été reliée à
l'importation d'équidés et les caractéristiques antigéniques du virus grippal sont apparues
différentes des autres isolats équins H3N8. Cette souche virale était d'origine aviaire et était le
résultat d'un nouveau 'shift' antigénique. Cette nouvelle souche virale n'a pas persisté dans la
population locale. On décrit également des signes cliniques et on trouve des traces sérologiques
de la contamination en Afrique (Maghreb), au Moyen-Orient, en Amérique du Sud, en Australie
et en Nouvelle Zélande.
    La maladie sévit souvent par vagues successives, suivies de périodes relatives accalmies. Des
modifications mineures des souches apparaissent d’une année sur l’autre. Toutefois, elles ne
semblent pas suffisantes pour expliquer à elles seules les résurgences de la maladie. Celles-ci
paraissent plutôt dues à une baisse progressive des taux moyens d’anticorps dans la population,
au fur et à mesure que l’on s’éloigne de l’épisode initial.

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     Les virus de type H7N7 n'ont pas été isolés depuis 1979 et ont peut-être disparu ou ils
circulent sous une forme sub-clinique. A l'inverse, le type A/equine H3N8 continue de sévir et
causer des pertes économiques importantes dans la filière équine. En 1963, une épizootie majeure
aux USA a été décrite et a permis l’isolement et l’identification d’un virus H3N8, prototype du
sous-type H3 (Miami/63). Ensuite, à la faveur des mouvements internationaux de chevaux, ce
virus a largement diffusé en Europe à partir de 1964. Depuis cette date, de nombreuses souches
ont été isolées (39 souches isolées entre 1963 et 1994 en Europe et en Amérique) et tous les
foyers répertoriés ont désormais pour origine des virus de sous-type H3. L'analyse
phylogénétique des isolats indique que les virus équins H3N8 ont évolué en un lignage puis se
sont séparés en 2 lignages distincts à partir de 1987 : un lignage européen et un lignage
américain. Les caractéristiques antigéniques (à l'aide de sérums de furets ou de cheval) ou
génétiques (par détermination de la séquence en nucléotides du gène codant pour HA1) ont été
déterminées. Sur la base des relations antigéniques entre ces souches, trois groupes ont pu être
constitués : un premier groupe qui comprend les isolats d'origine américaine (et un seul isolat
d'origine anglaise Newmarket/1/93), un deuxième groupe formé des isolats d'origine européenne
(France, Angleterre, Suède, Roumanie) et un troisième qui ne contient que deux isolats (un italien
et l'isolat Hong Kong/92). La comparaison des séquences en nucléotides et en acides aminés de
ces mêmes souches montre une grande dispersion entre les isolats.
     Ces données génétiques renforcent la nécessité d'une surveillance internationale des virus
équins qui circulent dans les pays à partir desquels s'effectuent l'essentiel des mouvements de
chevaux (vente, courses, compétition, ...). De même, les axes stratégiques quant au choix des
souches introduites dans les vaccins s'appuient sur de telles données : nécessité d'introduire une
souche du groupe Europe et une souche du groupe Amérique, abandon de la souche ancienne
Miami/63, maintien de la souche A/equine/1/Prague/56 H7N7...


Tableau clinique
    L’épisode grippal se manifeste sur le plan épidémiologique, par l’apparition simultanée ou
quasi-simultanée de signes clinique chez plusieurs chevaux du même élevage ou du même haras.
La grippe équine est la maladie clinique des voies respiratoires la plus contagieuse chez le cheval
(cette caractéristique est aussi observée dans la grippe humaine). Le taux d'infection dans une
population non vaccinée et n'ayant jamais été en contact avec le virus avoisine les 100%. Ainsi,
le diagnostic de grippe doit être posé dès que les premiers signes d’appel, témoins d’une infection
des premières voies respiratoires (hyperthemie, jetage, toux…) sont détectés et ceci chez
plusieurs animaux simultanément ou à quelques heures d’intervalle. Ensuite, selon la virulence de
la souche, la totalité de l’effectif (ou la quasi-totalité) sera atteint. Il est fréquent que des animaux
vaccinés soient partiellement immunisés vis-à-vis de souches circulantes (en particulier lorsque la
souche circulante est très différente des souches vaccinales) et qu'ils excrètent le virus sans
manifester de signes cliniques. Ces animaux représentent un risque significatif de dissémination
de l'infection. Il est donc important d'être en mesure de diagnostiquer à la fois des formes
cliniques et sub-cliniques de la grippe.

   Le tableau clinique est très proche de celui observé chez l'homme. La période d'incubation est
de 2 à 5 jours. La grippe peut revêtir différentes formes cliniques.

              Forme mineure ou inapparente
   L'état général n'est pas altéré. Les signes cliniques sont discrets : malaise fébrile de courte
durée ou hyperthermie modérée et fugace.


               Forme majeure simple

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    Les animaux présentent un syndrome fébrile avec hyperthermie (40 à 41 °C). Le tableau
clinique est celui d'une laryngo-trachéo-bronchite. Le signe le plus fréquent est la toux forte,
quinteuse, sèche et douloureuse associée à un jetage nasal séreux. Les animaux sont fréquemment
anorexiques et affaiblis. Des signes de conjonctivite, d'épiphora, d'oedème des membres, de
myalgie, de tachypnée et/ou dyspnée peuvent être observés. Chez les chevaux adultes, la
mortalité est pratiquement nulle. Chez les jeunes poulains, la maladie peut être grave et entraîner
une pneumonie virale mortelle.

               Forme majeure compliquée.
   La grippe suit une évolution biphasique : à une première phase de bronchite catarrhale
succède une phase de surinfection bactérienne (fréquemment Streptococcus zooepidemicus,
Pasteurella, Actinobacillus,...). Rhino-sinusite purulente, bronchite, oedème pulmonaire,
congestion pulmonaire, broncho-pneumonie... sont les principales manifestations cliniques de ces
complications.


Pathogénie
    Le virus influenza est très contagieux. Il se transmet par voie aérogène, par l'intermédiaire
d'aérosols émis par la toux. Le virus se multiplie essentiellement dans les cellules épithéliales des
voies respiratoires antérieures et profondes provoquant un jetage séreux à muco-purulent, en cas
de surinfection bactérienne (figure 2).




   A



                                        Figure 2. Muqueuse nasale de furet infecté/non infecté par un
                                        virus grippal en microscopie électronique à balayage.
                                        A/ Epithélium cilié de furet non infecté. B/ Epithélium de
                                        furet 48h après infection; la destruction des cils, la
                                        desquamation de l'épithélium et la secrétion de boules de
                                        mucus sont observés. Source : Aventis Pasteur.
   B

Diagnostic
   Les techniques utilisées pour effectuer le diagnostic d'une infection grippale sont très proches
de celles employées en médecine humaine.

               Virologique
   Le diagnostic virologique est la méthode de choix. Le virus grippal équin est responsable
d'une infection localisée et seule la recherche du virus au niveau des voies respiratoires permettra
de la mettre en évidence. Le vétérinaire procèdera à un écouvillonnage des cavités naso-
pharyngées (+ 2 ml de sérum physiologique, sous régime du froid + 4°C). Le prélèvement est

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inoculé à l’embryon de poulet par voie amniotique ou par voie allantoïque ou à des cultures de
cellules. Le virus est détecté et identifié au bout de 2 à 3 jours par hémagglutination. Toutefois,
plusieurs passages sont parfois nécessaires pour l'isolement du viral, ce qui prolonge encore le
délai du diagnostic.
Des tests rapides permettent de confirmer ou d’exclure la présence de virus grippal. Ainsi, un test
ELISA à l’aide d’anticorps monoclonaux anti-nucléoprotéine est utilisé pour détecter en 20 à 30
minutes, les virus équins à partir d’écouvillons naso-pharyngés. Ce type de méthode directe de
détection a un double avantage. D'une part, il permet de détecter les animaux excréteurs et de
prendre des mesures éventuelles d'isolement vis-à-vis des autres animaux. En particulier, cette
technique peut être utilisée en fin de période de quarantaine. D'autre part, ce test réalisé avant
l'isolement viral, permet de connaître au préalable les prélèvements qui sont susceptibles de
contenir du virus infectieux.
     Les laboratoires Pasteur-Cerba, Frank Duncombe (Calvados)et Afssa-Alfort sont actuellement
les seuls laboratoires pratiquant l’isolement des virus équins. A l’Afssa-Alfort, est utilisée la
détection du génome viral (notamment le segment 2 codant l'hémagglutinine) par PCR à partir
des écouvillons naso-pharyngés. Le séquençage du produit d’amplification obtenu permet de
typer et de génétiquement caractériser le virus détecté.

                Sérologique
    Le diagnostic sérologique peut aussi être utilisé directement ou dans le cadre d’un diagnostic
de groupe. Différentes techniques sont employées : l’IHA, l’IDG, la fixation du complément.
- l’IHA (les anticorps Inhibant l’HémagglutinAtion -uniquement des IgG- sont associés à la
neutralisation du virus grippal et sont les témoins d’une protection sérologique ; titre protecteur à
partir de 1/80)
- la fixation du complément (FC) (titre significatif > 16 ; les anticorps - IgM et IgG- sont témoins
d’une infection précoce ou d’un contact récent avec l’antigène grippal ; ils apparaissent 15-21 j
après infection et persistent environ 3-4 mois).
Cependant, il est difficile de distinguer les anticorps induits par une infection grippale de ceux
induits par la vaccination. C'est pourquoi, il est nettement préférable que l’interprétation des
sérologies au niveau individuel se base sur une cinétique (2 analyses sérologiques à 15-21 jours
d’intervalle). Une variation significative des titres sérologiques de deux sérums prélevés à 21
jours d’intervalle (plus de deux dilutions d’écart) chez plusieurs animaux permet effectivement
de conclure à l’infection grippale.
    Un ELISA permettant de détecter des anticorps dirigés contre la protéine non structurale NS1
du virus grippal a été récemment développé. Puisque cette protéine est produite lors d'une
infection virale et n'est pas présente dans les vaccins à virus inactivés, elle doit permettre de
différencier les réponses humorales à une infection de celles à une vaccination avec ce type de
vaccin.

Sérologie et vaccination :
    Les vaccins induisent l’apparition d’anticorps IHA ; certains vaccins peuvent induire
transitoirement une augmentation d’anticorps FC. Il est donc toujours préférable d’effectuer un
diagnostic sérologique (quand plusieurs chevaux sont malades) à partir d’animaux non vaccinés
ou vaccinés au moins 3 mois auparavant pour limiter l’interférence avec les anticorps vaccinaux.




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                       Ac                                      IHA
                                          Fc'
                      1/256




                                                            Animal récemment
                                                                 vacciné
                       1/16




                        infection                      3 à 4 mois


Traitement
Le traitement instauré est essentiellement symptomatique (anti-pyrétiques). Il est absolument
essentiel que les animaux malades soient mis au repos pendant une période minimale de 3
semaines dans un environnement propre et correctement ventilé afin que les épithéliums
respiratoires retrouvent leur intégrité physique et fonctionnelle. Le non-respect de ces
prescriptions simples est souvent à l’origine de complications ultérieures qui se manifestent par
des cardiopathies ou des pathologies pulmonaires regroupées dans le complexe des maladies
pulmonaires obstructives chroniques. Les anti-viraux (amantadine et la rimantadine parfois
préconisés en médecine humaine) sont en cours d’étude aux USA.


Prophylaxie
              sanitaire
  L’application des mesures de quarantaine permet d'éviter l’introduction d’animaux infectés
dans les haras. Cependant, ces mesures sont souvent difficiles à respecter. L'isolement des
malades est préconisé.

               médicale
    La prévention et le contrôle de la grippe dépendent étroitement des mesures de vaccination et
de conduite de l'élevage. Des niveaux élevés d'anticorps dirigés contre les glycoprotéines HA
(hémagglutinine) et NA (neuraminidase) sont nécessaires pour une protection contre les
infections grippales. Les infections par le virus influenza stimulent également l'immunité
cellulaire et mucosale. De nombreux facteurs peuvent influencer l'efficacité du vaccin anti-
grippal, comprenant la composition vaccinale, le contenu antigénique, l'adjuvant et le moment de
la vaccination. De faibles niveaux d'anticorps maternels peuvent interférer avec l'immunisation.
La disparition de ces anticorps peut être suivie par hémagglutination, hémolyse radiale simple ou
ELISA et peut permettre de déterminer le moment optimal pour la vaccination. Il est
recommandé de vacciner les juments dans les 4 à 6 semaines précédant la mise-bas, afin d'assurer
le transfert par le colostrum d'un niveau suffisant d'anticorps protecteurs et les poulains ne
devraient être vaccinés qu'à la disparition complète des anticorps maternels (Cullinane et al.,
2001 donnent un délai de 6 mois après la naissance).


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    La politique de vaccination imposée par la Fédération Equestre Internationale (2 doses à 4-6
semaines d'intervalle, 3e dose 6 mois plus tard puis rappels annuels) permet d'assurer un niveau
de protection suffisant du cheptel pour prévenir une grande épizootie imposant l'annulation de
manifestations équestres. Toutefois, l'immunité conférée par les vaccins étant de courte durée,
une vaccination annuelle laisse les jeunes chevaux sans protection pendant plusieurs semaines et
permet tout de même l'apparition de petits foyers grippaux dans des écurie d'entraînement.
Cependant, les connaissances sont encore limitées sur les effets néfastes potentiels d'une
vaccination trop fréquente ou trop précoce.
    Chez le cheval, de nombreux vaccins inactivés sont commercialisés en France. Les premiers
vaccins anti-grippaux ont été développés dans les années 60 et contiennent des antigènes de
surface ou des virus complets pour une administration parentérale. Ils comportent une souche du
sous-type H7N7 (A/equine/1/Prague/56) et une ou plusieurs souches du sous-type H3N8
(A/equine/2/Miami/63 et Fontainebleau/79, Lexington/81, Newmarket/93 ou Kentucky/93). Ils
sont soit monovalents, soit combinés avec la toxine tétanique, l'herpès virus EHV-1 et le réovirus
équin 1 et 3. La durée de l'immunité est prolongée grâce à des adjuvants tels que les carbomères
(carbopol) (Duvaxyn, Fort Dodge; Calvenza, Boehringer) ou hydroxyde d'alumine (Equilis
Pro, Intervet) pour les vaccins à virus complet inactivé. Pour les vaccins sous-unitaires, des
molécules telles que les saponines (Quil A) (Equilis Equenza, Intervet) ou des systèmes de
présentation d'antigènes (immune stimulating complexes, ISCOMS) (Equip, Schering-Plough)
permettent également d'élargir et de prolonger la réponse des anticorps jusqu'à 15 mois après la
3ème dose vaccinale. Les vaccins ISCOM seraient également en mesure de stimuler la réponse
immune à médiation cellulaire. Les nouveaux vaccins européens induisent désormais une
protection humorale durable, jusqu'à un an après la troisième dose vaccinale. Cependant, même
les chevaux bien vaccinés sont souvent partiellement immunisés. Ils sont alors protégés contre la
maladie, mais non contre l'infection. Excrétant encore le virus, ils sont une source d'infection
pour les animaux sensibles. Le protocole de vaccination appliqué chez la majorité des chevaux
est le suivant : primovaccination des foals de plus de 2 mois si la mère est non vaccinée et 4 mois
si la mère est vaccinée en 2 injections à 1 mois d’intervalle, premier rappel 6 mois plus tard,
rappels annuels (ou tous les 6 mois).
    Cependant, contrairement aux infections naturelles par le virus grippal, les vaccins
conventionnels inactivés ne stimulent ni la réponse immune de type T (lymphocytes T-
cytotoxiques), ni l'immunité mucosale (IgA sécrétoires dans le tractus respiratoire). C'est
pourquoi, des nouveaux types de vaccins émergent actuellement. Un vaccin vivant modifié et
administré par voie intra-nasale (FluAvert IN, Heska) est commercialisé aux USA et au Canada.
Plus récemment, le premier vaccin vectorisé basé sur un virus vivant canarypox recombinant
(Proteq Flu, Mérial) a été autorisé pour la commercialisation en Europe pour l'utilisation chez
les chevaux. Il est composé de deux virus (canarypox) recombinants exprimant les gènes HA
(hémaglutinine) des souches influenza A/eq/Newmarket/2/93 (H3N8) et A/eq/Kentucky/94
(H3N8). Les virus recombinants infectent les cellules de mammifères, sans pouvoir s'y répliquer
et entraînent l'expression, par les cellules qu'ils infectent, des antigènes viraux. L'efficacité de ce
vaccin semble nettement améliorée lorsqu'il est combiné avec l'adjuvant Carbopol (carbomère).
L'immunité se développe alors 2 semaines après vaccination. Ce type de vaccin induit
principalement une immunité cellulaire de type T. Le protocole de vaccination préconisé est le
suivant : 1ère injection à 5/6 mois, 2ème injection 4 à 6 semaines plus tard et 3ème injection 5 mois
plus tard, avec un rappel annuel. Enfin, les vaccins à ADN (permettant l'expression du gène de
l'hémagglutinine) sont encore à l'étude. Il semble qu'ils confèrent une protection partielle à
complète, par injection au niveau muqueux ou cutané. La protection est associée, pour des
raisons encore inexpliquées, à la présence d'IgG locales et à l'absence d'IgA dans les sécrétions
nasales.




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Diagnostic différentiel
    Le diagnostic différentiel repose surtout sur l’évolution de la maladie au sein de l’effectif. En
effet, il est très difficile de différencier les manifestations cliniques initiales d’une infection à
virus grippal de celles d’une infection à virus herpès 1 ou 4 par exemple. La contagiosité des
virus herpès est beaucoup plus faible que celle du virus grippal ; il en est de même pour le virus
de l’artérite virale sous sa forme respiratoire. L’intensité des symptômes sera plus modérée lors
d’infections par d’autres virus des équidés à tropisme respiratoire (rhinovirus équins, adénovirus,
réovirus, …) bien que certaines souches de virus influenza puissent, notamment dans un contexte
de large couverture vaccinale, induire parfois des formes cliniques atténuées. Le diagnostic de
certitude devra reposer sur le recours au laboratoire.


Réglementation
    Du fait des intérêts économiques qui touchent l'industrie du cheval dans de nombreux pays, la
vaccination contre la grippe est exigée pour les chevaux qui participent à des compétitions
équestres (arrêté ministériel du 17/01/1992). La vaccination est obligatoire pour accéder aux
terrains d'entraînement, aux hippodromes et aux établissements appartenant aux sociétés de
courses. Un délai de 10 jours doit être respecté entre la vaccination et une épreuve de course
(Code des courses du 4/12/80).
Le code de l'OIE recommande que les pays importateurs, indemnes de grippe équine, exigent que
tous les chevaux provenant de zones endémiques soient correctement vaccinés et qu'ils reçoivent
un rappel vaccinal 2 à 8 semaines avant le voyage. Une simple mesure additionnelle peut être la
demande d'hémolyse radiale simple, afin d'identifier les animaux qui nécessitent une nouvelle
vaccination afin d'augmenter leur taux d'anticorps avant le voyage.


Bibliographie
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grippe équine de 1992 à 1995. Société Vétérinaire Pratique de France, 80(5), 189-195.
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Cette fiche a été rédigée par S.Zientara et G.Dauphin




Date de rédaction de cette fiche : septembre 2003

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