Evaluation of Diagnostic_Screening Tests - IPTSP

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Evaluation of Diagnostic_Screening Tests - IPTSP Powered By Docstoc
					  Ensaio clínico


 Métodos de Investigação
Epidemiológica em Doenças
     Transmissíveis
           Ensaio Clínico
             Definição
 Avaliação da eficácia e segurança de um novo
  produto; nova formulação ou combinação de
  produtos; ou nova indicação clínica para um
  produto já existente
 Considerações Éticas -
  Experimentação em seres humanos



                                           2
            Ensaio Clínico

             Conceitos chaves
   Fases de um ensaio clínico
   Seleção de Participantes
   Randomização/Mascaramento
   Documentação
   Comitês de Monitoramento
                                 3
      PRESENTE                                              FUTURO

                                                                  Doença
                                    Intervenção 1                  Não
                                                                  Doença
            Amostra

                                    Intervenção 2                 Doença

População                              (placebo)                   Não
                                                                  Doença

 Passos:
    1. Selecionar amostra da população de refer6encia
    2. Medir as variáveis antes do início do estudo
    3. Aleatorização dos participantes
    4. Aplicar o produto a ser comparado
    5. Seguir as coortes
    6. Medir as variáveis de efeito
                            Adaptado de Hulley & Cummings, 1988      4
             Aspectos Éticos
• Riscos da intervenção vs. Benefícios potenciais
• Participantes devem ser informados de todos os
  aspectos do ensaio e consentimento informado por
  escrito deve ser obtido
• A melhor intervenção disponível para comparação
  deve ser usada
• Grupo controle deve ser assegurado a oportunidade de
  receber o tratamento mais efetivo ao final do estudo
• Protocolos devem ser revistos e aprovados pelo comitê
  ético institucional (CEP) e/ou nacional (CONEP)

                                                  5
           Questões Éticas :
           Ensaios Clínicos
Guias oficiais:
 Declaração de Helsinki (WHA, 1996)
 International Ethical Guidelines for
  Biomedical Research Involving Human
  Subject (CIOMS, 1993)
 Guidelines for Good Clinical Practice for
  Trials on Pharmaceutical Products (WHO,
  1995)
                                          6
          Objetivos do ensaio
 Deve ser claramente definido no protocolo

 Especificar: produto, dosagem, via de
  administração, característica dos pacientes
  recrutados, efeito esperado e parâmetros a
  serem medidos

 O delineamento, cálculo do tamanho da
  amostra, monitoramento, interpretação dos
  resultados depende dos objetivos
                                            7
         Definição de Caso



• Ensaios terapêuticos - Recrutamento de
  pacientes

• Estudos profiláticos - Vigilância de casos
  incidentes

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Classificação dos Ensaios Clínicos

       Fases I a IV de acordo com:

          Nível de Complexidade
  Estágio de desenvolvimento do produto
            Objetivo da avaliação



                                          9
                  Fase I
Primeiro estágio na avaliação de um produto
  farmacêutico em humanos
Precedido dos estudos em modelos animais de
  experimentação
Usualmente realizados no país que o produto é
  fabricado/desenvolvido
Conduzido sobre supervisão médica rigorosa
 Objetivo principal: avaliação segurança,
  toxicidade e farmacocinética

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                   Fase II

Ensaios clínicos piloto limitado a pequeno
  número de participantes
Requer grupo de comparação
Avalia a toxicidade do produto nos indivíduos
Avalia dose-resposta
 Objetivo Principal: determinação
  preliminarmente da atividade terapêutica da
  droga ou a atividade imunogênica da vacina
                                             11
              Ensaio Clínico
                 Fase II
 Fase IIa
Estudo de Vacinas: desafio por infecção artificial
 artificial depois da imunização para determinar o
 efeito protetor da vacina candidata
 Fase IIb
Avalia eficácia sob condições naturais de desafio
 exposição natural à infecção em áreas de
 transmissão

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             Ensaio Clínico
               Fase III
Essencial para registro e aprovação de novo
 produto farmacêutico
Grande número de participantes
Deve ser conduzido sob condições similares a
 práticas futuras rotineiras de intervenção
Essencialmente delineados como estudos
 randomizados, duplos-cegos, controlados
 Principal objetivo: demonstrar a eficácia e
 segurança a curto e longo prazo
                                            13
               Ensaio Clínico
                  Fase IV
Conduzido após aprovação, registro e distribuição
 do produto


Avalia a ocorrência de efeitos adversos raros ou
 desconhecidos




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              Ensaio Clínico
                 Fase IV
Em intervenções de saúde pública permite
  avaliar estratégias operacionais para
   administrar a intervenção
  determinar a duração da proteção
  avaliar o efeito da intervenção em diferentes
   cenários epidemiológicos
  avaliar o impacto epidemiológico da
   intervenção na transmissão da doença
                                                   15
 Delineamento do Ensaio Clinico
• Pelo menos 2 grupos de estudos:
   – Grupo de intervenção
   – Grupo Controle
• Alocação aleatória e mascarada dos
  participantes dos grupos de estudo
• Grupo Controle recebe a substância sem efeito
  farmacológico (Placebo) ou o produto com
  efeito conhecido

Ensaio clínico randomizado placebo controlado
                                                16
      Seleção dos Participantes
      Critérios de elegibilidade
Claramente definido no protocolo
Participantes representam o grupo de indivíduos
 para o qual o produto foi desenvolvido
Geralmente restrito a indivíduos que
 compartilham algumas características gerais
Em ensaios de vacinas - selecionar áreas de
 maior transmissão
População estável, com baixa taxa de migração
 para seguimento dos participantes.
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      Seleção dos Participantes
        Critérios de Exclusão
Definido no protocolo
Situação especial de risco
   Mulheres grávidas
   Crianças desnutridas
   Indivíduos em uso de outras drogas com
     potencial de interação química
   Doenças crônicas
Participantes devem ser retirados do estudo se
 forem observadas reações adversas graves
                                              18
       Alocação da intervenção
            Aleatorização
• Processo de distribuição ao acaso dos pacientes
  ou voluntários sadios às diferentes
  intervenções em comparação
• Objetivo: garantir uma distribuição
  balanceada de participantes aos grupos de
  comparação
• Aleatorização em bloco: Usado para
  assegurar o balanceamento entre grupos
  quando o estudo é pequeno
                                               19
           Mascaramento
• Usado para evitar viés de observador
  durante o seguimento clínico/laboratório
• Produtos usados nos grupos de estudo
  devem ter aspecto semelhante em tamanho,
  cor, formato e gosto
• Sistema de codificação específico deve ser
  estabelecido e ficar sob guarda do monitor
  clínico ou comitê revisor

                                           20
        Manual de Operação
 Standard Operating Procedures (SOPs)
Instruções por escrito para procedimentos
 clínicos, laboratoriais e de gerência
Todas as atividades a serem desenvolvidas
 devem ser pré-estabelecidas
Permitir/possibilitar monitores externos
 supervisionar a qualidade do estudo e a
 aderência ao protocolo

                                             21
         Tamanho do estudo
  Comparação da proporção de cura no
  grupo sob intervenção vs. o grupo controle:


 Valor mínimo da diferença a ser detectada
  entre os grupos
 Razão entre o número de participantes no
  grupo 1 e 2
 Nível de significância (a=5%)
 Poder estatístico do teste (1-b=80-90%)
                                                22
Estimativas do Tamanho da Amostra
  Necessidade de ajustar por outros fatores:

 Número desigual de participantes em cada grupo
 Interesse em fazer análise estratificada de
  subgrupo
 Interesse em análise interina (interim analysis), i.e.
  Antes do fim do estudo


                                                      23
Estimativas do Tamanho da Amostra
              Ensaios de Vacinas

 Em estudos de avaliação de vacina, comparar-se
  taxas de incidência baseadas em pessoa-tempo
                   de exposição

   Cálculo do tamanho da amostra é similar ao
                 estudo de coorte
                                            24
             Documentação
Ensaios clínicos para registro de novos produtos devem
  ser conduzidos com os padrões do GCP (Good
  Clinical Practice)
Documentação e monitoramento estrito são mandatórios
 Informação sobre o produto/procedimento
 Protocolo do estudo
 Manual de operação
 Registros do monitor
 Formulário de registro de caso

                                                25
           Análise estatística
    Plano de análise deve fazer parte do
                  protocolo

Identificar o efeito primário e secundário a ser
       avaliado e como serão comparados

    Evitar análise estatística com múltiplas
   testagens que poderiam levar a diferenças
  significativas sem fundamentação científica
                                              26
             Análise estatística

                  Primeira Etapa

• Determinar a comparabilidade dos grupos de
  estudo relativo às características que possam estar
  associadas com a intervenção ou risco da doença,
  incluindo idade, sexo, gravidade da situação
  clínica e tempo de doença.



                                                    27
           Análise estatística
                 Segunda Etapa

• Comparação de proporções de cura
• Teste de qui-quadrado e estimativas de
  Intervalo de Confiança de 95%

Análise do benefício adicional da intervenção dentro
               dos limites do IC 95%
      (quando comparado ao grupo controle)
                                                  28
             Análise estatística
                     Terceira Etapa

 Cálculo da eficácia da intervenção


        % falha no grupo placebo – % falha no grupo de intervenção
Eficácia =
                            % falha no grupo placebo




                                                               29
                             Doença

     Grupo             Sim              Não   Total

  Experimental         5                45     50

  Placebo              37               13     50

      Total            42               58    100


  EF = [(37/50) - (5/50)] (37/50) = 86.5%



   Effcácia = 1 - RR

onde:
Risco Relativo (RR) = 0.14
Eficácia = 1 - 0.14 = 86.5% (68.5% - 94.2%)           30
            Análise estatística
• Pessoa tempo de seguimento - comparação
  baseada em densidade de incidência
• Interim análise-- recomendado para estudos de
  longa duração
• Intenção de tratamento -- incluir todos os
  indivíduos que iniciaram o ensaio clínico. Todos
  os casos que foram retirados do estudo por efeitos
  colaterais ou que não foram seguidos são
  considerados como falha terapêuticas


                                                   31
   Eficácia da combinação artemisina+mefloquina vs
 mefloquina no tratamento da malária por P. falciparum

                                                     Pacientes
 Tratamento      Falha   Cura   Perdas Avaliados Randomizados

  Artemisina +
                   26    194     20         220           240
  Mefloquina
  Mefloquina       94    136     10         230           240

  Total           120    330     30         450           480




Eficácia considerando
                           (94/230) - (26/220)
somente os pacientes
                      =                          =   71.1% (57.2 - 80.5)
que completaram o
                                (94/230)                         32
seguimento
     Eficácia da combinação artemisina+mefloquina vs
   mefloquina no tratamento da malária por P. falciparum
                   Intenção de tratamento

        Tratamento            Falha           Cura

          Artemisina +
                           46 (26 + 20)      194/240
          Mefloquina
          Mefloquina       104 (94 + 10)     136/240

           Total               150           330/480


                           (104/240) - (46/240)
Eficácia considerando
intenção de tratamento =                          = 55.8% (40.5-67.1)
                                (104/240)
                                                                 33
  Comitê Independente de Seguimento

Obrigatório para algumas agências reguladoras:

Supervisão de todas as etapas do ensaio clínico
Verificar aderência ao protocolo
Assegurar aceitabilidade científica e ética
O comitê deve ter autoridade para terminar o estudo
  em caso de reações adversas graves não previstas


                                               34
   Roteiro para delineamento de
          Ensaio Clínico
 Formule com clareza a pergunta
 Esclareça as questões Éticas
 Defina os critérios de elegibilidade e definição de
  caso
 Descreva as intervenções que serão aplicadas aos
  grupos de comparação
 Descreva os métodos de recrutamento e alocação
  dos participantes à intervenção

                                                 35
   Roteiro para delineamento de
          Ensaio Clínico
 Descrever os métodos para avaliar o efeito da
  intervenção
 Descrever a metodologia para seguimento dos
  participantes
 Calcule o tamanho da amostra
 Descreva as etapas de análise de dados


                                              36

				
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posted:4/19/2013
language:Portuguese
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