Acute leukemia
Aim and claim
1:Understand the classification and pathogenesis of leukemias. 2:Familiar with the clinical features investigations of leukemias. 3:Get hold of the ALL management.
DEFINITION
Accumulation of leukemic cells
myeloid(myelogenous,myeloblastic)
lymphoid(lymphoblastic)
in
Bone Marrow(BM)
Peripheral Blood(PB)
Other Tissues
Biological Features of Leukemia Cells
1.Over proliferation 2.Poor differentiation 3.Less apoptosis(programmed cell death)
Accumulation of Leukemia Cell
LEUKEMIA
1. Clonal disease
2. Somatic mutation of a single
progenitor/ stem cell
3. Malignant disease
Epidemiology
Incidence New case Mortality
40 Per Million about 2000 per year 2th or 3th cause
Etiology
Genetic
predisposition Ionizing radiation Chemical exposure Previous chemotherapy Other drug Predisposing diseases
Etiology
1.Environment of cause of leukemia
Physical Agent Ionizing Radiation Ultraviolet Irradiation
2.Chemical Agents
Benzene Alkylating Agents Phenytoin Chloramphenicol Topoisomerase inhibitors
Viruses
RNA Viruses : type c RNA v,Retroviruses
DNA Viruses : Epstein-Barr Viruses PAPOVA Viruses
Host Factor
Patient with such diseases
1.Immunodeficiency state 2.Chromosomal abnormalities : Down syndrome , Fanconi syndrome
Classification of Leukemia
Depend on diffirentiation degree of leukemia cell natural course Classification Acute leukemia(AL) Chronic leukemia(CL)
Acute Leukemia
1. Acute lymphoblastic(lymphoid, lymphocytic) leukemia (ALL)
2. Acute myeloid(myelogenous,myelogenous) leukemia(AML),Acute non-lymphocytic leukemia(ANLL) 3. Biphenotypic acuteleukemia (BAL,ALL﹢AML)
Classification of Leukemia
Morphology of FAB 1.Acute lymphoblastic leukemia (ALL) L1 L2 L3 small larger little cytoplasm increased cytoplasm basophilic cytoplasm with vacuolation
Acute Nonlymphocytic leukemia (ANLL)
M1 or M0 M2 M3 M4 M5 M6 M7 myeloblastic no maturation myeloblastic some maturtion hypergranlar promyelocytic myelomomocytic monocytic erythroleukemia megakryocytic
Laboratary Evaluation-4
Cytochemisry in Acute Leukemia
B-ALL T-ALL
Myeloperoxidase (POX) Sudan black Non-specific esterase Periodic acid-Schiff Acid phosphatase -
AML
﹢
﹢ (coarse) -
﹢
﹢
﹢(M4,M5) ﹢(fine except M6) -
Immunophenotype of All
A: T cell from 15-20%. B: B cell from 70-75%. (a) B cell (SIg+) (b)pre B cell (CIg+, CD10+, CD19+ ) (c) early pre B cell (TdT +,CD19+) (d)common B cell (CD10+ ,CD19+) C: mixed B/T D:“Null” cell from <10%
EPICS XL/XL-MCL流式细胞分析仪台
式机(小型机)
光路调节系统固定
自动化程度高 操作简便
易学易掌握
四荧光参数
Classification of cytogenetics
Associated Chromosomal Abnormality ALL t (11;14) t (8;14) t (1;19) t (9;22) t (4;11) t (12;21) Subtype T B pre B pre B early pre B early pre B
Associated Chromosomal Abnormality ANLL t (8;21) t (15;17) del(11) t (9;22) inv/del(16)
Subtype
M2 M3 M5a M1 or M2 M4
Clinical Features
Leukemia cell accumulation →Normal Hemopoiesis↓
1.Anemia 2.Bleeding 3.Infection 4.Infiltration 5.Hypermetabolism
Anemia
1.Lethargy 2.Weakness 3.Dyspnea 4.Pallor 5.Dizziness 6.Palpitation
Bleeding
Petechial:usually Skin Mucous membrane
CNS:most severe
DIC:M3(APL)
Infection
1. Bacterial in early stage 2. Fungal in patients with prolonged period of time 3. Site skin,mouth,pharynx,perianal,perineal lung,septicemia
Infiltration
Skin: M5.widespread raised nonitchy hemorrhagic rash,swelling of gum,nodular Lymphadenopathy: ALL. T-ALL(thymic mass/upper mediastinal enlarge) Hepatosplenomegaly CNS: meningeal.ALL(children,younger) nausea,vomiting,headache,visual disturbance, photophobia,cranial nerve palsy Testes: testicular swelling Bone: pathologic fracture,bone pain.sternal tender
Hypermetabolism
1.Night sweat 2.Low fever 3.Higher uric acid(urate) 4.Weight loss
Frequency of Clinical Findings at Diagnosis in ALL
Clinical Features
Symptoms Fatigue Bone or joint pain Fever without infection Weight loss Abnormal masses Purpura Other hemorrhage Infection
Percentage
92 79 71 66 62 51 27 17
Frequency of Clinical Findings at Diagnosis in ALL Clinical Features
Physical findings(signs) Splenomegaly Lymphadenopathy Hepatomegaly Sternal tenderness Purpura Fundic hemorrhage
Percentage
86 76 74 69 50 14
Laboratory Evaluation-1
Laboratory Features
WBC(×109/L) <10/10-49/50-99/>100 ANC (×109/L) <1/1-2/>2 Platelets (×109/L) <50/50-150/>150
Percentage
40%/34%/15%/11% 73%/9%/18%
62%/30%/8%
Laboratory Evaluation-2
Bone Marrow Examination: Hypercellular
Replacement of fat spaces and normal
marrow elements by leukemic cells
Lymphoblast:dorminant
Residual myeloid/erythroid precursor:
morphologic normal
Megakaryocyte:absent/decreased
Dry tap
Treatment
Supportive care with antibiotics and blood
products Allopurinol、Hydration、Soda(sodium bicarbonate) to prevent acute tumour lysis syndrome(ATLS)
Treatment
•Cytotoxic chemotherapy
induction:VP,DNR,L-asp consolidation maintenance:6-MP,MTX CNSL:MTX,Ara-C,Dex
•Stem cell transplantation
Treatment
Cytotoxic chemotherapy induction: DA,HA,MA,IA
(M3 ATRA,As2O3,As4S4)
postremission HD-AraC Auto-SCT Allo-SCT
(M3-ATRA,As2O3,As4S4)
Prognosis
Children:60% 5-year survival. Adults:30% 5-year survival. Poor prognosic indicators include
– increasing age – increasing white cell count Philadelphia(Ph)
chromosome, t(4;11) – 11q23 abnormality – NR within 28days
Reviews and question
1:Try explaining the classification and pathogenesis of leukemia? 2:How are the clinical featrures and investigations of leukemia?
淋巴瘤
1.定义：淋巴瘤 是一组原发于淋巴结或淋 巴组织的恶性肿瘤。
2.临床特征：无痛性，进行性淋巴结增生， 以浅表淋巴结为主，常伴有肝脾肿大， 晚期有贫血，发热，恶液质表现。 3.流行病学；发病率：4.52/10万，占第三 位，男＞女，70%为NHL。
病因学
1.病毒：EBV引起Brkitt淋巴瘤。 2.免疫调节异常：免疫缺陷病，免疫 抑制剂使用导致淋巴瘤高发 3.环境因素：辐射，药物。 4.基因及遗传学说；
何杰金氏病
临床特征： 无痛性，进行性淋
巴 结肿大，呈 离心性分布， 逐步扩散，颈部多见，大于5 岁高发。
Most patients present with a painless, asymmetrical,firm and discrete enlargement of superficial lymph nodes
Right-sided cervical lymphadenopathy. Scar of a previous biopsy incision
临床症状
1.淋巴结肿大。 2.肝脾肿大 不肿大者30%已有侵犯。 3.淋巴结肿大的压迫症状。 （1）吞咽困难。 （2）上腔静脉压迫综合征。 （3）压迫气管导致咳嗽，胸闷 （4）肠道可引起腹痛呕吐等 （5）肾盂积水 （6）硬膜外肿块压迫，脊髓压迫→下肢乏力截 瘫。
4.淋巴外组织侵犯； （1）肺：咳嗽，胸闷，胸腔积液，40%肺侵犯 者无症状。 （2）胃肠道：腹痛，呕吐，肿块，黑便。 （3）骨骼：以溶骨性病变为主，表现为骨硬化， 椎体前段侵蚀。 5.全身症状；发热，盗汗，瘙痒。 6.血液系统： （1）白血病。 （2）溶贫。
问题: 淋巴瘤骨转移与白血病如何区别?
Involvement of retroperitoneal lymph nodes Splenomegaly: 50%
Pitting edema
HD:gross edema of the legs,genitals and lower abdominal wall with umbilical herniation due to lymphatic obstruction resulting from extensive involvement of inguinal and pelvic lymph nodes.There is a staphylococcal infection in skin folds of groins
Extensive skin deposit
Pedunculated skin deposit
Of the extranodal sites,the bone marrow shows focal or diffuse involvement in about 20% patients.After marrow,liver and spleen,the gastrointestinal tract is involved most frequently and patients may present with acute abdominal symptoms.The skin is affected not infrequently.
Mediastinal,hilar node or lung involvement: Detected by radiography Liver involvement by percutaneous biopsy,para-aortic or pelvic lymph node involvement by abdominal radiography and lymphangiography
Plain abdominal radiograph
Bilateral massive paraaortic lymph node enlargement
lymphangiogram
Chest
Abdomen
Pelvis
Computerized tomographic(CT) scanning is now used extensively in the search for thoracic and abdominal lymph node and organ involvement As staging procedures are not always reliable, laparotomy may be performed,combined with abdominal node and liver biopsies,and splenectomy in cases considered to be StageⅠorⅡ after clinical examination and the initial staging procedures
病理分型
（1）淋巴细胞为主型（LP）40%。
组织变化：淋巴结构消失，淋巴细胞与 组织细胞不同比例增生，以分化较好的小淋 巴为主，R-S细胞少见。 预后好
2.结节硬化型（NS）40%
组织学；有较多胶原纤维束将肿瘤细胞 分成小结节，R-S细胞常见于裂隙中。
预后其次。
3.混合细胞型（MC）10%
组织学：淋巴结构消失，各种不同细胞 充杂其中 淋巴细胞.组织细胞.嗜酸细胞.浆 细胞等，有双核，分叶，多形的R-S细胞。
预后差。
4.淋巴细胞削减型（LD）10%
组织学：淋巴细胞减少，弥漫纤
维化，R-S细胞容易找到。
结节硬化型 nodular sclerosis
HISTOLOGY
Typical multinucleate Reed-Sternberg cell
Microscopically:Characteristic polypoid Reed-Sternberg cell
临床分期
I.病变涉及单个淋巴结区，一个节外组织 （IE）。 II.病变涉及横膈一侧2个或2个以上淋巴结区 （II）或伴有一个淋巴结外组织的病变 （II E）。 III.病变涉及横膈两侧（III），伴淋巴外组 （III E）脾脏侵犯（III S），两者都有 （III ES）。 Ⅵ.弥漫性或扩散性及一个或更多淋巴结外器 官或组织，伴有或不伴有淋巴结涉及
病理分期
当然较临床分型精确，但必须剖腹探查，BM， 肝脾及腹膜后淋巴结以及其他组织活检才能 进行，因此一般医院较难做到，应该尽可能 做更多的实验室及器械检查。
E ：指由邻近的淋巴结病灶直接蔓延的结果： 如纵膈或肺门→（直接）肺实质引起病变， 与Ⅳ期肺中间孤立肿块，有不同意义。 A与B两组；B全身症状发热盗汗或6个月内不 明原因的体重下降10%，皮肤瘙痒；预后差
诊断与鉴别诊断
诊断
1.组织学分型 2.临床分期诊断
鉴别诊断
1.化脓性淋巴结炎，淋巴结核，传单，其 他肿瘤转移。 2.鉴别方法；活检。
治疗及疗效标准
原则：根据分型，分期制定治疗方案 方案；MOPP COPP COEP ABVD 疗效标准； 1.CR﹥1月 2.PR 病灶最大横径×最大垂直径减少50%。 3.稳定：病灶两径乘积不足50%，增大不超 过25%，持续1月。 4.进展（PD）病灶两径乘积﹥25%，出现新 的病灶。
治疗方案 1． IAB、 IIA（ < 4 个淋巴结区受累无巨大肿块，无肺门浸润） COPP/ABV × 4 CR 停药随访 2． 其它 I、 II 及所有 III 期 评估 PR 放疗 3． Ⅳ COPP/ABV × 6
A、 B 、 C、 A 、 B 、 C A、 B 、 C 治疗失败 个体化治疗
COPP/ABV（ 21 天） CTX VCR 甲基苄肼 强的松 阿霉素 平阳霉素 长春地辛 600mg/m2 1.4mg/m2 100mg/m2 45mg/m2/d 35mg/m2/2h 8mg/m2/5 分钟 3mg/m2（ 小于 4mg） 第1天 第1天 第 1 －7 天 第 1－14 天 第8天 第8天 第8天
首次剂量分 2 次用， 先 2mg, 余量次日给。
2． A 方案
即为 COPP/ABV 方案
3． B 方案（ 15－21 天） Ara-c VP-16 2.0 克/ m2/3h 150mg/ m /2h
2
iv
q12h× 4 次 q12h× 4 次
4． C 方案（ 15－21 天） CTX 阿霉素 VCR 强的松 1200mg/ m 25mg/ m2 1.4mg/ m2 100mg/ m2
2
第1天 第 1、 2 天 第1天 第 1－5 天
非何杰金氏病
淋巴瘤前状态
免疫缺陷
– 自身免疫性疾病, 免疫抑制治疗 – 原发性和继发性
持续病毒感染 细胞增殖与增生性淋巴结病 最终转化为肿瘤
病理分型：
1.原淋巴母细胞型：70-80%为T
2.小无裂细胞型（未分化型）：95%为B
3.大细胞型：不均一
特征
– 弥漫性高度恶性 – 与ALL浸润鉴别困难
– 需结合免疫学,细胞学,临床
B细胞起源分化及B淋巴瘤
骨髓起源 骨髓分化 免疫表型 CD19,CD20,CD10,SmIg 小无裂型为主(Burkitt’s)
T细胞起源分化及T淋巴瘤
骨髓起源 胸腺分化 免疫表型 CD7,CD5,CD1,CD3,CD4,CD8,CD2 淋巴母细胞型为主
Classification
Kiel:M+I+pattern(follicular,diffuse) Rappaport:M+pattern Lukes-Collins:M+I National Cancer Institute(NCI) Working Formulation:M+pattern REAL(1994):M+I+pattern+C+M WHO(2001):
工作分型与免疫分型关系： 1.小细胞型淋巴瘤及慢淋 绝大部分为B 2.滤泡型（结节型） 几乎100%B 3.弥漫性小细胞型 53%B；17%T； 30%Null 4.弥漫性大细胞型 70%B；30%Null 5.免疫母细胞型 Bor T 6.淋巴母细胞型 几乎全为早T 7.小无裂细胞型、Bark淋巴瘤 几乎均为B
治疗
原则：Ⅰ、Ⅱ期 放疗 Ⅲ、Ⅳ期 化疗 但大多数病人诊断处于Ⅲ、Ⅳ期 ， 故把NHL视为全身性疾病。 方案：与白血病方案相似，IT不应忘记 典型方案：CHOP
淋巴母细胞型(T) 分期决定强度 ALL方案 ASP HD MTX HD ARA-C 治疗时间长(>18月)
小无裂型(B) 分期决定强度 高强度短时间 足量烷化剂 HD MTX HD ARA-C 大细胞型 T,B细胞方案均可 B细胞方案似更好
R1
A
B
A
R2
A
B
CR
A
B
A
R3
P
A
BB
CR
A
BB
A
BB
PR
CC
CR
A
BB
CC
仅局部肿瘤残余
CNS+
二次手术
无肿瘤细胞
头颅放疗
有肿瘤细胞
ABMT
非骨髓复发再缓解
Table: Therapy Course
Drug
Prephase P (BM<25%) CTX VcR Prednison VcR Prednison Adr Asp CTX VCR Adr Ara-C* Prednison Course B Ifos Mesna Vp-16 MTX VCR Prednison Ifos Mesna Vp-16 MTX** MTX/IT Ara-C/IT DX/IT VCR Prednison CDDP DX VP-16 Adr MTX Ara-C DX
21-28 天 1 个疗程. * ** 第二疗程起 1500mg/m /次
2
Dose
500mg/m2/2h 2 1.5mg/m /iv (maxi 2mg) 2 45mg/m /d 1.5mg/m /iv (maxi 2mg) 2 45mg/m /d 30mg/m2/6h 2 6000U/m 800mg/m /2h 200mg/m2/2h 2 1.5mg/m /iv 2 20mg/m /6h 2 st 500mg/m /2h/q12h(1 A) 60mg/m2/d 1200mg/m2/2h 2 300mg/m /h0,2,5 2 60mg/m /2h 2 300mg/m /3h 2 1.5mg/m /iv 2 60mg/m /d 1200mg/m /2h 300mg/m2/h0,2,5 2 60mg/m /2h 3000mg/m2/12h 2 12.5mg/m (max 12.5mg) 30mg/m2 (max 45mg) 2.5, 5.0mg(<3y, >3y) 1.5mg/m2 2 60mg/m /d 100mg/m /2h 12.5mg2/m 2 100mg/m /2h 2 40mg/m /6h 12.5mg2/m 2 30mg/m 2.5, 5.0mg
2 2 2 2
Day
1 1 1,2,3,4,5,6,7 1,8,15,22 1-28,tape 1,8,15 5,7,9,11,13,15, 17,19 1 2,3,4 1,8,15 1,2 1 1,2,3,4,5,6,7 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 1,2,3 1 8 1,2,3,4,5,6,7 tape 7d 1,2,3,4,5 1,2,3,4,5 1,2,3 1 1 1 1 8 1,2,3,4,5,6,7 tape 7d 1 1,2,3,4,5 3,4,5 1 Qw x 4 (R1) Qw x 6 (R2) Qw x 8 (R3)
Prephase P (BM>25%)
Course A
Course BB
Course CC
I/T***
10% iv 30’, 90% 11.5h, 第 36 小时起 CF 解救 15mg/m ， q6h， 并根据血 MTX 浓度调整。 再每周 1 次至 8 次， 以后 1 月 1 次至头颅放疗（全颅全脊髓 1800Cgy）。
2
*** R1,R2 完成每周 1 次鞘注后 3 个月 1 次至停药,R3 与大剂量同步。 CNS(+) 者隔天 1 次， 至脑脊液正 常后每周 2 次 1 周，
T-NHLIII-IV期治疗方案
诱导治疗:PVA+L-ASP Pred: 45mg/m/d× 28 天,减量 9 天, P.O,分 3 次. VcR: 1.5mg/m,qw× 4 次.最大 2mg,第 1,8,15,22 天, IV. Adr: 30mg/m/2h,qw× 3 次,第 1,8,15 天(可根据情况调节),IV. L-Asp: 8000 u/m/次× 10 次.(如为日本产则用 70%剂量,以下同样), IM 或 IV. IT: qw× 4 次(MTX12.5mg/m,Ara-C30mg/m,DX2-5mg) 对高肿瘤负荷者(巨大肿块或 WBC5 万)首先 Pred+VcR 3-7 天,剂量 同前,然后再进入诱导方案. 脑膜预防:HDAra-C Ara-C:1.5-2.0g/m/2h, q12h× 4 次,第 1-2 天.同时碱化,水化 20002500cc/m. 同天起 IT qw x 4 次,以后每 12 周 1 次,与 HDMTX 同时. CTX 750mg/m/1-2h,第 1 天, IV. 6-TG 75mg/m,第 1-7 天, P.O,QN. 以上二周一次共三次(但下一疗程开始时 ANC 需达 1.5x10 /l). CTX: 1.0g/m/1-2h ,第 1 天,IV. 6-TG:75mg/m,第 1-7 天, P.O, QN. Ara-C:150mg/m,第 1-7 天, 分 2 次,q12h,H.
巩固治疗:CAT
早期强化:PVA+L-ASP 同上,但 Adr 改为 2 次. VP-16+Ara-C: Ara-C 300mg/m/2h,Biw× 3 次, IV. VP-16 200mg/m/4h,Biw× 3 次,IV 维持治疗:MTX+6-TG MTX 15-30mg/m/次, QW × 3, IM. 6-TG 75mg/m/d × 3W, P.O, QN. Pred 45mg/m/d× 7 天,分 3 次,P.O. VcR 1.5mg/m× 1 次, IV. MTX+6-TG 3 周与 PV 1 周交替. 强化治疗:PVA+L-Asp: CHOP: q6m× 1 次, q12m× 1 次, 用法同上,但 Adr 改为 1 次. q6m× 3 次. CTX 1.0g/m/2h,第 1 天,IV. VcR 1.5mg/m,第 1 天,IV. Adr 20mg/m/2h,第 1,2 天,IV. HDMTX: Pred 100mg/m ,第 1-5 天, 分 3 次,P.O. q3m× 7 次. MTX 3.0g/m/12h,当天 IT, 同时水化,碱化 4 天,四氢叶酸钙 救援从停 MTX 后 12h 起(如第一次未出现明显毒副作用, 第二次可在 24 小时 起),15mg/m× 6-8 次. 6-TG 75mg/m/d × 7 天, P.O, QN. VP-16+Ara-C: Ara-C 300mg/m/2h,Biw× 3 次, IV. VP-16 200mg/m/4h,Biw× 3 次, IV.
T-NHL I-II期 治疗方案
治疗方案 (总治疗期约 10 个月 ,共 12 个疗程 ): 化疗流程： CHOP x 4 疗程 ---COMP---COMP---CHOP---COMP----COMP----CHOP---COMP----COMP 停药 CHOP: CTX VcR Adr Pred COMP: 750mg/m,第 1 天,IV。 1.4mg/m(< =2mg)， IV,第 1， 7， 15 天。 MTX 400mg/m， 50%IV,50% IV 点滴 4h,第 15 天,同时水化碱化. CTX VcR Pred 60mg/m， 第 1-5 天,分 3 次,P.O. 3 周为一个疗程. 鞘注 QW 4 次 ,治疗第一天起 .然后每 3 月一次共 4 次： MTX 12.5mg/m(<=15mg), Ara-C 30mg/m, >2y 5mg. CHOP 2 疗后未获 CR 者出本方案 . 新一疗程开始时 ANC 需达 1.5X10 /L,肝肾功能 ,EKG 必须正常 . Dx <2Y 2mg , 1.0g/m/2h,第 1 天,IV. 1.5mg/m,第 1 天（ < =2mg） ,IV. 25mg/m/2h,第 1,2 天,IV. 100mg/m ,第 1-5 天,分 3 次,P.O.
3 周为一个疗程.
骨髓移植(HSCT):复发 ? ABMT:净化问题?有效性? 异体优于自体?
预后因素
1.肿瘤负荷
2.组织学类型在特定的治疗中差异
3.主要预后因素治疗是否得当