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Presentación de PowerPoint - GESIDA

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					TRATAMIENTO DE LA REINFECCION POR VHC EN EL
TRASPLANTE HEPATICO: QUE PODEMOS ESPERAR
 EN LOS PACIENTES CO-INFECTADOS POR EL VIH


                 Antoni Rimola
       Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona



       XII Congreso SEIMC, Valencia 2006
PACIENTES CO-INFECTADOS POR VHC / VIH

 1. Evolución de hepatitis C más rápida que en
    pacientes monoinfectados por VHC:
   - Hepatitis crónica:
    · Mayor probabilidad de desarrollar cirrosis
     (Benhanou, Hepatology 1999. Graham, Clin Infec Dis 2001)


   - Cirrosis:
    · Menor supervivencia tras 1ª descompensación
     (Pineda, Hepatology 2005)

    · Mayor agresividad de hepatocarcinoma
     (Puoti, AIDS 2004)
PACIENTES CO-INFECTADOS POR VHC / VIH

2. Menor eficacia y tolerancia del tratamiento
   contra el VHC:
                                   VHC / VIH (*)              VHC (&)
 Respuesta viral sostenida:
  - Genotipo 1-4                     11% - 38%               42% - 69%
  - Genotipo 2-3                     34% - 73%               82% - 85%
 Retirada prematura tto.             12% - 59%                3% - 15%
 Reducción dosis                     16% - 42%               8% - 36%
   (*) Torriani, NEJM 2004. Chung, NEJM 2004. Carrat, JAMA 2004.
       Laguno AIDS, 2004. Cargnel, Antivir Ther 2005
   (&) Manns, Lancet 2001. Hadziyannis, Ann Inter Med 2004
PACIENTES CO-INFECTADOS POR VHC / VIH

  3. VHC es causa frecuente de muerte en
    coinfectados en la era del HAART:

     - Posibilidad de trasplante hepático
      (Roland & Stock, Transplantation 2003. Miró, J Hepatol 2006)



     - ¿Evolución postrasplante de VHC?
      ¿Tratamiento del VHC?
Recidiva de hepatitis C en trasplante hepático

 REINFECCION POR VHC: PRACTICAMENTE UNIVERSAL

       INJERTO
       HEPATICO                  SANGRE
        VHC                          VHC



                       CEL. EXTRA-
                       HEPATICAS
                  ¿?
                                     VHC
              RECIDIVA DE INFECCION POR VHC


                   90-95%            5-10%


      HEPATITIS AGUDA
                                       NO LESION /
                                      LESION MINIMA
     HEPATITIS CRONICA


                20% - 40% a 5 años


      FORMAS GRAVES:
            Cirrosis
Hepatitis colestásica fibrosante
                                  HEPATITIS C: PROGRESION A CIRROSIS

PACIENTES NO TRASPLANTADOS                                   PACIENTES TRASPLANTADOS
                            50%
 Probability of cirrhosis




                            40%

                            30%

                            20%

                            10%

                            0%
                              0           20            40
                                   Years of infection

Adaptado de Poynard, J Hepatol 2003                             Gane, Liver Transpl 2003
Recidiva de hepatitis C en trasplante hepático

  La hepatitis C en pacientes con trasplante hepático
  es más agresiva que en pacientes no trasplantados.

  Factores patogénicos:

   - Inmunosupresión:

     · menor respuesta inmune en general

   - Incompatibilidad HLA:

     · menor eficiencia en respuestas inmunes
       restringidas a HLA (p.e., contra VHC)
SUPERVIVENCIA DE PACIENTES SEGUN SU ESTADO VHC
                PRE-TRASPLANTE




                                           p < 0.001




            Registro Español Trasplante Hepático
                     Período: 1991-2002
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
     Momentos posibles de tratamiento antiviral


                             5-10%
                                              NO LESION O LESIONES MINIMAS
                 TRASPLANTE
HEPATOPATIA       Recidiva de
  POR VHC         infección:
                     100%    90-95%                               FORMAS GRAVES
                                         HEPATITIS
                                                                    (p.e., CIRROSIS)
                                       Inicio: 4-12 sem.
                                                              Tiempo variable (30% a 5 años)




 TRATAMIENTO        TRATAMIENTO ANTIVIRAL                   TRATAMIENTO ANTIVIRAL
   ANTIVIRAL       POST-TRASPLANTE PRECOZ                  POST-TRASPLANTE TARDIO
PRE-TRASPLANTE           (‘preemptive’)                     (tratamiento de hepatitis C)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

 Aplicabilidad:
 - Cirrosis compensada (hepatocarcinoma)
 - Cirrosis descompensada con buen perfil virológico
          · genotipos 2 ó 3
          · genotipos 1 ó 4, con carga viral baja
 - Hasta el 50% de pacientes VHC+ en lista de espera

 Tratamiento:
 - Interferon + ribavirina hasta el trasplante

 Resultados:
 - RNA-VHC negativo en el momento del trasplante: 20 - 60%
 - En respondedores: no recidiva VHC postrasplante : 33 - 100%

             Thomas 2003. Everson 2003. Forns 2004
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (“preemptive”)
                  Estudios controlados o comparativos

      A) Singh 1998; Sheiner 1998; Terrault 2003; Chalasani 2005:
                                           Respuesta virológica sostenida

      Control o placebo                               0%
      Monoterapia con IFN o IFN-pegilado              5%
      IFN + ribavirina                               15%



      B) Mazzaferro, Liver Tr 2003 (Abstr.):

      Control                                        13%
      Monoterapia con IFN                            13%
      IFN + ribavirina                               33%
TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO
           Tratamiento de hepatitis C
                                                       Respuesta virológica sostenida
                                                             Límites       Promedio

  Monoterapia con IFN or IFN-pegilado                       0% - 12%          7%
  Wright 1994; Feray 1995; Gane 1998
  Cotler 2001; Ahmad 2001; Chalasani 2005;
  Heydtmann 2006


  IFN + ribavirina                                           5% - 30%        20%
  Bizollon 1997; Gopal 2001; Ahmand 2001;
  Alberti 2001; DeVera 2001; Shakil 2002;
  Firpi 2002; Menon 2002; Samuel 2003; Ross 2004;


  IFN-pegilado + ribavirina                                 14% - 45%         30%
  Samuel 2003; Neumann 2003; Mukherjee 2003;
  R-Luna 2004; Dumortier 2004; Neff 2004; Oton 2005;
  Castells 2005; Biselli 2006
TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN LA RECIDIVA DE HEPATITIS C
              Tolerancia y seguridad

    Reduccion de dosis: Neff, Transplantation 2004 (peg-IFN +
    RBV)
    - 74% de pacientes, principalmente por toxicidad hematológica
    - Tratamiento con eritropoyetina: 44%
    - Tratamiento con filgastrim: 35%
    - Transfusión: 7%

    Suspensión anticipada tto.: Samuel, Gastro 2003 (IFN + RBV)
    - 43% de pacientes, principalmente por anemia


    Rechazo: Saab, Liver Transpl 2004 (IFN + RBV and peg-IFN + RBV)
    - Incidencia de rechazo: 11%
    - Rechazo grave: 5%
TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH
         RECIDIVA DE HEPATITIS C

  Recidiva de infección:
  - Prácticamente universal

  Lesiones hepatíticas en el injerto:
  - Las mismas que en monoinfectados VHC

  Progresión de la lesión del injerto:
  - Más acelerada que en monoinfectados VHC ?

  Supervivencia:
  - Menor que en monoinfectados VHC ?
TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH
         RECIDIVA DE HEPATITIS C
      Progresión de la lesión en el injerto:
      Duclos-Vallée et al (ILTS, 2006):
      - 36 trasplantes hepáticos en pacientes VHC / VIH
      - Incremento de fibrosis:
          · VHC / VIH: 1.6 / año (estimado: F4 en 2.5 años)
          · VH:         0.8 / año (estimado: F4 en 5 años)

      DeVera et al (ILTS, 2006):
      - 27 trasplantes hepáticos en pacientes VHC / VIH &
      - Cirrosis a 5 años:
         · VHC / VIH: 60%
         · VHC:          30%
      & 33% de injertos procedentes de donantes VHC+
TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH
         RECIDIVA DE HEPATITIS C
    Supervivencia de pacientes (18 – 36 meses):
                                  Número      Supervivencia
                                  pacientes

    Ragni (JID 2003)                15            57%
    Norris (Liver Transpl 2004)      7           29%
    Radecke (Liver Intern 2005)      4           50%
    DeVera (ILTS 2006)              27            52%
    Duclos-Vallée (ILTS 2006)       36            81%
    Vennarecci (ILTS 2006)          13           70%
    Grupo Español (CROI 2006)        50           75%
    TOTAL                          152           67%
TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH
         RECIDIVA DE HEPATITIS C

  Tratamiento pre-trasplante:
  - No hay estudios específicamente dirigidos a este objetivo

  - Mauss et al, AIDS 2004:

   · Subestudio de APRICOT, 134 pacientes con cirrosis
   · Tratamiento con peg-IFN + ribavirina / placebo
   · Descompensación de cirrosis en 14 (10%) pacientes
     Factores de riesgo:  bilirrubina,  FA,  hemoglobina,
      plaquetas, didanosina
   · Mortalidad relacionada en 6 (4%) pacientes
  - Recomendaciones: tratamiento individualizado, estudios
    bien diseñados
TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH
         RECIDIVA DE HEPATITIS C

 Tratamiento post-trasplante precoz (preemptive):

 Norris et al, Liver Transplant 2004:

 - 2 pacientes, sin respuesta virológica y progresión

  histológica

 - Recomendación:

  · Aspecto a investigar
  TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH
           RECIDIVA DE HEPATITIS C

Tratamiento post-trasplante tardío (recidiva histológica):

                           Nº pacientes   Respuesta viral
                                            sostenida
Norris, Liver Tr 2004           2              0
Duclos-Vallée, ILTS 2006       14              2 (14%)
DeVera, ILTS 2006              15              4 (27%)
Vennarecci, ILTS 2006           8              1 (12%)
Grupo Español, CROI 2006        16             4 (25%)

TOTAL                          55            11 (20%)
     Treatment of HCV re-infection in OLT:
      The Spanish Experience (N=16 cases)
- Therapy with PEG-INF+RBV was evaluated in 16
cases a median (IQR) of 7 (6-12) months after OLT. 12
patients had genotype 1/4 and four genotype 2/3.
- Responses were evaluated by ITT (NC=F) analysis.


    - EVR (N=16)                 9 (56%)                     Genotype          Genotype
    - ETR (N=16)                 5 (31%)                       1/4               2/3
    - SVR (N=16)                 4 (25%)                    2/12 (17%) 2/4 (50%)


EVR = Early virological response; ETR = End of therapy response; SVR = Sustained vir. response.
TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH
         RECIDIVA DE HEPATITIS C

 Tratamiento post-trasplante:
 Otros aspectos:
 - Retirada anticipada de tratamiento
          · Duclos-Vallée, ILTS 2006: 6 (43%) de 14 pacientes
          · Toxicidad hematológica, interacción con HAART

 - Dosis reducidas al inicio o durante el tratamiento

 - Recomendaciones:
         · Intentar mantener el tratamiento completo
         · Controles frecuentes
         · Factores crecimiento hematopoyético
         · Selección adecuada de HAART
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
        Perspectivas futuras de tratamiento

        - Optimización del tratamiento antiviral:
             · administración más prolongada
             · uso sistemático de factores de
               crecimiento hematopoyético

        - Optimización de la inmunosupresión

        - Nuevos agentes antivirales

        - Agentes anti-fibróticos
       TRATAMIENTO DE LA HEPATTIS CRONICA C
BILN 2061: eficacia virológica de 500 mg/12 hr, durante 2 días




                        Hinrichsen, Gastroenterology 2004
   Cirrhosis or bridging fibrosis in LT patients and HCV recurrence,
treated with angiotensin blocking agents (ACE-i / AR-a) or not treated
                                   (Rimola, Transplantation 2004)
                          70

                          60

                          50
        Probability (%)




                                   p = 0.0026              No ACE-i / AR-a
                          40                                   n = 101

                          30

                          20
                                                          ACE-i / AR-a
                          10                                n = 27
                           0


                               0    20          40   60        80        100
                                                                    Months

				
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