GLI STATI MISTI

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					GLI STATI MISTI

  CLASSIFICAZIONE
         E
      TERAPIA
        E. AGUGLIA
  UCO di Clinica Psichiatrica
    Università di Trieste
 Per   Stato Misto si intende la
    contemporanea presenza di sintomi
    contropolari durante tutto l’episodio del
    disturbo dell’umore.

    Stati misti instabili: alternanza rapida di
    sintomi contropolari

 Costituiscono terza polarità del disturbo
    maniaco-depressivo
                        Berner et al. Am J of Psych. 1983
Gli Stati Misti costituiscono un sottogruppo

 difficile trattamento
 peggiore outcome rispetto a mania e
  depressione pure
 più alta percentuale di comorbidità con
  abuso di sostanze
 tendenza alla psicosi
 ideazione e condotta suicidaria
    Manca a tutt’oggi una rigorosa e
        unanimamente riconosciuta
classificazione psicopatologica che possa
 guidare studi attendibili sul trattamento
                        Epidemiologia

Costituiscono un gruppo consistente
45.4% dei pazienti ricoverati con un episodio
acuto di mania
Dell’Osso et al. Europ Arch of Psich Clin Neurosc. 1991


Studi di prevalenza dipendono
dal criterio classificativo
 Criteri DSM: 6.7%
 Criteri diagnostici allargati: 37%
Akiskal et al. J of Affect Disor. 1998
                     Epidemiologia

   Gli stati misti sono più frequenti in disturbo
    bipolare rispetto a unipolare
                                Sato et al. Acta Psich Scand. 2003


   Familiarità per disturbo bipolare> disturbo
    unipolare

   Durata dell’episodio misto> episodio depressivo,
    che è più duraturo di un episodio maniacale
                     Freeman et al Psych Clin of North Amer. 1999
           Problematiche aperte:
 Individuazione di criteri operativi
  attendibili e validi
 Distinzione dalle sindromi appartenenti
  allo spettro schizofrenico
 Corretta collocazione diagnostica della
  depressione agitata, delle forme psicotiche
  e delle forme attenuate
 Studi condotti ad hoc per la valutazione
  del trattamento
            Nosografia classica

              Kraepelin 1921
Commistione di sintomi delle due polarità
 che si manifestano :
 nella tonalità affettiva
 nel contenuto e nel corso del pensiero
 nell’attività motoria.


            Individuò 6 forme
Mania depressa                 Umore
                               Motricità
                                                -
                                                +
                               Ideazione        +

Depressione Agitata            Umore
                               Motricità
                                                -
                                                +
                               Ideazione        -

Mania improduttiva             Umore
                               Motricità
                                                +
                                                +
                               Ideazione        -

Stupor maniacale               Umore
                               Motricità
                                                +
                                                -
                               Ideazione        -

Depressione con fuga delle     Umore
                               Motricità
                                                -
                                                -
idee                           Ideazione        +

Mania con inibizione motoria   Umore
                               Motricità
                                                +
                                                -
                               Ideazione        +


                                           Kraepelin, 1921
                                Nosografia
                      Goodwin e Jamison, 1990
   Presenza simultanea di qualsiasi sintomo depressivo o maniacale in
   episodio di polarità opposta



Mood          Cognitive and Perceptual       Activity and Behaviour

                                             Increased
Depressed     Distraibility                  psychomotor activity
Euphoric      Grandiosity                    Insomnia
Irritable     Flight of ideas                Pressured speech
Labile        Delusions (depressive)         Decreased sexual interest
Hostile       Delusions (non                 Suicidal threats or attempts
              depressive)                    Increase alchool intake
              Auditory allucinations         Anxiety
              Disorientation
                       Nosografia




Contemporanea o alternata presenza di sintomi contropolari

                                    Perugi et al. J Affect Disord. 1999
                      DSM IV

A.   Soddisfatti criteri per episodio maniacale e
     depressivo maggiore (eccetto la durata), quasi
     ogni giorno per almeno una settimana

B.   Compromissione funzionamento sociale,
     lavorativo, interpersonale.
     Richiesta l’ospedalizzazione.
     Presenti manifestazioni psicotiche

C. Escludere uso di sostanze o condizione medica
            Proposte nosografiche recenti

Due principali quadri clinici:


 Stato misto maniacale
 Stato misto depressivo

                     Berk et al. Austr and N.Zel J of Psych. 2005



 Forme stabili = mania mista e depressione mista
 Forme instabili = forma a cicli rapidi
                                                 (Maggini 2000)
Stato Misto Maniacale
    Stato Misto Maniacale (Mixed Mania)

   Forma di mania severa con umore disforico ed
    irritabile
   Maggior prevalenza sintomi psicotici
   Cattiva risposta a terapia con Litio
   Prevalenza 31% ricoverati
   Più comune fra le donne
   Alta comorbidità disturbo ossessivo-compulsivo,
    attacchi di panico, abuso di sostanze, suicidio
                   Mania Mista

                   Prevalenza

   5-70% dei ricoveri per mania
              Freeman McElroy et al. Psy Clin of North Am. 1999


   31% prevalenza media
                                McElroy et al. Am J Psych. 1992
                         Mania Mista

                         Prevalenza



179 pz ospedalizzati per mania
             acuta
 58% mania classica
                                                              Mania

 38% stato misto o mania                                     Stato Misto
                                                              Rapid Clycling
  disforica
 4% rapid cycling




                            Bowden et al. J of the Amer Med Ass. 1994
                            Mania Mista

                     Prevalenza di genere

   Maggiore nel sesso femminile
                              Perugi, Akiskal et al. J of Affect Disord. 1999


                            Familiarità

   Sia per disturbo bipolare che per depressione unipolare
                                         McElroy et al. Compr Psych. 1995
   Per disturbo bipolare
                        Dell’Osso et al Eur Arch Psych Clin Neurosc. 1991
                    Mania Mista

                         Esordio

 Tardivo.   E’ un criterio peggiorativo
       Kraepelin 1931; Dell’Osso et al. Eur Arch Psych Clin Neurosc. 1991
                                        Strakowsy et al. Am J Psych. 1992


 Esordio   anche in adolescenza
                                         McElroy et al. Am J Psych. 1997
                  Mania Mista

                Temperamento

   Elevata percentuale di disregolazione
    temperamentale

   Temperamento ciclotimico ed irritabile
    frequentemente rappresentato
                         Akiskal et al. J Affect. Disord. 1998
                 Mania mista

          Rispetto a mania classica

 Più alta prevalenza di sintomi psicotici
 Più alto numero di ospedalizzazioni


               Perugi G., Akiskal H. et al. J Affect Disord. 1999
             Sintomi più frequenti

      Mania Classica             Mania Mista
•Attivazione motoria     •Umore disforico
•Accelerazione del       •Irritabilità
 pensiero                •Labilità dell’umore
•Logorrea                •Ansia
•Diminuito bisogno di    •Senso di colpa
 sonno                   •Ideazione suicidaria


                        Cassidy et al. J Affect. Disord. 1998
                                              Mania mista
                                  Dimensioni nello stato misto maniacale



Depressione                                                                                                           Dist. Sonno




 Mania
                                                                                                                           Irritabilita
                                                                                                                           Paranoia




                       Analisi fattoriale, Behavior Rating Items From SADS
                        105 pz ricoverati con diagnosi di Mania DSM-III-R
         Dimensioni valutate: Depressione, Disturbi del sonno, Mania, Irritabilità-Paranoia

       Depression factor; d=0.15, p<0.05 for sleep disturbancen.s., for mania; d=0.05, n.s., for irritability/paranoia).



                                                                        Sato et al. Am J of Psich. 2002
                  Mania Mista

               Rischio suicidario

   Ideazione suicidaria presente
    24 su 44 pz con mania mista
    1 su 49 pz con mania classica

                        Dilsaver et al. Am J of Psych. 1994
Stato Misto Depressivo
Depressione Mista (Mixed Depression)

 Più difficile inquadramento
 Depressione con agitazione motoria o
  psichica
 La depressione agitata secondo alcuni
  autori andrebbe inclusa in questo gruppo

                         Benazzi et al. Eur Psych. 2004
                 Depressione Mista

                 Criteri diagnostici

Episodio depressivo maggiore con intra-episodi

 2 o più sintomi maniacali
 3 o più sintomi ipomaniacali (irritabilità,
  distraibilità, pensiero accelerato, ridotto bisogno
  di sonno, grandiosità, logorrea)

                           Benazzi et al. J Affect Disord. 2001
                Depressione Mista

                Criteri diagnostici

Depressione maggiore con almeno 2 fra i seguenti:

 Agitazione motoria
 Agitazione psichica
 Elevata tensione interna
 Accelerazione del pensiero

               Koukopulos et al. Psych Clin of North Amer. 1999
             Depressione Mista

Per la diagnosi occorre valutare oltre al tono
  dell’umore i seguenti parametri

 Energia
 Sintomi vegetativi
 Sfera cognitiva

                  Cassano et al. J Affect Disord. 1999
                   Depressione Mista

                       Prevalenza

25% dei pz bipolari con depressione ha una
depressione agitata con
 Accelerazione flusso del pensiero
 Logorrea
 Attivazione motoria
 Aggressività
 Ideazione paranoidea


                              Benazzi et al. Ann Clin Psych. 2002
                      Koukopulos. Psych Clin of North Amer. 1999
                       Depressione Mista

                          Prevalenza

   Uno stato misto depressivo è più frequente in disturbo
    bipolare che unipolare
   I pz del gruppo unipolare hanno frequente familiarità per
    disturbo bipolare

                                     Sato et al. Acta Psych Scand. 2003

Studio su 161 pz ambulatoriali
Stato misto depressivo:
 73.3% bipolari
 27.75% unipolari

                                     Benazzi et al. J Affect Disord. 2001
                        Depressione Mista

                            Prevalenza

                                               Depr    Depr
   Studio su 151 unipolari e                  Agitata Non
    226 bipolari                                       Agitata
   La depressione agitata è            Unipol 20 % 45,8%
    più frequente tra i bipolari
    che tra unipolari
                                        Bipol      80%          45,1%



                                   Benazzi et al. Annals of Clinical Psych. 2002
             Depressione Mista

 Presenza di stintomi maniacali in episodio
  depressivo
 Pz con depressione mista: basso
  punteggio con scale valutazione mania

                       Swann et al. J Affect Disord. 1993
                 Depressione Mista

                Diagnosi differenziale

   Depressione ansiosa: manca accelerazione del
  pensiero, agitazione psicomotoria e aumento
  della libido
 Disturbo borderline: manca la ciclicità
 Depressione agitata: caratterizzata da agitazione
  psicomotoria
 Cicli rapidi: rapida alternanza, ma non
  commistione di sintomi delle polarità opposte
                                      Mania Mista
                                   Rischio suicidario




Il rischio suicidario è maggiore in pz con stato misto rispetto a mania 62 pz vs 1 pz.
Studio su 184 pz
                                                        Strakowski et al. Am J of Psich. 1996
                        Terapia

                          Litio

   Cattiva risposta: non riduce i sintomi maniacali e
    potenzia quelli depressivi
                                  Woods et al. Am J of Psych 2001

   Non impiegato in monoterapia;eventualmente in
    aggiunta ad altri stabilizzatori dell’umore

                                      Sachs et a. Clin Psych. 2003
                                  Prien et al. J Affect Disord. 1988
                         Terapia

                               Litio

                  10
                   9
                   8
                   7
                   6
                   5                            Responder
                   4                            Non responder
                   3
                   2
                   1
                   0
                       Mania      Mixed State




Risposta al litio in 20 pz con Mania acuta e Stato misto

                       Himmelhoch et al. Psychopharm Bull. 1996
                       Terapia
                 Carbamazepina

        Indicato come prima scelta da solo o
associato ad altro stabilizzatore o antipsicotico atipico

                                          Dilsaver et al. Biol Psych. 1996

       12

       10

        8

        6
                                         Responders
        4

        2

        0
               cbz          plb



               19 pz, Mania Acuta, CBZ vs PLB.
                 Pots et al. Psych Reas. 1987
                           Terapia

                       Carbamazepina

Indicato come prima scelta da solo o associato ad altro stabilizzatore
o antipsicotico atipico


Riduzione disforia e sintomi depressivi
Non significativo miglioramento dei sintomi depressivi
                                       Post et Uhde. Psych Res. 1987


Riduzione sintomi depressivi negli stati misti migliore che sintomi
depressivi isolati
                                       Dilsaver et al. Biol Psych. 1996
                      Terapia

                     Valproato

Si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre i
sintomi degli stati misti, specie se presenti sintomi
della sfera depressiva
                      Golberg et al.Psychopharmacol Bull. 1996
                            Swann et al. Arch Gen Psych. 1998



Buona risposta in profilassi
                          Calabrese et al. Am J of Psych. 1990
                      Terapia

                     Valproato




                            weeks



Acute mania or mixed state, 154 inpatients over 16 weeks,
               lithium vs divalproex vs plb

                                Schwann et al. Am J of Psich. 1999
                       Terapia

                Altri anticonvulsivanti
              Lamotrigina, gabapentin,
            oxcarbamazepina,topiramato

   Mancano studi controllati sullo stato misto
   Eventuale indicazione in monoterapia o associati
    ad altro stabilizzatore

   Lamotrigina migliora sintomatologia depressiva
                         Chengappa et al. Bip Dis. 2000, 2001.
                                         Terapia

                                       Lamotrigina

 Sintomi                                                                           Sintomi
depressivi                                                                         maniacali




             Studio di 48settimane su 31 pz Ipomaniacali, Maniacali, Stato Misto
                         Riduzione dei sintomi depressivi (17-HDRS)
                           Riduzione dei sintomi maniacali (MMRS)

                                                   Calabrese et al. Am J of Psych. 1999
                        Terapia

           Terapia elettroconvulsivante

Trattamento episodio acuto e non-responders
             Dilsaver et al. Am J of Psych 1993 e Biol Psych. 1996
                                 Small et al. Arch Gen Psych. 1989



I pz con stato misto hanno bisogno di un numero
maggiore di sedute rispetto a pz solo con mania o
depressione
                                Ciaparelli et al. J Clin Psych. 2001
                 Terapia


                Antipsicotici

 Studi condotti su pz bipolari, non per
  valutare solo gli stati misti
 Occorrono dati su sottopopolazione con
  stato misto depressivo
                   Terapia

              Antipsicotici tipici

Usati da soli o in combinazione con litio per
 rapido controllo sintomi maniacali acuti in
 episodio misto
                        Sachs et al. J of clinical Psych. 2003
                   Collom, Vieta et al. Arch Gen Psych. 2003
                Terapia

            Antipsicotici tipici
                vs atipici
Aloperidolo (219 pz) vs Olanzapina (234 pz)
   Mania acuta e stato misto, 12 weeks
        Non differenza significativa

     80
     70
     60
     50
     40
                                         Responders
     30
     20
     10
      0
          Aloperidolo   Olanzapina


                            Tohen et al. Arch Gen of Psich. 2003
                          Terapia

                Antipsicotici tipici vs atipici


    50
    45
    40
    35
    30
    25
                                                     Responders
    20
    15
    10
     5
     0
          Al+Stb     Ris+Stb          Plb


            Acute Mania, 150 pz, double blind,
         Alo + Li o Vlp vs Risper + Li o Vlp vs Plb
Aloperidolo e Risperidone entrambi più efficaci del placebo

                                          Sachs et al. Am J of Psich. 2002
                              Terapia

                           Risperidone

                 20
                 18
                 16
                 14
                 12
                 10                              1 week
                  8                              2 week
                  6                              3 week
                  4
                  2
                  0
                      risp + mood   plb + mood
                           stab         stab




Risperidone + Mood Stab 75 pz vs Plb + Mood Stab 76 pz
                  mania e stati misti

                      Yathman et al. Brith Journ of Psich. 2003
                           Terapia
                          Risperidone

   In associazione a stabilizzanti dell’umore (litio,
    carbamazepina, divalporato) riduce sintomi maniacali in
    pz bipolari
                                    Sachs et al. Am J of Psych. 2002
                               Vieta et al. J Clin Psychopahrm. 1998



   Risperidone associato a litio ha efficacia paragonabile ad
    aloperidolo associato a litio per ridurre sintomi maniacali
                                   Segal, Berk. Clin Neuropsy. 1998
                  Terapia

                 Olanzapina

Usata in monoterapia è efficace su stati
 misti e su mania, con riduzione della
 durata dei sintomi depressivi


                  Tohen, Jacobs et al. Arch Gen Psych. 2000
                Terapia

               Olanzapina

    70
    60
    50
    40
    30                        Responders

    20
    10
     0
         OLZ        PLB


115 pz con mania acuta o stato misto
  4 sett doppio cieco randomizzato
       Olanzapina vs Placebo
         il 50% Responderes
                      Tohen et al. Arch Gen Psyc. 2000
                              Terapia

                            Olanzapina




Estimates of Time to Remission for Subjects in a 3-Week Randomized,
Double-Blind Trial of Divalproex and Olanzapine in the Treatment of
Acute Mania or Mixed State
Remission was defined as endpoint score 12 on the Young Mania
Rating Scale. Significantly shorter time to remission in the olanzapine
group (2=4.45, df=1, p<0.04, log-rank test).
                               Tohen, Jacobs et al. Arch Gen Psych. 2000
                  Terapia

                 Clozapina

     Miglioramento della sintomatologia

    16
    14
    12
    10
     8
     6                                responders
     4
     2
     0
          Cloz        Usaual
                    Treatment

         19 pz Maniac or Mixed State
Clz vs 19 pz Usual Treatment 1 year, p>0.01

                         Suppes et al. Am Psych Ass.1999
                    Terapia

                  Quietapina

Mancano studi specifici su stati misti, ma in
  mania buona risposta sintomi fase acuta

            Reinstein et al. Annual Meeting of Psych Ass. 1999.
                         Terapia

                      Aripiprazolo

Dimostrata efficacia nel ridurre sintomi in
  mania. Mancano dati mirati su stati misti

    Jody et al. 33° Coll Intern Neuropsychophamacol Congress. 2002
                    Terapia

                 Antidepressivi

   Controindicati; peggiorano la
    sintomatologia


                              Kruger et al. Bip Dis. 2005
                   Conclusioni

   Gli stati misti rappresentano una
    condizione acuta del disturbo bipolare di
    difficile diagnosi e terapia, con un decorso
    meno favorevole

   Necessità di individuare rigorosi criteri
    diagnostici per corretto inquadramento e
    terapia
                   Conclusioni

   Fare attenzione a sintomi quali umore
    irritabile,   accelerazione      flusso  del
    pensiero,     aumento       dell’energia  e
    dell’aggressività in pz con depressione

                     Schwarzman, Lafer. Riv Brasil Psiqu. 2004
                   Conclusioni

   Se gli stati misti depressivi non vengono
    identificati ma trattati come stati
    depressivi classici vi è un peggioramento
    della       sintomatologia    dell’episodio,
    aumento rischio suicidario, peggioramento
    del decorso

   Indagare sempre la storia e la familiarità
    sia per episodi affettivi che per suicidarietà

				
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