????? (human genome project) - ?????? by CTDU87yv

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									    人類基因組工程
(human genome project)

---------人類生命的起源--------
                       起始碼


...ACTGC AACCTCCAAACAGACACCATGGTG
CACCTGACTCCTGAGGAGAAGTCTGCCGTT
ACTGCCCTGTGGGGCAAGGTGAACGTGGATGAAGTTGGTC
GTGAGGCCCTGGTG
CTGGTGGTCTACCCTTGGACCCAGAGGTTC...



       A轉成T鐮刀形貧血
        -------基因歷史-------
---1866年孟德爾的發現:
    --- 一致性定律
    ---等位基因分離定律
    ---等位基因的獨立分離定律
---1888年德國解剖學家發現染色體.
---1889年在細胞內發現DNA
---1909年首度使用基因一詞,並發現DNA的化學成份
--- 1920年提出基因)是由染色體傳遞的見解
--- 1944年首次發現DNA和遺傳有關
--- 1951年首次取得DNA的繞射圖
--- 1953年克里克與華森解析DNA的結構
--- 1956年完成人造DNA
--- 1966年發現DNA也存在於腺粒體
--- 1969年首度將單一基因隔離出來。
--- 1970年完成第一枚人造基因
---1973年開始轉植基因物質的基因工程
---1976年把人造基因轉植到細菌內,首次沒有異狀
--- 1977年病毒的DNA首度被完全解碼
--- 1978年對細菌施以基因轉植以製造胰島素
--- 1981年把某一動物的基因轉植到另外一物種內
--- 1983年完成人造染色體
--- 1984年了解DNA因人而異,開啟DNA比對的序幕
--- 1988年「人類基因圖譜組織」準備拼出DNA完整的序列
--- 1989年「國家人類基因組研究中心」成立,華生為該單位主管
--- 1990年「人類基因體計劃」開始進行。首度在一名四歲女孩身上,進
    行基因療法實驗
--- 1993年利用基因療法成功治癒白鼠的囊胞性纖維症
--- 1996年經過六年努力,成功解出啤酒酵母的基因組
--- 1998年破解多細胞動物的基因組
--- 2000年
    ---科學研究中最常被利用的果繩和老鼠完成基因組排序;
 法國科學家首次針對因免疫系統不全,而須居住在無菌塑
 膠帳內的泡泡兒提出有效基因療法
 --6月26日第一份人類基因組草圖宣告完成。公營"人類基
 因組計畫"表示完成百分之九十七的圖譜,其中百分之八
 十五已準確定序。民營"塞雷拉公司"表示完成百分之九十
 九,且全部準確定序。
  兩者均尚未完成人類全部的基因圖譜,剩餘幾個缺口可能
 很難填補,科學家認為這些缺口並不含基因,多數是屬於
 去氧核醣中重複或並無已知功能的部分。
             人類基因組
        (human genome project)
--- 於1990年正式開始,是一個為期13年的研究計劃,由美國國家能源部門
    及國家衙生研究所主理
    該計劃原本預計需花費最少15年的時間,但由於科技的進步,計劃提早
    在2000年完成.

---計劃目的是在人類基因中辨認大約20,000-25,000個基因,並為

30億對的人類基因的鹼基對進行定序,儲存在基因資料庫.
---為了要改善分析工具的質素,政府將技術與私人機構合作,在不理會道德
  倫理及法律上的爭議,計劃開始.
---為了令研究的準確性提高,研究員先用果蠅/E.coil及實驗用老鼠等等的
   基因進行,因此衍生出線蟲計劃等等.
背景:
---「人類基因體計劃」(Human Genome Project)是由美國、英國、
   法國、德國、中國與日本等六國科學家所組成的的16個機構,各不同
   的實驗室負責不同的部分。以一天24小時一星期7天的方式,如接力
   賽跑的方式進行,並且保持百分之99.9的精確性.其中三分二由美國的
   大學及政府單位執行.
公營:
---聯邦政府的「國家衛生研究院」(NIH)
私營:
---「賽雷拉公司」(Celera Genomics)
經費:
美國聯邦政府的「國家衛生研究院」(NIH)與英國的「衛爾康基金會」
   (Wellcome Trust)。「賽雷拉公司」(Celera Genomics)
源起:
---從1977年病毒的DNA首度被完全解碼,再加上DNA定序的技術被發明
   ,到八十年代初,基因定序的工程已變得容易得多,
    發展到這個地步,美國政府能源部中,開始有人認為將人類那10萬個基因
    從那四十六條的基因中找出來,對人類的貢獻會比在二次大戰的曼哈頓
    計劃中所發明的原子彈更正面.
    在1988年, 一位名為辛舒默爾(Robert Sinsheimer)的科學家
    在美國邀請所有研究基因分子
    學的專家開一個全國性會議,並在
    會議中提議對人
    類基因組進行研究,
    此提議獲得大部份的科學家支持.

 於是,解開人類基因密碼的想法
 出現,亦為人類基因組計劃拉開序幕...
                     主辦人
(公營)
--- 華生·詹姆士(James Watson)
   1928年生於芝加哥
   1943年進入芝加哥大學就讀
        21歲即為博士
   1953年4月25日華生與克拉克於<<
    自然>>
             雜誌刊登出一篇關於
    DNA雙螺旋
             結構的論文
   1962年華生與克拉克因此而得到諾
    貝爾醫學獎
   1988年5月擔任美國國家衛生院副
    院長,負責人
           類基因組研究
   1992年4月辭職
---柯林斯(Francis Collins)
   1950年4月出生
   二十四歲取得物理化學的博士學位
   1985年發現某血紅蛋白的變異,引致
        胚胎型地中海貧血
   1993年3月接任國家衛生院基因研
    究
          計劃主管一職,繼續華生的
    工作
(私營)
--- 凡特(Craig Venter)
  1946年10月14日生於鹽湖
   1967年在越戰中擔任醫護兵
   為生物化學的學士和藥理學的博士
   1984年就職於國家神經疾病及中風
        研究所
   1992年捲入為基因申請專利的風波
        而聲名大噪
             解碼技術
                       基因和標記
當開始計劃,他們決定先建立基因詳圖,圖譜   都會在兩輻
                       圖上定位
有兩種,
基因圖及實體圖.               抗胰島素的
                       糖尿病基因
基因圖:基因與標記帳(圖中以小旗表示)
   之間的距離是用”重組頻率”       用化學染
                       色辨別的
   (圖左的數據)來測定,這是基因和    染色體區
                       域
   標記在減數分裂中分裂的機率
                        溶血性貧
實體圖:同樣的特徵可以被確定在經染色識     血的基因
    別的區域,這種圖的距離可以用
                       肌強直性營
    鹼基對測定              養不良病的
                       基因
                 製圖

   染色體                                          BAC

          基因標記




順序圖 :染色體被切成           逆序,步驟1:染色髒 被切
    大的碎片,分步                     成大 的碎片,
    指定標記,形成                     用細菌複製每
    一幅詳細的圖                      一個碎片製造
    譜.                         出人造細 菌性
                               DNA.
                        (bacterial artificial
                        chromosome ,BAC)
                      順序圖中的
                      標記可以與
                      BAC相聯繫

 逆序,步驟3:把各BAC都隨便弄
                           選出來供
        成碎片,將所有的碎          排序的
        片順序排好,通過對          BAC
        交疊序列的區域進
順序排好的                 BAC交疊構
  碎片    行比較,就可以將
                      成的相鄰區
        BAC的序列,以及全
                                            相鄰區
        部的相鄰區統計出
        來                         逆序,步驟2:經整齊排列的BAC,有些則被
                                        選出來供順序排列,原則是其
                     交疊區                相鄰區要被覆蓋得沒有任何
                                        空間,並且所有的BAC要盡可
                                        能少一些
  排好序的相   整合:為了得到最
  鄰區
            終的序列,得
            把相鄰區的序
相鄰區之間的      列(經逆序繪
空間
            圖而成)用高
用標記做關聯      解像度的基因
點按順序排列      標記圖組合起
的相鄰區
            來.


被緊密相鄰
的標記分開
的染色體圖
                            染色體
---但對於私營機構,此方法的速度仍是
    十分慢,於是凡特及基同士亞當斯
   (Mark Adams)採用一種著名的DNA
    碎片於表現型得到表現的排序標籤
    技術(EST的基因碎片的技術)
                   碎片之間的
                   交疊       攪碎:一個染色體被隨意
                                          DNA碎石
  排序好的                        切成數千個碎片,
  DNA碎片                       然後被排序
   整合:用電腦來比
                             這個方法比第一個方法相對地簡單,平
      較碎片序列                    均一個月可解讀1000個序列
      ,可以通過調
      整這些碎片
      的交疊區而
      將它順序排
      列
為了將DNA碎片分離,
 會使用以下的技術:
為了將所有DNA派送至其他的研究中心,NIH將DNA用
         以下的方法複製:
             爭戰史詩

---6月26日美國總統柯林頓及英國首相布萊爾與美、英、日本、德國、法
    國及中國大陸的科學家共同宣布歷時十年的「人類基因組計畫」-人
    體基因排序草圖已經完成,柯林頓宣稱今天是「歷世歷代輝煌之日」
    同時,官方贊助的「人類基因組計畫」與從事同一研究的民營賽雷拉
 公司也在今天承諾,共同發布他們的基因定序研究成果。

 表面上兩個機構是處於一個友好的關係,但實際上,兩個機構均視對方
 為敵人,這主要是源自於基因專利事件,亦是這個計劃最令人津津樂道
 的地方.
---凡特(Venter) 於1984年於國家神經疾病及中風研究所的受體生化組工
   作,目的是尋找一種位於心肌細胞的表面, 能夠偵測腎上腺素的蛋白質
   計劃雖然成功,卻花費好幾年的時間及將近一千萬美元,他不由得自問:"
   這值得嗎?”
   為了解決這個問題,在1986年,他飛往加州與新型DNA自動定序儀的設
   計人之一杭克匹勒(Michael Hunkapiller)會面,新機種的方法是為四種
   不同的鹼基加上不同色的營光標誌再以電腦儀器讀取,可同時讀取24
   個標本.雖然速度已是最快的,但凡特此終對自己的工作不滿意,因為他
   當時的工作是尋找萎縮性肌強直病及亨汀頓舞蹈症的基因.

 他想做的是為人類X染色體上長臂的一段,稱為Xq28的基因進行定序,
 因為當時有幾種遺傳病的起源的矛頭都指向這段.
---為了他的理想,凡特必須找尋一種更簡單及快捷的方法去為DNA定序,
   在一次從日本飛回美國的旅程中,互補DNA (c-DNA)的想法在他的腦海
   中出現,
   這個方法能令工作速度增加,但這個提議卻被華生擱置.於是,1991年4
   月凡特抽回他的計劃.並將目標轉移至人類基因組上,
   在1991年6月12日凡特在<<science>>上發表一篇名為《互補DNA定
   序:表現序列標幟與人類基因組計劃》的文章,在文章中展示了超過
 330個在人腦中活化的新基因.
---凡特的報告引起了人類基因組計劃的參與者的不滿,以華生為首的人堅
   持c-DNA是不能取代基因分析的工作,對於這個想法凡特是贊成的,因
   為這合方法只可算是人類基因組計劃的互補的部分,而不是取代.

---就算凡特已臭名遠播,但最後都被捲入申請專利的事件中......
---一項發明能否申請專利是取決於三個原則”
      ---全新
      ---非顯而易見
      ---有用
---為了在全球申請專利中取得優先,美國國家衛生研究院轉移辦公室主管
    阿德勒(Reid Adler)於1991年得知凡特所發表的文章,就將上面所展示
    的序列全部申請專利,這引起科學家們的忿怒,他們指責凡特的做法好
    比為週期表上的元素申請專利一樣荒謬.但美國國家衛生研究院院長肴
    利相信申請專利是正確的,那只是一個防衛的方法,不是為賺錢是鼓勵
    及推動產品的發展及商品化,以惠社會大眾.
---1992年8月20日專利局退回申請,因為這些申請不符合任何一個條件.這
    些申請模糊,不確定,描述有誤,不完整,不正確,不夠詳細.
---因為此事,華生及凡特離開美國國家衛生研究院.
---1992年4月華生辭職,並由柯李斯成為繼任人
---1992年7月10日凡特辭職,並成立TIGR,一間全球最大規模的DNA定序
    中心,他先建立完整的人類EST資料庫.並與HGS (Human Genome
    Sciences)這間製藥公司合作.
---1998年5月凡特宣佈與帕金-艾瑪股份有限公司(Perkin Elmer
    Corporation)組建一間公司------「賽雷拉公司」(Celera
    Genomics).並決定以3億美元的成本(比政府的便宜一千倍)獨立對
    人類基因組進行排序.艾瑪的工作是提供300台新式的排序儀器,這些儀
    器比舊有的儀器能更準確及快速地為DNA定序.
---為了回應凡特的挑戰,政府宣佈新的計劃完成時間----2003年,但始終比
    凡特慢了兩年
---1999年10月賽雷拉宣佈它已破讀10億個人類基因組的鹼基.
---對於這個宣佈,人類基因組工程反擊說賽雷拉沒有將數據給科學家評估,
    並在11月為自己的10億個鹼基舉行生日會.
---2000年1月凡特宣佈他已對95%的人類基因組進行排序,而政府的專案
    組亦在5月走過20億個鹼基的里程碑.
---2000年6月26日他們在白宮舉行了聯合發表會,大家笑容滿面,但實際上
    存在很大的敵意,人類基因組工程認為賽雷拉若沒有他們的圖譜作基礎,
    是沒有可能那麼快完成,而賽雷拉則指出它的版本比人類基因組工程的
    註釋更仔細.
                 成果

---解開各遺傳病的起因,並加以研究治療方法
      e.g. 1993年利用基因療法成功治癒白鼠的囊胞性纖維症
           1990年「人類基因體計劃」開始進行。首度在一名四歲女
                  孩身上,進行基因療法實驗.
            2000年 而須居住在無菌塑膠帳內的泡泡兒提出有效基因
                  療法
---尋找出突變對人的影響
      e.g.芬蘭的越野滑血健將曼提阮塔因突變而令血液中的紅血球數
          目比正常的多出25~50%,但亦因此突變令他對愛滋病有免疫.
---衍生的技術有助於治療
      e.g. 1978年對細菌施以基因轉植以製造胰島素
---基因改造食物出現,改變食物的質素
---基因碼被破解,一些瀕臨絕種/已絕種的生物可藉殘骸上的基因重現.
---複製生物出現,可以防止動物糧食不足
---由於可複製組織,人可移植一些和自己的基因相同的器官,不必再受
   因身體排斥器官引起的痛苦,
---可以靠解讀細菌/病毒的基因,研究出一些消滅細菌/病毒的方法
                隱憂

倫理?人道?法律?宗教?
---基因資料的使用權:
    e.g. 學校 vs.學生 監獄 vs. 囚犯 雇主 vs. 雇員
  如何才可以公平地使用這些資料?
---誰可以擁有及控制基因資料?
          這涉及基因資料的私隱權及保密性
---基因資料對個人/社會的影響
    e.g. 因為該人的遺傳特性而令該人在社會中被歧視.
---基因診斷是否可靠?
---每個人的基因都有不同,一個醫生要如何去判斷基因是正常抑或異常?
---強行操作基因的安全性及道德規範?
---當控制基因成為家常便飯,人類基因庫的多樣性會否被影響?
---當了解基因後,是否就可以預測一個人的性格,而那人是否需要因此而
   抑制/控制自我性格?
---基因變得商業化
        e.g. 一間跨國企業為一種農作物的基因(印度的一種稻米)申
            請專利,因此當農民要種植該植物,必須向企業購買,藉此
            獲得暴利.
---基因改造食物所引起的問題
---複製生物
---人可以藉基因控制變得更優良,”人的意義”會否改變?
---人的角色會否在出世前被決定?
---生命是否仍是無價?
                        參考

 http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/
  project/timeline.shtml
  基因大狂潮 by 牛頓雜誌
  Cracking the Genome by Kevin David
  The human genome by Jeremy Cherfas




                        ~完~
--- 位於白血球表面的CCR5受體所存在的一種自然突變,使得
   HIV少了方便立足之地,也就不容易對主細胞造成破壞,還有
   一部份人的CCR5基因有所損壞,其中少了三十二個字母,
   以致無法合成該受體.
    這些人無論如何接觸愛滋病毒,也不會被感染.

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