Docstoc

27116301-Toksikologi-Umum

Document Sample
27116301-Toksikologi-Umum Powered By Docstoc
					      TOKSIKOLOGI UMUM
                         FA 324620


                         Buku Ajar




       Dibiayai oleh Dana POM Jurusan Farmasi 2006




                         disusun oleh
     Dr.rer.nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt.
                    Rasmaya Niruri, S.Si., Apt.




               JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
             UNIVERSITAS UDAYANA
                                        KATA PENGANTAR

Dengan mengucapkan syukur ”Om Awighnam Astu Nahma Sidham” semoga tiada aral yang melintang dan
memperoleh wara nugraha Ida Sang Hyang Widhi Wasa.. Bahan Ajar TOKSIKOLOGI UMUM ini disusun
guna membantu mahasiswa dalam mempercepat proses belajar mengajar ”transfer ilmu” khususnya
mata kuliah Toksikologi. Mata kuliah ini merupakan mata ajaran bagi mahasiswa Jurusan Farmasi –
FMIPA- UNUD di semester 3. Bahan ajar ini berisikan tentang pengantar ilmu toksikologi, fase kerja dan
efek toksik, proses reaksi biotransformasi, pemodelan farmakokinetik, hubungan dosis-respon, dosis-
kerja dan kerja-waktu, faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas, cabang ilmu toksikologi, metode uji
toksisitas, dan tindakan penanganan pada kasus keracunan. Bahan ajar ini merupakan rangkuman dari
berbagai sumber bacaan.

Sangat disadari tulisan ini masih jauh dari sempurna, namun langkah/usaha sekecil apapun akan
sangat berarti sebagai daya awal untuk langkah yang lebih besar. Menyadari hal tersebut penulis
sangat mengharapkan masukan dan saran, dari berbagai pihak guna menyempurnakan materi ini.
Saran dan masukan dapat dialamatkan ke penulis melalui Lab. Kimia Forensik, Jurusan Kimia-FMIPA-
Unud, Kampus Bukit Jimbaran, Bali.

                                                                                         Januari 2007

                                                                                         Hormat kami

                                                                                                   ttd

                                                                                              Penulis




                                                                                                     i
BAB

I        PENDAHULUAN ILMU TOKSIKOLOGI
1.1.     Perkembangan Awal Toksikologi ....................................................................................                     1
1.2.     Pengertian Toksikologi dan Racun ..................................................................................                    2
1.3.     Cakupan dan Subdisiplin Toksikologi .............................................................................                      4
1.4.     Perkembangan Mutahir Toksikologi ..............................................................................                        5
1.5      Prospek Masa Depan ......................................................................................................              7
II       KERJA DAN EFEK TOKSIK
2.1.     Pendahuluan ...................................................................................................................        8
2.2.     Fase Eksposisi ................................................................................ ...............................       10
2.2.1.   Eksposisi melalui kulit ....................................................................................................          11
2.2.2.   Eksposisi melalui jalur inhalasi ... ..................................................................................               11
2.2.3.   Eksposisi melalui jalur saluran cerna .............................................................................                   12
2.3.     Fase Toksokinetik ........................................................................................................            13
2.2.1.   Absorpsi .........................................................................................................................    13
2.2.2.   Distribusi ........................................................................................................................   19
2.2.3.   Eliminasi ........................................................................................................................    22
2.3.4.   Konsentrasi plasma .......................................................................................................            23
2.4.     Fase Toksodinamik .......................................................................................................             24
2.4.1.   Reseptor ................ .......................................................................................................     24
2.4.2.   Interaksi obat-reseptor ...................................................................................................           26
2.4.3.   Mekanisme kerja efek toksik .........................................................................................                 28
III      BIOTRANSFORMASI ....................................................................................................                  39
3.1.     Pendahuluan ............ ....................................................................................................         39
3.2.     Reaksi Metabolisme Fase I ............................................................................................                41
3.3.     Reaksi Metabolisme Fase II ...........................................................................................                43
3.4.     Faktor-Faktor yang Berpengaruh pada Reaksi Biotransformasi ...................................                                        45
IV       PEMODELAN FARMAKOKINETIK ...............................................................................                              47
4.1.     Pendahuluan ..................................................................................................................        47
4.2.     Prinsip-prinsip dasar matematika ..................................................................................                   48
4.3.     Berbagai pendekatan dari farmakokinetik ....................................................................                          49
4.4.     Sistem kompartemen: pemodelan ...............................................................................                         50
V        KIMIA TOKSIKOLOGI ...................................................................................................                 59
5.1.     Pendahuluan ................................................................................................................          59
5.2      Hubungan dosis-respon ................................................................................................                60
5.3.     Hubungan dosis-kerja ...................................................................................................              62
5.4      Hubungan waktu-kerja .................................................................................................                64
5.5.     Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap toksisitas ....................................................                               66
VI       PENGANTAR TOKSIKOLOGI FORENSIK ..................................................................                                     69
6.1.     Pendahuluan ................................................................................................................          69
6.2.     Bidang kerja Toksikologi Forensik .................................................................................                   69

                                                                                                                                                    ii
6.3.       Bilamana pemeriksaan toksikologik diperlukan ............................................................                              70
6.4.       Keracunan ....................................................................................................................         71
6.5.       Langkah-langkah analisis toksikologi forensik ..............................................................                           73
6.6.       Peranan toksikologi forensik dalam penyelesaian kasus kejahatan ...............................                                        73
6.7.       Keberadaan analisis toksikologi forensik di Indonesia ...................................................                              75
VII        PENGANTAR TOKSIKOLOGI KLINIK ...........................................................................                               77
7.1.       Pendahuluan ...............................................................................................................            77
7.2.       Prevalensi dan penegakan diagnose pada kasus instoksikasi di IRD Rumah Sakit
           Sanglah pada tahun 2005 .............................................................................................                  78
7.3.       Makna analisis toksikologi dalam diagnose instoksikasi ..............................................                                  78
7.4.       Tugas analisis toksikolog klinik dalam penegakan diagnose keracunan ......................                                             79
7.5.       Sistematika analisis toksikologi klinik ..............................................................................                 79
7.6.       Evaluasi dan pengkajian hasil analisis toksikologi klinik .................................................                            80
7.7.       Kompetensi yang dibutuhkan dalam penyelenggaraan analisis toksikologi klinik .........                                                 80
VIII       PENGANTAR TOKSIKOLOGI LINGKUNGAN ..............................................................                                        82
8.1.       Pendahuluan ...................................................................................................................        82
8.2.       Pencemaran Lingkungan ..............................................................................................                   83
8.3.       Sifat Alaminya Lingkungan .............................................................................................                84
8.4.       Persistensi Zat Kimia di Lingkungan ................................................................................                   85
8.5.       Proses Bioakumulasi .. ..................................................................................................              87
8.6.       Pencemar Udara ...... .. ..................................................................................................            88
8.7.       Pestisida ...... .. ...............................................................................................................    89
IX         EVALUASI TOKSIKOLOGI: METODE PENGUJIAN TOKSISITAS ...............................                                                      92
9.1.       Pendahuluan .................................................................................................................          92
9.2.       Asas uji biologi bagi toksisitas .......................................................................................               92
9.3.       Summary uji toksikologik ...............................................................................................               93
9.4.       Lima pedoman uji toksisitas (Weil, 1972) .....................................................................                         94
X          TINDAKAN UMUM PADA KERACUNAN ......................................................................                                    96
10.1.      Pendahuluan .................................................................................................................          96
10.2.      Penanganan Keracunan Akut .......................................................................................                      97
LAMPIRAN
I      ANALISIS INSTRUKSIONAL (A I) .............................................................................                                103
II     GARIS-GARIS BESAR PROGRAM PENGAJARAN (GBPP) ....................................                                                          104
III        JADWAL PERKULIAHAN TOKSIKOLOGI UMUM SEMESTER GANJIL 2006/2007 ..                                                                      106
IV         MATRIK PENYUSUNAN MATERI KULIAH BERBASISKAN KOMPETENSI .............                                                                  107
V          SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP) .....................................................................                                   109
VI         RENCANA EVALUASI PROSES BELAJAR MENGAJAR ..........................................                                                   118
VII        KONTRAK KULIAH ....................................................................................................                   119



                                                                                                                                                       iii
                                                     BAB I

                                PENDAHULUAN DAN RUANG LINGKUP

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat menjelaskan sejarah, ruang lingkup ilmu toksikologi, dan
istilah-istilah dalam toksikologi.
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:
  Dapat memahami definisi ilmu toksikologi dan beberapa istilah dalam toksikologi dengan benar,
  Dapat menjelaskan sejarah ilmu toksikologi dengan baik,
  Dapat memahami ruang lingkup dan ilmu yang menunjang ilmu toksikologi dengan benar.

1.1. Perkembangan Awal Toksikologi
                                                             yaitu dengan menghambat laju penyerapan racun
Sejak perkembangan peradaban manusia dalam
                                                             dari saluran pencernaan. Disamping banyak lagi
mencari makanan, tentu telah mencoba beragam
                                                             nama besar toksikolog pada jaman ini, terdapat
bahan baik botani, nabati, maupun dari mineral.
                                                             satu nama yang perlu mendapat catatan disini,
Melalui pengalamannya ini ia mengenal makanan,
                                                             yaitu besar pada jaman Mesir dan Romawi kuno
yang aman dan berbaya. Dalam kontek ini kata
                                                             adalah Pendacious Dioscorides (A.D. 50), dikenal
makanan dikonotasikan ke dalam bahan yang
                                                             sebagai bapak Materia Medika, adalah seorang
aman bagi tubuhnya jika disantap, bermanfaat
                                                             dokter tentara. Di dalam bukunya dia
serta diperlukan oleh tubuh agar dapat hidup atau
                                                             mengelompokkan racun dari tanaman, hewan,
menjalankan fungsinya. Sedangkan kata racun
                                                             dan mineral.
merupakan istilah yang digunakan untuk
menjelaskan dan mengambarkan berbagai                        Hal ini membuktikan, bahwa efek berbahaya
bahan ”zat kimia” yang dengan jelas berbahaya                (toksik) yang ditimbulkan oleh zat racun (tokson)
bagi badan.                                                  telah dikenal oleh manusia sejak awal
                                                             perkembangan beradaban manusia. Oleh
Kata racun ”toxic” adalah bersaral dari bahasa
                                                             manusia efek toksik ini banyak dimanfaatkan
Yunani, yaitu dari akar kata tox, dimana dalam
                                                             untuk tujuan seperti membunuh atau bunuh diri.
bahasa Yunani berarti panah. Dimana panah
                                                             Untuk mencegah keracunan, orang senantiasa
pada saat itu digunakan sebagai senjata dalam
                                                             berusaha menemukan dan mengembangkan
peperangan, yang selalu pada anak panahnya
                                                             upaya pencegahan atau menawarkan racun.
terdapat racun. Di dalam ”Papyrus Ebers (1552
                                                             Usaha ini seiring dengan perkembangan
B.C.)“ orang Mesir kuno memuat informasi
                                                             toksikologi itu sendiri. Namun, evaluasi yang
lengkap tentang pengobatan dan obat. Di
                                                             lebih kritis terhadap usaha ini baru dimulai oleh
Papyrus ini juga memuat ramuan untuk racun,
                                                             Maimonides (1135 - 1204) dalam bukunya yang
seperti antimon (Sb), tembaga, timbal, hiosiamus,
                                                             terkenal Racun dan Andotumnya.
opium, terpentine, dan verdigris (kerak hijau pada
permukaan tembaga). Sedangkan di India (500 -                Sumbangan yang lebih penting bagi kemajuan
600 B.C.) di dalam Charaka Samhita disebutkan,               toksikologi terjadi dalam abad ke-16 dan
bahwa tembaga, besi, emas, timbal, perak, seng,              sesudahnya. Paracelcius adalah nama samaran
bersifat sebagai racun, dan di dalam Susrata                 dari Philippus Aureolus Theophratus Bombast von
Samhita banyak menulis racun dari makanan,                   Hohenheim (1493-1541), toksikolog besar, yang
tananaman, hewan, dan penangkal racun gigitan                pertama kali meletakkan konsep dasar dasar dari
ular.                                                        toksikologi. Dalam postulatnya menyatakan:
                                                             “Semua zat adalah racun dan tidak ada zat yang
Hippocrates (460-370 B.C.), dikenal sebagai
                                                             tidak beracun, hanya dosis yang membuatnya
bapak kedokteran, disamping itu dia juga dikenal
                                                             menjadi tidak beracun”. Pernyataan ini menjadi
sebagai toksikolog dijamannya. Dia banyak
                                                             dasar bagi konsep hubungan dosis reseptor dan
menulis racun bisa ular dan di dalam bukunya
                                                             indeks terapi yang berkembang dikemudian hari.
juga menggambarkan, bahwa orang Mesir kuno
telah memiliki pengetahuan penangkal racun,
                                                                                                            1
Matthieu Joseph Bonaventura Orfila dikenal             ditimbulkan. Sehingga apabila menggunakan
sebagai bapak toksikologi modern. Ia adalah            istilah toksik atau toksisitas, maka perlu untuk
orang Spayol yang terlahir di pulau Minorca, yang      mengidentifikasi mekanisme biologi di mana efek
hidup antara tahun 1787 sampai tahun 1853.             berbahaya itu timbul. Sedangkan toksisitas
Pada awak karirnya ia mempelajari kimia dan            merupakan sifat relatif dari suatu zat kimia, dalam
matematika, dan selanjutnya mempelajari ilmu           kemampuannya menimbulkan efek berbahaya
kedokteran di Paris. Dalam tulisannya (1814-           atau penyimpangan mekanisme biologi pada
1815) mengembangkan hubungan sistematik                suatu organisme.
antara suatu informasi kimia dan biologi tentang
                                                       Toksisitas merupakan istilah relatif yang biasa
racun. Dia adalah orang pertama, yang
                                                       dipergunakan dalam memperbandingkan satu zat
menjelaskan nilai pentingnya analisis kimia guna
                                                       kimia dengan lainnya. Adalah biasa untuk
membuktikan bahwa simtomatologi yang ada
                                                       mengatakan bahwa satu zat kimia lebih toksik
berkaitan dengan adanya zat kimia tertentu di
                                                       daripada zat kimia lain. Perbandingan sangat
dalam badan. Orfila juga merancang berbagai
                                                       kurang informatif, kecuali jika pernyataan tersebut
metode untuk mendeteksi racun dan
                                                       melibatkan informasi tentang mekanisme biologi
menunjukkan pentingnya analisis kimia sebagai
                                                       yang sedang dipermasalahkan dan juga dalam
bukti hukum pada kasus kematian akibat
                                                       kondisi bagaimana zat kimia tersebut berbahaya.
keracunan. Orfila bekerja sebagai ahli
                                                       Oleh sebab itu, pendekatan toksikologi
medikolegal di Sorbonne di Paris. Orfila
                                                       seharusnya dari sudut telaah tentang berbagai
memainkan peranan penting pada kasus LaFarge
                                                       efek zat kimia atas berbagai sistem biologi,
(kasus pembunuhan dengan arsen) di Paris,
                                                       dengan penekanan pada mekanisme efek
dengan metode analisis arsen, ia membuktikan
                                                       berbahaya zat kimia itu dan berbagai kondisi di
kematian diakibatkan oleh keracuanan arsen.
                                                       mana efek berbahaya itu terjadi.
M.J.B. Orfila dikenal sebagai bapak toksikologi
modern karena minatnya terpusat pada efek              Pada umumnya efek berbahaya / efek
tokson, selain itu karena ia memperkenalkan            farmakologik timbul apabila terjadi interaksi antara
metodologi kuantitatif ke dalam studi aksi tokson      zat kimia (tokson atau zat aktif biologis) dengan
pada hewan, pendekatan ini melahirkan suatu            reseptor. Terdapat dua aspek yang harus
bidang toksikologi modern, yaitu toksikologi           diperhatikan dalam mempelajari interakasi antara
forensik. Dalam bukunya Traite des poison,             zat kimia dengan organisme hidup, yaitu kerja
terbit pada tahun 1814, dia membagi racun              farmakon pada suatu organisme (aspek
menjadi enam kelompok, yaitu: corrosives,              farmakodinamik / toksodinamik) dan pengaruh
astringents, acrids, stupefying or narcotic,           organisme      terhadap     zat      aktif   (aspek
narcoticacid, dan septica atau putreficants.           farmakokinetik / toksokinetik) aspek ini akan lebih
                                                       detail dibahas pada sub bahasan kerja toksik.
1.2. Pengertian Toksikologi dan Racun
                                                       Telah dipostulatkan oleh Paracelcius, bahwa sifat
Secara sederhana dan ringkas, toksikologi dapat
                                                       toksik suatu tokson sangat ditentukan oleh dosis
didefinisikan sebagai kajian tentang hakikat dan
                                                       (konsentrasi tokson pada reseptornya). Artinya
mekanisme efek berbahaya (efek toksik) berbagai
                                                       kehadiran suatu zat yang berpotensial toksik di
bahan kimia terhadap makhluk hidup dan sistem
                                                       dalam      suatu     organisme    belum        tentu
biologik lainnya. Ia dapat juga membahas
                                                       menghasilkan juga keracunan. Misal insektisida
penilaian kuantitatif tentang berat dan kekerapan
                                                       rumah tangga (DDT) dalam dosis tertentu tidak
efek tersebut sehubungan dengan terpejannya
                                                       akan menimbulkan efek yang berbahaya bagi
(exposed) makhluk tadi.
                                                       manusia, namun pada dosis tersebut memberikan
Apabila zat kimia dikatakan berracun (toksik),         efek yang mematikan bagi serangga. Hal ini
maka kebanyakan diartikan sebagai zat yang             disebabkan karena konsentrasi tersebut berada
berpotensial memberikan efek berbahaya                 jauh dibawah konsentrasi minimal efek pada
terhadap mekanisme biologi tertentu pada suatu         manusia. Namun sebaliknya apabila kita terpejan
organisme. Sifat toksik dari suatu senyawa             oleh DDT dalam waktu yang relatif lama, dimana
ditentukan oleh: dosis, konsentrasi racun di           telah diketahui bahwa sifat DDT yang sangat
reseptor “tempat kerja”, sifat zat tersebut, kondisi   sukar terurai dilingkungan dan sangat lipofil, akan
bioorganisme atau sistem bioorganisme, paparan         terjadi penyerapan DDT dari lingkungan ke dalam
terhadap organisme dan bentuk efek yang                tubuh dalam waktu relatif lama. Karena sifat fisiko

2
kimia dari DDT, mengakibatkan DDT akan                         seorang ahli penyakit dalam menggunakan zat
terakumulasi (tertimbun) dalam waktu yang lama                 yang sama untuk terapi, lazimnya keadaan ini
di jaringan lemak. Sehingga apabila batas                      manjadi terbalik. Pada seorang anak yang tanpa
konsentrasi toksiknya terlampaui, barulah akan                 menyadarinya telah memakan buah Atropa
muncul efek toksik. Efek atau kerja toksik seperti             belladonna, maka mediaris maupun mulut kering
ini lebih dikenal dengan efek toksik yang bersifat             harus dilihat sebagai gejala keracuanan. Oleh
kronis.                                                        sebab itu ungkapan kerja terapi maupun kerja
                                                               toksik tidak pernah dinilai secara mutlak. Hanya
Toksin Clostridium botulinum, adalah salah satu
                                                               tujuan penggunaan suatu zat yang mempunyai
contoh tokson, dimana dalam konsentrasi yang
                                                               kerja farmakologi dan dengan demikian sekaligus
sangat rendah (10-9 mg/kg berat badan), sudah
                                                               berpotensial toksik, memungkinkan untuk
dapat mengakibatkan efek kematian. Berbeda
                                                               membedakan apakah kerjanya sebagai obat atau
dengan metanol, baru bekerja toksik pada dosis
                                                               sebagai zat racun.
yang melebihi 10 g. Pengobatan parasetamol
yang direkomendasikan dalam satu periode 24                    Tidak jarang dari hasil penelitian toksikologi,
jam adalah 4 g untuk orang dewasa dan 90 mg/kg                 justru diperoleh senyawa obat baru. Seperti
untuk anak-anak. Namun pada penggunaan lebih                   penelitian racun (glikosida digitalis) dari tanaman
dari 7 g pada orang dewasa dan 150 mg/kg pada                  Digitalis purpurea dan lanata, yaitu diperoleh
anak-anak akan menimbulkan efek toksik.                        antikuagulan yang bekerja tidak langsung, yang
                                                               diturunkan dari zat racun yang terdapat di dalam
Dengan demikian, resiko keracunan tidak hanya
                                                               semanggi         yang        busuk.          Inhibitor
tergantung pada sifat zatnya sendiri, tetapi juga
                                                               asetilkolinesterase jenis ester fosfat, pada
pada kemungkinan untuk berkontak dengannya
                                                               mulanya dikembangkan sebagai zat kimia untuk
dan pada jumlah yang masuk dan diabsorpsi.
                                                               perang, kemudian digunakan sebagai insektisida
Dengan lain kata tergantung dengan cara kerja,
                                                               dan kini juga dipakai untuk menangani glaukoma.
frekuensi kerja dan waktu kerja. Antara kerja
(atau mekanisme kerja) sesuatu obat dan sesuatu                Toksikologi modern merupakan bidang yang
tokson tidak terdapat perbedaan yang prinsipil, ia             didasari oleh multi displin ilmu, ia dengan dapat
hanya relatif. Semua kerja dari suatu obat yang                dengan bebas meminjam bebarapa ilmu dasar,
tidak mempunyai sangkut paut dengan indikasi                   guna mempelajari interaksi antara tokson dan
obat yang sebenarnya, dapat dinyatakan sebagai                 mekanisme biologi yang ditimbulkan (lihat gambar
kerja toksik.                                                  1.1). Ilmu toksikologi ditunjang oleh berbagai ilmu
                                                               dasar, seperti kimia, biologi, fisika, matematika.
Kerja medriatik (pelebaran pupil), dari sudut
                                                               Kimia analisis dibutuhkan untuk mengetahui
pandangan ahli mata merupakan efek terapi yang
                                                               jumlah tokson yang melakukan ikatan dengan
dinginkan, namun kerja hambatan sekresi, dilihat
                                                               reseptor sehingga dapat memberikan efek toksik.
sebagai kerja samping yang tidak diinginkan. Bila

                                        Farmakologi              Immunologi


                 Biologi                                                                 Patologi

                 Kimia                                                                   Fisiologi
                                                Toksikologi
              Matematika                                                           Kesehatan masyarakat




      Lingkungan:                           Ekonomi (dari segi manfaat):        Forensik:
         - Pencemaran                         - Perkembangan obat, zat            - Aspek medikolegal
         - Akumulasi pencemaran                 tambahan pada makanan             - Diagnosis
         - Kesehatan lingkungan kerja           dan pestisida                     - Terapi


Gambar 1.1: Hubungan ilmu dasar dan terapan dengan cabang toksikologi (dimodifikasi dari LOOMIS 1979).

                                                                                                                   3
Bidang ilmu biokimia diperlukan guna mengetahui     − dalam industri makanan sebagai zat tambahan
informasi penyimpangan reaksi kimia pada              baik langsung maupun tidak langsung,
organisme yang diakibatkan oleh xenobiotika.        − dalam pertanian sebagai pestisida zat pengatur
Perubahan biologis yang diakibatkan oleh              pertumbuhan, peyerbuk bantuan, dan zat
xenobiotika dapat diungkap melalui bantuan ilmu       tambahan pada makanan hewan,
patologi, immonologi, dan fisiologi. Untuk          − dalam bidang industri kimia sebagai pelarut,
mengetahui efek berbahaya dari suatu zat kimia        komponen, dan bahan antara bagi plstik serta
pada suatu sel, jaringan atau organisme               banyak jenis bahan kimia lainnya.
memerlukan dukungan ilmu patologi, yaitu dalam      Di dalam industri kimia juga dipelajari pengaruh
menunjukan wujud perubahan / penyimpangan           logam (misal dalam dalam pertambangan dan
kasar,    mikroskopi,     atau    penyimpangan      tempat peleburan), produk minyak bumi, kertas
submikroskopi dari normalnya. Perubahan biologi     dan pulpa, tumbuhan beracun, dan racun hewan
akibat paparan tokson dapat termanisfestasi         terhadap kesehatan.
dalam bentuk perubahan sistem kekebakan             LOOMIS (1979) berdasarkan aplikasinya
(immun) tubuh, untuk itu diperlukan bidang ilmu     toksikologi dikelompokkan dalam tiga kelompok
immunologi guna lebih dalam mengungkap efek         besar, yakni: toksikologi lingkungan, toksikologi
toksik pada sistem kekebalan organisme.             ekonomi dan toksikologi forensik. Toksikologi
Mengadopsi konsep dasar yang dikemukakan            lingkungan lebih memfokuskan telaah racun pada
oleh Paracelcius, manusia menggolongkan efek        lingkungan, seperti pencemaran lingkungan,
yang ditimbulkan oleh tokson menjadi konsentrasi    dampak negatif dari akumulasi residu senyawa
batas minimum memberikan efek, daerah               kimia pada lingkungan, kesehatan lingkungan
konsentrasi dimana memberikan efek yang             kerja. Toksikologi ekonomi membahas segi
menguntungkan (efek terapeutik , lebih dikenal      manfaat dan nilai ekonomis dari xenobiotika.
dengan efek farmakologi), batas konsentrasi         Tosikologi forensik menekunkan diri pada aplikasi
dimana sudah memberikan efek berbahaya              ilmu toksikologi untuk kepentingan peradilan.
(konsetrasi toksik), dan konstrasi tertinggi yang   Kerja utama dari toksikologi forensik adalah
dapat menimbulkan efek kematian. Agar dapat         analisis racun baik kualitatif maupun kuantitatif
menetapkan batasan konsentrasi ini toksikologi      sebagai bukti dalam tindak kriminal (forensik) di
memerlukan dukungan ilmu kimia analisis,            pengadilan.
biokimia, maupun kimia instrmentasi, serta          Masih dijumpai subdisiplin toksikologi lainnya
hubungannya dengan biologi. Ilmu statistik sangat   selain tiga golongan besar diatas, seperti
diperlukan oleh toksikologi dalam mengolah baik     toksikologi analisis, toksikologi klinik, toksikologi
data kualitatif maupun data kuantitatif yang        kerja, toksikologi hukum, dan toksikologi
nantinya dapat dijadikan sebagai besaran            mekanistik.
ekspresi parameter-parameter angka yang
mewakili populasi.                                  Untuk menegakan terapi keracunan yang spesifik
                                                    dan terarah, diperlukan kerjasama antara dokter
Bidang yang paling berkaitan dengan toksikologi     dan toksikolog klinik. Hasil analisis toksikologi
adalah farmakologi, karena ahli farmakologi harus   dapat memastikan diagnose klinis, dimana
memahami tidak hanya efek bermanfaat zat kimia,     diagnose ini dapat dijadikan dasar dalam
tetapi juga efek berbahayanya yang mungkin          melakukan terapi yang cepat dan tepat, serta
diterapkan pada penggunaan terapi. Farmakologi      lebih terarah, sehingga ancaman kegagalan
pada umumnya menelaah efek toksik, mekanisme        pengobatan (kematian) dapat dihindarkan.
kerja toksik, hubungan dosis respon, dari suatu     Analisis toksikologi klinik dapat berupa analisis
tokson.                                             kualitatif maupun kuantitatif. Dari hasil analisis
1.3. Cakupan dan Subdisiplin Toksikologi            kualitatif dapat dipastikan bahwa kasus
                                                    keracunan adalah memang benar diakibatkan
Toksikologi sangat luas cakupannya. Ia              oleh instoksikasi. Sedangkan dari hasil analisis
menangani studi efek toksik “toksisitas” di         kuantitatif dapat diperoleh informasi tingkat
berbagai bidang, LU (1995) mengelompokkan ke        toksisitas pasien. Dalam hal ini diperlukan
dalam empat bidang, yaitu:                          interpretasi konsentrasi tokson, baik di darah
− bidang kedokteran untuk tujuan diagnostik,        maupun di urin, yang lebih seksama. Untuk
  pencegahan, dan terapeutik,                       mengetahui tepatnya tingkat toksisitas pasien,

4
biasanya diperlukan analisis tokson yang            bahkan musnahnya predator insek tersebut.
berulang baik dari darah maupun urin. Dari          Pemakaian         pestisida,   telah     ditengarai
perubahan konsentrasi di darah akan diperoleh       mengakibatkan mutasi genetika dari insektisida
gambaran apakah toksisitas pada fase eksposisi      tersebut, sehingga pada akhirnya melahirkan
atau sudah dalam fase eleminiasi.                   mutan insek yang justru resisten terhadap
                                                    pestisida jenis tertentu. Pemakaian pestisida yang
Keracunan mungkin terjadi akibat pejanan tokson
                                                    tidak     benar juga merupakan salah satu
di tempat kerja. Hal ini mungkin dapat
                                                    penginduksi toksisitas kronik (menahun). Petani
mengkibatkan efek buruk yang akut maupun
                                                    berkeinginan mendapatkan keuntungan yang
kronik. Efek toksik yang ditimbulkan oleh
                                                    tinggi dari hasil pertaniannya, tidak jarang
kesehatan dan keselamatan kerja merupakan
                                                    penyemprotan pestisida berlebih justru dilakukan
masalah bidang toksikologi kerja. Toksikologi
                                                    pada produk pertanian satu-dua hari sebelum
kerja merupakan subbagian dari toksikologi
                                                    panen, dengan tujuan buah atau daun sayuran
lingkungan.
                                                    tidak termakan insek sebelum panen, dengan
Toksikologi hukum mencoba melindungi                jalan demikian akan diperoleh buah atau sayuran
masyarakat umum dari efek berbahaya tokson          yang ranun, tidak termakan oleh insek. Namun
dengan membuat undang-undang, peraturan, dan        tindakan ini justru membahayakan konsumen,
standar yang membatasi atau melarang                karena pestisida kemungkinan dapat terakumulasi
penggunaan zat kimia yang sangat beracun, juga      secara perlahan di dalam tubuh konsumen,
dengan menentukan syarat penggunaan zat kimia       melalui konsumsi buah atau sayuran yang
lainnya. Gambaran lengkap tentang efek toksik       sebelumnya diberikan pestisida sebelum panen.
sangat diperlukan untuk menetapkan peraturan
                                                    Banyaknya kasus keracunan masif akut dan
dan standar yang baik. Profil semacam itu hanya
                                                    keracunan kronis, yang diakibatkan oleh
dapan ditentukan lewat berbagai jenis penelititan
                                                    pencemaran lingkungan akibat proses produksi.
toksikologi yang relevan, dan ini membentuk
                                                    Seperti pada tahun 1930 di Detroit, Mich.
dasar bagi toksikologi hukum.
                                                    kontaminasi ginger jake oleh Tri-o-kresil,
1.4. Perkembangan Mutahir Toksikologi               mengakibatkan neurotoksis, telah mengakibatkan
Dalam perkembangan beradaban modern,                keracunan syaraf pada 16 ribu penduduk.
masyarakat menuntut perbaikan kondisi               Di London, pada tahun 1952, terjadi peningkatan
kesehatan dan kehidupan, diantaranya makanan        jumlah kematian penduduk akibat penyakit
bergizi, mutu kesehatan yang tinggi, pakaian, dan   jantung dan paru-paru. Hal ini disebabkan oleh
sportasi. Untuk memenuhi tujuan ini, berbagai       kontaminasi udara oleh belerang dioksida dan
jenis bahan kimia harus diproduksi dan digunakan,   partikel tersuspensi, yang merupakan limbah
banyak diantaranya dalam jumlah besar.              buangan pabrik di Ingris pada saat itu.
Diperkirakan berribu-ribu bahan kimia telah
                                                    Penyakit Minamata di Jepang pada tahun 1950-
diproduksi secara komersial baik di negara-
                                                    an diakibatkan karena pembuangan limbah
negara industri maupun di negara berkembang.
                                                    industri yang mengandung metil merkuri ke teluk
Melalui berbagai cara bahan kimia ini kontak
                                                    Minamata, yang mengakibatkan ikan di teluk
dengan penduduk, dari terlibatnya manusia pada
                                                    tersebut terkontaminasi oleh metil merkuri. Ikan
proses produksi, distribusi ke konsumen, hingga
                                                    terkontaminasi ini dikonsumsi oleh penduduk
terakhir pada tingkat pemakai.
                                                    disekitar    teluk,  mengakibatkan     deposisi
Meningkatnya jumlah penduduk dunia menuntut,        (pengendapan) metil merkuri di dalam tubuh.
salah satunya meningkatnya jumlah produksi          Metil merkuri adalah senyawa toksik yang
pangan. Dalam hal ini diperlukan bahan kimia,       mengakibatkan penyakit neurologik berat, salah
seperti pupuk, pestisida, dan rebisida. Tidak       satunya mengakibatkan kebutaan.
jarang pemakaian pestisida yang tidak sesuai
                                                    Pada akhir 1950-an sampai awal tahun 1960-an,
dengan atuaran, atau berlebih justru memberi
                                                    di Eropa Barat terjadi kasus keracunan yang
beban pencemaran terhadap lingkungan,
                                                    dikenal dengan kasus Talidomid. Talidomid
perubahan ekosistem, karena pembasmian pada
                                                    adalah senyawa kimia yang pertama disintesa
salah satu insteksida akan berefek pada rantai
                                                    untuk obat menekan rasa mual dan muntah.
makanan dari organisme tersebut, sehingga
                                                    Karena efeknya tersebut pada waktu itu banyak
dapat juga mengakibatkan berkurangnya atau
                                                    diresepkan pada ibu-ibu hamil, dengan tujuan

                                                                                                     5
menekan mual-mutah yang sering muncul masa           menjalankan surveilan medik yang sesuai pada
trimester pertama pada kehamilan. Efek samping       pekerja atau masyarakat yang terpejan. Contoh
yang muncul dari pemakaian ini adalah terlahir       yang menonjol adalah penggunaan penghambat
janin dengan pertumbuhan organ tubuh yang            kolinesterase sebagai indikator pejanan pestisida
tidak lengkap, belakangan diketahui bahwa salah      organofosfat dan berbagai parameter biokimia
satu dari bentuk rasemat Talidomid ini               untuk memantau pejanan timbal. Menggunakan
memberikan efek menghambat tertumbuhan               indikator biologi seperti jenis ikan tertentu untuk
organ tubuh pada janin di masa kandungan.            memantau tingkat cemaran limbah cair insdustri
                                                     sebelum dinyatakan aman untuk dilepaskan ke
Salah satu contoh, kasus pencemaran lingkungan
                                                     lingkungan. ”Petanda biologik” semacam itu
di Indonesia akibat proses produksi adalah kasus
                                                     dimaksudkan untuk mengukur pejanan terhadap
teluk Buyat. Sampai saat ini masih kontropersial
                                                     tokson atau efeknya di samping untuk mendeteksi
didiskusikan.
                                                     kelompok masyarakat yang retan.
Kejadian-kejadian di atas dan peristiwa tragis
                                                     Kemajuan yang dicapai dalam bidang biokimia
keracunan masif lainnya telah menghasilkan
                                                     dan      toksikokinetik,  toksikologi    genetika,
program pengujian yang lebih intensif, yang telah
                                                     imunotoksikologi, morfologik pada tingkat subsel,
mengungkapkan beragamnya sifat dan sasaran
                                                     serta perkembangan ilmu biologimolekular
efek toksik. Pada gilirannya ini menuntut lebih
                                                     berperan dalam memberikan pengertian yang
banyak penelitian pada hewan, lebih banyak
                                                     lebih baik tentang sifat, tempat, dan cara kerja
indikator toksisitas, persyaratan yang lebih ketat
                                                     berbagai tokson. Misalnya perkembangan bidang
sebelum suatu bahan kimia baru dapat dilepas
                                                     ilmu tersebut dapat memberikan berbagai metode
pemakaiannya ke masyarakat, serta melakukan
                                                     uji toksikologi secara invitro, dimana target uji
evaluasi dan pemantauan efek toksik senyawa
                                                     langsung pada tingkat sel, seperti uji senyawa
kimia yang telah beredar dan dimanfaatkan oleh
                                                     yang mengakibatkan kerusakan sel hati ”hepato
masyarakat. Oleh karena itu, ada kebutuhan
                                                     toksik” dapat dilakukan langsung pada kultur sel
untuk mempermudah tugas penilaian toksikologik
                                                     hati secara invitro, atau uji tokson yang
atas begitu banyak bahan kimia, dimana prosedur
                                                     mempunyai sifat sebagai karsinogen juga dapat
pengujian toksisitasnya menjadi semakin komplek.
                                                     dilakukan pada kultur sel normal, disini dilihat
Untuk memenuhi kebutuhan ini, beberapa kreteria
                                                     tingkat pertumbuhan sel dan perubahan
telah diajukan dan dipakai untuk memilih menurut
                                                     DNA ”asam dioksiribonukleat” yang dialamai oleh
prioritasnya bahan kimia yang akan diuji.
                                                     sel akibat pejanan tokson uji. Banyak lagi metode
Disamping itu, ”sistem penilaian berlapis”
                                                     uji invitro yang sangat bermanfaat dalam
memungkinkan keputusan dibuat pada berbagai
                                                     menunjang perkembangan ilmu toksikologi itu
tahap pengujian toksikologik, sehingga dapat
                                                     sendiri.
dihindarkan penelitian yang tidak perlu. Prosedur
ini     sangat     berguna     dalam     pengujian   Salah satu wujud perlindungan kesehatan
karsinogenisitas,        mutagenisitas,        dan   masyarakat, ahli toksikologi akan selalu terlibat
imunotoksisitas karena besarnya biaya yang           dalam menentukan batas pejanan yang aman
terlibat dan banyaknya sistem uji yang tersedia.     atau penilaian resiko dari pejanan. Batas pejanan
                                                     yang aman mencangkup ”asupan (intake) harian
Karena banyaknya orang yang terpejan dengan
                                                     yang diperbolehkan, dan ”nilai ambang batas” dari
bahan-bahan kimia ini, maka kita harus berupaya
                                                     tokson yang masih dapat ditolerir, sedangkan
mencari pengendalian yang tepat sebelum terjadi
                                                     penilaian resiko digunakan dalam hubungan
kerusakan yang hebat. Karena itu, bila mungkin,
                                                     dengan efek bahan yang diketahui tidak
ahli toksikologi modern harus mencoba
                                                     berrabang batas atau ambang batasnya tak dapat
mengidentifikasikan berbagai indikator pejanan
                                                     ditentukan. Penentuan ini merupakan penelitian
dan tanda efeknya terhadap kesehatan yang dini
                                                     menyeluruh tentang sifat toksik, pembuktian dosis
dan reversibel. Hal ini penting untuk menentukan
                                                     yang aman, penentuan hubungan dosis-efek dan
ketentuan keputusan, pada saat yang tepat untuk
                                                     dosis-respon, serta penelitian toksokinetik, dan
melindungi kesehatan masyarakat baik sebagai
                                                     biotransformasi.
individu yang bekerja maupun masyasakat yang
terpejan. Pencapaian di bidang ini telah terbukti    Meluasnya bidang cakupan dan makin banyaknya
dapat membantu para mengambil keputusan              subdisiplin toksikologi seperti digambarkan di atas
(pemerintah) yang bertanggungjawab dalam

6
memberikan gambaran tersendiri             tentang    memiliki banyak keuntungan, seperti pengujian
kemajuan akhir dalam toksikologi.                     yang lebih cepat dan lebih murah, miningkatkan
                                                      keragaman penelitian terutamanya yang berkaitan
1.5. Prospek Masa Depan
                                                      dengan mekanisme keracunan. Dengan
Kemajuan di bidang bioteknologi pertanian, telah      meningkatnya tuntutan ini akan mendorong
terbukti memberikan bebagai kemajuan jika             perbaikan prosedur pengujian yang lebih
dibandingkan pertanian konvensional. Melalui          sederhana dan handal, seperti misal pengujian
rekayasa genetika pada tanaman pertanian telah        karsinogen “uji kanker”, uji mutagenesis,
terbukti diperoleh bibit unggul, yang dibandingkan    menggunakan “petanda biologik” (biomarker)
dengan pertanian konvensional sangat sedikit          yaitu kultur sel kanker.
membutuhkan tanah, merupakan andalan dalam
                                                      Mingkatnya kebutuhan akan uji toksikologik,
meningkatkan pasokan makanan kita. Keamanan
                                                      namun pada kenyataannya terdapat keterbatasan
makanan semacam ini membutuhkan evaluasi
                                                      akan fasilitas dan sumber daya manusia yang
keamanan yang memadai.
                                                      memenuhi syarat, oleh sebab itu maka data
Bersama dengan ilmu-ilmu lain, toksikologi dapat      toksisitas yang dihasilkan dimana saja sebaiknya
menyediakan bahan kimia alternatif yang lebih         dapat diterima secara international. Agar data-
aman untuk pertanian, industri, dan kebutuhan         data tersebut dapat diterima secara umum, maka
konsumen melalui penentuan hubungan struktur-         data tersebut harus memenuhi standar tertentu.
toksisitas. Pengurangan sifat toksik mungkin          Untuk      itu   lembaga      terkemuka    dunia
dapat dicapai dengan mengubah toksisitas              mengeluarkan standar seperti yang dikeluarkan
sasaran atau dengan mengubah sifat                    oleh Lembaga pengawas obat dan makanan
toksokinetiknya. Toksikologi juga berperan dalam      Amerika (FDA) mengeluarkan “Good Laboratory
pengembangan obat baru, sudah menjadi prasat          Practice” , dimana standar ini dapat diterima
dalam pengembangan obat baru harus dibarengi          secara international.
baik uji toksisitas akut maupun toksisitas krinis,
                                                      Pada akhirnya, ahli toksikologi harus terus
dengan persyaratan uji yang ketat. Penilaian
                                                      memperbaiki prosedur uji untuk mengurangi hasil
tentang keamanannya merupakan tantangan dan
                                                      positif palsu dan negatif palsu, dan terus
tunggung jawab toksikologi.
                                                      melakukan penelitian yang dirancang untuk
Karena imbauan masyarakat untuk mengurangi            meningkatkan pemahaman yang lebih baik akan
penggunaan hewan coba dengan alasan                   pentingnya efek toksik sehingga penilaian
prikemanusiaan, maka lebih sering digunakan           keamanan / resiko berbagai tokson dapat
organ terisolasi, jaringan biakan, sel, dan bentuk-   dilakukan dengan hasil lebih memuaskan.
bentuk kehidupan yang lebih rendah. Sistem ini

  Pertanyaan:
  1. Buatlah uraian singkat perkembangan ilmu toksikologi sampai menjadi suatu ilmu modern.
  2. Siapa yang pertama kali meletakkan konsep dasar pada bidang toksikologi, dimana konsep tersebut
      sampai saat ini masih relapan dan mendasari teori hubungan tokson dan reseptor, jelaskan
      hubungan konsep tersebut dangan hubungan dosis, reseptor dan efek?
  3. Siapa yang meletakkan nilai penting analisis kimia dalam ilmu toksikologi?
  4. Sebutkan tantangan masa depan ahli toksikologi!


Bahan Bacaan:
   1. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar,
       Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah Mada University Press,Yogyakarta.
   2. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The
       pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York
   3. Ling, L.J., 2000, Toxikology Secrets, Hanley & Belfus, Inc. Philadelphia
   4. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang
   5. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E.
       (terj.), UI Press, Jakarta
                                                                                                    7
                                                       BAB II
                                         KERJA DAN EFEK TOKSIK


Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan fase kerja suatu tokson hingga menimbulkan
efek toksik serta foktor-faktor yang berpengaruh.
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:
  dapat menjelaskan tahapan-tahapan proses yang terjadi pada fase kerja toksik dengan benar,
  dapat menggambarkan jalur eksposisi tokson pada organiseme dan proses eksposisi dengan benar,
  dapat memahami proses absorpsi, transpor, distribusi dan eliminasi tokson dengan benar,
  dapat menggambarkan proses interaksi tokson dan reseptor dengan benar
  dapat menggambarkan dengan benar faktor-faktor farmsetika, biologis, serta lingkungan yang
  berpengaruh pada kerja toksik.



2.1. PENDAHULUAN

Suatu kerja toksik pada umumnya merupakan                       Fase toksikinetik disebut juga dengan fase
hasil dari sederetan proses fisika, biokimia, dan               farmakokinetik. Setelah xenobiotika berada dalam
biologik yang sangat rumit dan komplek. Proses                  ketersediaan farmasetika, pada mana keadaan
ini umumnya dikelompokkan ke dalam tiga fase                    xenobiotika siap untuk diabsorpsi menuju aliran
yaitu: fase eksposisi toksokinetik dan fase                     darah atau pembuluh limfe, maka xenobiotika
toksodinamik. Dalam menelaah interaksi                          tersebut akan bersama aliran darah atau limfe
xenobiotika/tokson dengan organisme hidup                       didistribusikan ke seluruh tubuh dan ke tempat
terdapat dua aspek yang perlu diperhatikan, yaitu:              kerja toksik (reseptor). Pada saat yang
kerja xenobiotika pada organisme dan pengaruh                   bersamaan sebagian molekul xenobitika akan
organisme terhadap xenobiotika. Yang dimaksud                   termetabolisme, atau tereksresi bersama urin
dengan kerja tokson pada organisme adalah                       melalui ginjal, melalui empedu menuju saluran
sebagai suatu senyawa kimia yang aktif secara                   cerna, atau sistem eksresi lainnya.
biologik pada organisme tersebut (aspek
                                                                Fase toksodinamik adalah interaksi antara
toksodinamik). Sedangkan reaksi organisme
                                                                tokson dengan reseptor (tempat kerja toksik) dan
terhadap xenobiotika/tokson umumnya dikenal
                                                                juga proses-proses yang terkait dimana pada
dengan fase toksokinetik.
                                                                akhirnya muncul efek toksik/farmakologik.
Fase eksposisi merupakan kontak suatu                           Interaksi tokson-reseptor umumnya merupakan
organisme dengan xenobiotika, pada umumnya,                     interaksi yang bolak-balik (reversibel). Hal ini
kecuali radioaktif, hanya dapat terjadi efek toksik/            mengakibatkan perubahan fungsional, yang lazim
farmakologi setelah xenobiotika terabsorpsi.                    hilang, bila xenobiotika tereliminasi dari tempat
Umumnya hanya tokson yang berada dalam                          kerjanya (reseptor).
bentuk terlarut, terdispersi molekular dapat
                                                                Selain interaksi reversibel, terkadang terjadi pula
terabsorpsi menuju sistem sistemik. Dalam
                                                                interaksi tak bolak-balik (irreversibel) antara
konstek pembahasan efek obat, fase ini
                                                                xenobiotika dengan subtrat biologik. Interaksi ini
umumnya dikenal dengan fase farmaseutika.
                                                                didasari oleh interaksi kimia antara xenobiotika
Fase farmaseutika meliputi hancurnya bentuk
                                                                dengan subtrat biologi dimana terjadi ikatan kimia
sediaan obat, kemudian zat aktif melarut,
                                                                kovalen yang bersbersifat irreversibel atau
terdispersi molekular di tempat kontaknya.
                                                                berdasarkan perubahan kimia dari subtrat biologi
Sehingga zat aktif berada dalam keadaan siap
                                                                akibat dari suatu perubaran kimia dari xenobiotika,
terabsorpsi menuju sistem sistemik. Fase ini
                                                                seperti pembentukan peroksida. Terbentuknya
sangat ditentukan oleh faktor-faktor farmseutika
                                                                peroksida ini mengakibatkan luka kimia pada
dari sediaan farmasi.
                                                                substrat biologi.

8
Secara keseluruhan deretan proses sampai                         − jenis dan tempat eksposisi,
terjadinya efek toksik / farmakologi dapat                       − keterabsorpsian dan kecepatan absorpsi,
digambarkan dalam suatu diagram seperti pada                     − distribusi xenobiotika dalam organisme,
gambar 2.1.                                                      − ikatan dan lokalisasi dalam jaringan,
Dari gambaran singkat di atas dapat digambarkan                  − biotransformasi (proses metabolisme), dan
dengan jelas bahwa efek toksik / farmakologik                    − keterekskresian dan kecepatan ekskresi,
suatu xenobiotika tidak hanya ditentukan oleh                    dimana semua faktor di atas dapat dirangkum ke
sifat toksokinetik xenobiotika, tetapi juga                      dalam parameter farmaseutika dan toksokinetika
tergantung kepada faktor yang lain seperti:                      (farmakokinetika).
 − bentuk farmasetika dan bahan tambahan yang
   digunakan,

    Fase eksposisi                        Kontak / Penggunaan



                                       Bentuk farmaseutik hancur
                                            Zat aktif melarut
                                      zat aktif tersedia untuk di absorpsi
                                          (ketersidaan farmeseutika)
    Fase toksokinetik

                                                    Absorpsi                     Biotransformasi



                 Deposisi                           Distribusi

                                                                                     Eskresi
                                     zat aktif tersedia untuk memberikan
                                          efek (ketersidaan biologik)
                                                                                          terjadi interaksi
      Fase toksodinamik                                                                   tokson - reseptor dalam
                                                Efek Farmakologis                         organ efektor




                                  Efek Klinis                      Efek Toksik



Gambar 2.1.: Deretan rantai proses pada fase kerja toksik dalam organisme secara biologik dikelompokkan
             menjadi: fase eksposisi, toksokinetik ”farmakokinetik”, dan fase toksodinamik ”farmakodinamik”
             (disadur dari Mutschler, (1999), Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und
             Toxikologie; mit einführenden Kapiteln in die Anatomie, Phyiologie und Pathophysiologie. Unter
             mitarb. von Schäfer-Korting. -7völlig neu bearb. und erw. Aufl., Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart, hal.
             6, dengan modifikasi)




                                                                                                                    9
2.2. FASE EKSPOSISI
 Dalam fase ini terjadi kotak antara xenobiotika            kapsul, salep, dll). Bagian dosis dari senyawa
dengan organisme atau dengan lain kata, terjadi             obat, yang tersedia untuk diabsorpsi dikenal
paparan xenobiotika pada organisme. Paparan ini             dengan ketersediaan farmaseutika. Pada
dapat terjadi melalui kulit, oral, saluran                  kenyataannya sering dijumpai, bahwa sediaan
pernafasan (inhalasi) atau penyampaian                      tablet dengan kandungan zat aktif yang sama dan
xenobiotika langsung ke dalam tubuh organisme               dibuat oleh fabrik farmasi yang berbeda, dapat
(injeksi).                                                  memberikan potensi efek farmakologik yang
                                                            berbeda. Hal ini dapat disebabkan oleh
Jika suatu objek biologik terpapar oleh sesuatu
                                                            perbedaan        ketersediaan     farmaseutikanya.
xenobiotika, maka, kecuali senyawa radioaktif,
                                                            Perbedaan ketersediaan farmaseutika suatu
efek biologik atau toksik akan muncul, jika
                                                            sediaan ditentukan oleh sifat fisiko-kimia,
xenobiotika tersebut telah terabsorpsi menuju
                                                            umpamanya ukuran dan bentuk kristal, demikian
sistem sistemik. Umumnya hanya xenobiotika
                                                            pula jenis zat pembantu (tambahan pada tablet)
yang terlarut, terdistribusi molekular, yang dapat
                                                            dan metode fabrikasi.          Disamping bentuk
diabsorpsi. Dalam hal ini akan terjadi pelepasan
                                                            farmaseutika yang berpengaruh jelas terhadap
xenobiotika dari bentuk farmaseutikanya.
                                                            absorpsi dan demikian pula tingkat toksisitas, sifat
Misalnya paparan xenobiotika melalui oral (misal
                                                            fisiko-kimia dari xenobiotika (seperti bentuk dan
sediaan dalam bentuk padat: tablet, kapsul, atau
                                                            ukuran kristal, kelarutan dalam air atau lemak,
serbuk), maka terlebih dahulu kapsul/tablet akan
                                                            konstanta disosiasi) tidak boleh diabaikan dalam
terdistegrasi (hancur), sehingga xenobiotika akan
                                                            hal ini. Laju absorpsi suatu xenobiotika ditentukan
telarut di dalam cairan saluran pencernaan.
                                                            juga oleh sifat membran biologi dan aliran kapiler
Xenobiotika yang terlarut akan siap terabsorpsi
                                                            darah tempat kontak. Suatu xenobiotika, agar
secara normal dalam duodenal dari usus halus
                                                            dapat diserap/diabsorpsi di tempat kontak, maka
dan ditranspor melalui pembuluh kapiler
                                                            harus melewati membran sel di tempat kontak.
mesenterika menuju vena porta hepatika menuju
                                                            Suatu membran sel biasanya terdiri atas lapisan
hati sebelum ke sirkulasi sistemik.
                                                            biomolekular yang dibentuk oleh molekul lipid
Penyerapan xenobiotika sangat tergantung pada               dengan molekul protein yang tersebar diseluruh
konsentrasi dan lamanya kontak antara                       membran (lihat gambar 2.2.).
xenobiotika dengan permukaan organisme yang
                                                            Jalur utama bagi penyerapan xenobiotika adalah
berkemampuan untuk mengaborpsi xenobiotika
                                                            saluran cerna, paru-paru, dan kulit. Namun pada
tersebut. Dalam hal ini laju absorpsi dan jumlah
                                                            keracunan aksidential, atau penelitian toksikologi,
xenobitika yang terabsorpsi akan menentukan
                                                            paparan xenobiotika dapat terjadi melalui jalur
potensi efek biologik/toksik. Pada pemakaian obat,
                                                            injeksi, seperti injeksi intravena, intramuskular,
fase ini dikenal dengan fase farmaseutika, yaitu
                                                            subkutan, intraperitoneal, dan jalur injeksi lainnya.
semua proses yang berkaitan dengan pelepasan
senyawa obat dari bentuk farmasetikanya (tablet,

                                                                        protein integral

                                                                           protein periferal

                                                                        lapisan lemak bimolekul




Gambar 2.2.: Diagram sistematis membran biologi.
Bulatan menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan baris zig-zag menunjukkan bagian ekornya.
Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jenis lipid yang berbeda. Benda-benda besar menggabarkan protein,
yang sebagian terletak di permukaan, dan sebagian lain di dalam membran. (Disadur dari Siger dan Nicholson (1972),
Science, 175, 720, dalam LU,Toksikologi Dasar; Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Risiko, Jakarta, UI-Press,1995,
hal. 14, dengan modifikasi).


10
                                                           dan mastosit. Di bawah dermis terdapat jaringan
2.2.1. Eksposisi melalui kulit.
                                                           subkutan. Selain itu, ada beberapa struktur lain
Eksposisi (pemejanan) yang palung mudah dan                misalnya folikel rambut, kelenjar keringan,
paling lazim terhadap manusia atau hewan                   kelenjar sebasea, kapiler pembuluh darah dan
dengan segala xenobiotika, seperti misalnya                unsur syaraf.
kosmetik, produk rumah tangga, obat topikal,
                                                           Pejanan kulit terhadap tokson sering
cemaran lingkungan, atau cemaran industri di
                                                           mengakibatkan berbagai lesi (luka), namun tidak
tempat kerja, ialah pemejanan sengaja atau tidak
                                                           jarang tokson dapat juga terabsorpsi dari
sengaja pada kulit.
                                                           permukaan kulit menuju sistem sistemik.
Kulit terdiri atas epidermis (bagian paling luar)
                                                           2.2.2. Eksposisi melalui jalur inhalasi.
dan dermis, yang terletak di atas jaringan
subkutan. Tebal lapisan epidermis adalah relatif           Pemejanan xenobiotika yang berada di udara
tipis, yaitu rata-rata sekitar 0,1-0,2 mm,                 dapat terjadi melalui penghirupan xenobiotika
sedangkan dermis sekitar 2 mm. Dua lapisan ini             tersebut. Tokson yang terdapat di udara berada
dipisahkan oleh suatu membran basal (lihat                 dalam bentuk gas, uap, butiran cair, dan partikel
gambar 2.3).                                               padat dengan ukuran yang berbeda-beda.
                                                           Disamping itu perlu diingat, bahwa saluran
Lapisan epidermis terdiri atas lapisan sel basal
                                                           pernafasan merupakan sistem yang komplek,
(stratum germinativum), yang memberikan sel
                                                           yang secara alami dapat menseleksi partikel
baru bagi lapisan yang lebih luar. Sel baru ini
                                                           berdasarkan ukurannya. Oleh sebab itu ambilan
menjadi sel duri (stratum spinosum) dan, natinya
                                                           dan efek toksik dari tokson yang dihirup tidak saja
menjadi sel granuler (stratum granulosum). Selain
                                                           tergantung pada sifat toksisitasnya tetapi juga
itu sel ini juga menghasilkan keratohidrin yang
                                                           pada sifat fisiknya.
nantinya menjadi keratin dalam stratum corneum
terluar, yakni lapisan tanduk. Epidermis juga
mengandung melanosit yang mengasilkan
pigmen dan juga sel langerhans yang bertindak
sebagai makrofag dan limfosit. Dua sel ini
belakangan diketahui yang terlibat dalam
berbagai respon imun.
                                  lapisan tanduk

                                           EPIDERMIS
                                             D E R M I S




  kapiler darah




             folikel rambut                JARINGAN
                                           SUBKUTAN

Gambar 2.3.: Potongan lintang kulit yang menunjuk-
             kan dua lapisan utama epidermis dan           Gambar 2.4: Skema saluran pernafasan manusia.
             dermis.                                                   terdiri atas nasofaring, saluran trakea
                                                                       dan bronkus, serta acini paru-paru,
Dermis terutama terdiri atas kolagen dan elastin                       yang terdiri atas bronkiol pernafasan,
yang merupakan struktur penting untuk                                  saluran alveolar, dan alveoli.
mengokong kulit. Dalam lapisan ini ada beberapa
                                                           Saluran pernafasan terdiri atas nasofaring,
jenis sel, yang paling banyak adalah fibroblast,
                                                           saluran trakea dan bronkus, serta acini paru-paru,
yang terlibat dalam biosintesis protein berserat,
dan zat-zat dasar, misalnya asam hialuronat,               yang terdiri atas bronkiol pernafasan, saluran
kondroitin    sulfat,   dan    mukopolisakarida.           alveolar, dan alveoli (lihat gambar 2.4).
Disamping sel-sel tersebut, terdapat juga sel              Nasofaring berfungsi membuang partikel besar
                                                           dari udara yang dihirup, menambahkan uap air,
lainnya antara lain sel lemak, makrofag, histosit,
                                                           dan mengatur suhu. Umumnya partikel besar ( >

                                                                                                           11
10 µm) tidak memasuki saluran napas, kalau               karena cairan usus yang bersifat basa, akan
masuk akan diendapkan di hidung dan                      berada dalam bentuk non-ioniknya, sehingga
dienyahkan dengan diusap, dihembuskan dan                senyawa basa lemah akan lebih mudah terserap
berbangkis. Saluran trakea dan bronkus berfungsi         melalui usus ketimbang lambung.
sebagai saluran udara yang menuju alveoli.
                                                         Pada umumnya tokson melintasi membran
Trakea dan bronki dibatasi oleh epiel bersilia dan
                                                         saluran pencernaan menuju sistem sistemik
dilapisi oleh lapisan tipis lendir yang disekresi dari
                                                         dengan difusi pasif, yaitu transpor dengan
sel tertentu dalam lapisan epitel. Dengan silia dan
                                                         perbedaan konsentrasi sebagai daya dorongnya.
lendirnya, lapisan ini dapat mendorong naik
                                                         Namun disamping difusi pasif, juga dalam usus,
partikel yang mengendap pada permukaan
                                                         terdapat juga transpor aktif, seperti tranpor yang
menuju mulut. Partikel yang mengandung lendir
                                                         tervasilitasi dengan zat pembawa (carrier), atau
tersebut kemudian dibuang dari saluran
                                                         pinositosis.
pernafasan dengan diludahkan atau ditelan.
Namun, butiran cairan dan partikel padat yang
kecil juga dapat diserap lewat difusi dan
fagositosis. Fagosit yang berisi partikel-partikel
akan diserap ke dalam sistem limfatik. Beberapa
partikel bebas dapat juga masuk ke saluran
limfatik. Partikel-partikel yang dapat terlarut
mungkin diserap lewat epitel ke dalam darah.
Alveoli merupakan tempat utama terjadinya
absorpsi xenobiotika yang berbentuk gas, seperti
carbon monoksida, oksida nitrogen, belerang
dioksida atau uap cairan, seperti bensen dan
karbontetraklorida. Kemudahan absorpsi ini
berkaitan dengan luasnya permukaan alveoli,
cepatnya aliran darah, dan dekatnya darah
dengan udara alveoli. Laju absorpsi bergantung
pada daya larut gas dalam darah. Semakin
mudah larut akan semakin cepat diabsorpsi.
2.2.3. Eksposisi melalui jalur saluran cerna.
Pemejanan tokson melalui saluran cerna dapat
terjadi bersama makanan, minuman, atau secara
sendiri baik sebagai obat maupun zat kimia murni.
Pada jalur ini mungkin tokson terserap dari
rongga mulut (sub lingual), dari lambung sampai
usus halus, atau eksposisi tokson dengan
sengaja melalui jalur rektal. Kecuali zat yang
bersifat basa atau asam kuat , atau zat yang
dapat merangsang mukosa, pada umumnya tidak
akan memberikan efek toksik kalau tidak diserap.
Cairan getah lambung bersifat sangat asam,
sehingga senyawa asam-asam lemah akan
berada dalam bentuk non-ion yang lebih mudah
larut dalam lipid dan mudah terdifusi, sehingga
senyawa-senyawa tersebut akan mudah terserap
di dalam lambung. Berbeda dengan senyawa
basa lemah, pada cairan getah lambung akan               Gambar 2.5. Skema saluran pencernaan manusia
terionkan oleh sebab itu akan lebih mudah larut
dalam cairan lambung. Senyawa basa lemah,



12
2.3. FASE TOKSOKINETIK
Proses biologik yang terjadi pada fase                xenobiotika yang mencapai sistem sirkululasi
toksokinetik umumnya dikelompokkan ke dalam           sistemik dalam bentuk tidak berubah. Tokson
proses invasi dan evesi. Proses invasi terdiri dari   dapat terabsorpsi umumnya apabila berada
absorpsi, transpor, dan distribusi, sedangkkan        dalam bentuk terlarut atau terdispersi molekular.
evesi juga dikenal dengan eleminasi. Absorpsi         Absorpsi sistemik tokson dari tempat
suatu      xenobiotika   adalah      pengambilan      extravaskular dipengaruhi oleh sifat-sifat anatomik
xenobiotika dari permukaan tubuh (disini              dan fisiologik tempat absorpsi (sifat membran
termasuk juga mukosa saluran cerna) atau dari         biologis dan aliran kapiler darah tempat kontak),
tempat-tempat tertentu dalam organ dalaman ke         serta sifat-sifat fisiko-kimia tokson dan bentuk
aliran darah atau sistem pembuluh limfe. Apabila      farmseutik tokson (tablet, salep, sirop, aerosol,
xenobiotika mencapai sistem sirkulasi sistemik,       suspensi atau larutan). Jalur utama absorpsi
xenobiotika akan ditranspor bersama aliran darah      tokson adalah saluran cerna, paru-paru, dan kulit.
dalam sistem sirkulasi. WEISS (1990) membagi          Pada pemasukan tokson langsung ke sistem
distribusi ke dalam konveksi (transpor xenobiotika    sirkulasi sistemik (pemakaian secara injeksi),
bersama peredaran darah) dan difusi (difusi           dapat dikatakan bahwa tokson tidak mengalami
xenobiotika di dalam sel atau jaringan).              proses absorpsi.
Sedangkan eliminasi (evesi) adalah semua
                                                      Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjadi
proses yang dapat menyebabkan penurunan
                                                      tanpa suatu transpor melalui membran sel,
kadar xenobiotika dalam sistem biologi / tubuh
                                                      demikian halnya juga pada distribusi dan ekskresi.
organisme, proses tersebut reaksi biotransformasi
                                                      Oleh sebab itu membran sel (membran biologi)
dan ekskresi.
                                                      dalam absorpsi merupakan sawar „barier“ yaitu
Sederetan proses tersebut sering disingkat            batas pemisah antara lingkungan dalam dan luar.
dengan ADME, yaitu: adsorpsi, distribusi,             Pada awalnya membran biologi dipandang
metabolisme dan eliminasi. Proses absorpsi akan       sebagai susunan sel, yang tersusun dengan cara
menentukan jumlah xenobiotika (dalam bentuk           yang sama. Namun hasil penelitian menunjukkan,
aktifnya) yang dapat masuk ke sistem sistemik         bahwa terdapat perbedaan yang jelas dalam
atau mencapai tempat kerjanya. Jumlah                 struktur membran pada berbagai jaringan.
xenobiotika yang dapat masuk ke sistem sistemik       Pandangan ini pertama kali dikemukakan oleh
dikenal sebagai ketersediaan biologi / hayati.        LEONARD dan SINGER dengan model Fluid-
Keseluruhan proses pada fase toksokinetik ini         Mosaik-nya (gambar 2.2). Menurut model ini
akan       menentukan    menentukan     efficacy      membran terdiri atas lapisan rangkap lipid dan
(kemampuan xenobiotika mengasilkan efek),             protein, seperti pulau, terikat di dalamnya atau di
efektifitas   dari    xenobiotika,  konsentrasi       atasnya dan dengan demikian membentuk
xenobiotika di reseptor, dan durasi dari efek         mosaik. Seluruh protein yang mencapai membran
farmakodinamiknya.                                    membentuk pori dalam lapisan rangkap lipid.
                                                      Dengan demikian telah digambarkan bahwa
Farmakokinetik dapat juga dipandang suatu
                                                      membran biologik tidak statik melainkan dinamik,
bidang ilmu, yang mengkaji perubahan
                                                      yang diartikan berubah secara terus menerus.
konsentrasi (kinetika) dari xenobiotika di dalam
tubuh organisme sebagai fungsi waktu. Secara          Transpor xenobiotika lewat membran sel.
umum toksokinetik menelaah tentang laju               Penetrasi xenobiotika melewati membran dapat
absorpsi xenobiotika dari tempat paparan ke           berlangsung melalui: (a) difusi pasif, (b) filtrasi
sistem peredaran darah, distribusi di dalam tubuh,    lewat pori-pori membran ”poren”, (c) transpor
bagaimana enzim tubuh memetabolismenya, dari          dengan perantara molekul pengemban ”carrier”,
mana dan bagaimana tokson atau metabolitnya           (d) pencaplokan oleh sel ”pinositosis”
dieliminasi dari dalam tubuh.
                                                      (a) Difusi pasif. Difusi pasif merupakan bagian
2.3.1. Absorpsi                                       terbesar dari proses transmembran bagi
                                                      umumnya xenobiotika. Tenaga pendorong untuk
Absorpsi       ditandai     oleh      masuknya
                                                      difusi ini adalah perbedaan konsentrasi
xenobiotika/tokson dari tempat kontak (paparan)
                                                      xenobiotika pada kedua sisi membran sel dan
menuju sirkulasi sistemik tubuh atau pembuluh
                                                      daya larutnya dalam lipid. Menurut hukum difusi
limfe. Absorpsi didefinisikan sebagai jumlah
                                                      Fick, molekul xenobiotika berdifusi dari daerah

                                                                                                      13
dengan konsentrasi tinggi ke daerah konsentrasi       Oleh karena itu laju absorpsi akan meningkat
yang lebih rendah:                                    sebanding dengan peningkatan lipofilitas
                                                      xenobiotika sampai batas maksimum, dan
     dQ DAK
        =   (∆C )                          2.1        kemudian laju absorpsi akan kembali menurun.
     dt   h                                           Hal itu dapat terlihat dari hubungan jumlah atom
Jadi berdasarkan hukum Fick, transpor suatu           C dengan aktivitas anti-bakteri seri homolog n-
xenobiotika berbanding langsung dengan                alifatis alkohol (R-OH). Pada gambar 2.6
perbedaan konsentrasi (∆C), luas permukaan            menggambarkan peningkatan aktivitas anti-
membran ”A”, koefisien distribusi (partisi)           bakteri sebanding dengan bertambahnya jumlah
xenobiotika bersangkutan ”K”, serta koefisien         atom C pada homolg n-alifatis alkohol, namun
difusinya ”D”, dan berbanding terbalik dengan         sampai pada jumlah atom C tertentu tercapai
tebal membran ”h”.                                    aktivitas maksimum dan dengan perpanjangan
                                                      jumlah atom C selanjutnya justru menurunkan
Oleh karena xenobiotika akan didistribusikan          aktivitas anti-baktrinya.
secara cepat ke dalam suatu volume yang besar
sesudah masuk ke sistem sirkulasi sistemik,
maka konsentrasi xenobiotika di dalam sistem
sirkulasi akan menjadi sangat rendah
dibandingkan terhadap konsentrasi xenobiotika di
tempat eksposisi. Sebagai contoh, dosis obat
biasanya dalam miligram, sedangkan konsentrasi
dalam plasma seringkali menjadi mikrogram per
mililiter atau nanogram per mililiter. Apabila obat
diberikan per-oral, maka konsentrasi obat di
saluran cerna akan jauh lebih besar dibandingkan
dalam plasma, perbedaan konsentrasi yang besar
ini yang berperan sebagai ”daya penggerak”            Gambar 2.6.: Hubungan jumlah atom C dengan
selama absorpsi.                                                   aktivitas anti-bakteri seri homolog n-
                                                                   alifatis alkohol (R-OH)
Bila D, A, K, dan h tetap di bawah keadaan yang       (Disadur dari Siswandono, (2006), Peran Kimia
umum untuk absorpsi, diperoleh suatu tetapan          Medisinal bagi apoteker sebagai drugs informer,
gabungan P atau koefisien permeabilitas               Seminar sehari HUT ISFI ke 51, 17 Juni 2006, dengan
( P = DAK h ). Jadi secara umum koefisien             modifikasi)
permeabilitas membran sel ditentukan oleh: sifat      Namun dengan demikian bukan berarti senyawa
pisiologi membran (luar permukaan membran,            yang sangat lipofil tidak akan terserap ke dalam
tebal membran, koefisien difusi membran), dan         tubuh. Senyawa seperti ini, misal Vitamin A atau
sifat fisiko-kimia xenobiotika (koefiesen partisi/    insektisida DTT yang praktis tidak larut dalam air,
distribusi dari xenobiotika). Koefisien partisi ”K”   terlebih dahulu harus diperlarutkan atau
menyatakan partisi xenobiotika dalam minyak/air.      disolubilisasikan. Solubilisasi senyawa seperti ini
Peningkatan kelarutan dalam lemak (lipofilitas)       dapat berlangsung di usus halus, terutama
suatu xenobiotika akan diikuti dengan                 dengan bantuan garam empedu. Xenobiotika
peningkatan harga K-nya, dan dengan demikian          yang luar biasa lipofil dapat diabsorpsi bersama
juga terjadi meningkatkan laju difusi xenobiotika     lemak (seperti kolesterin) sebagai kilomikron ke
tersebut melalui membran sel. Jika harga K dari       dalam sistem limfe. Dalam hal ini juga ikut
suatu xenobiotika sangat tinggi, maka pada            mengambil bagian garam asam empedu yang
awalnya xenobiotika tersebut akan sangat cepat        bersifat aktif permukaan. Bagian lipofil dari asam
terlarut dalam lapisan lipid bagian luar membran.     empedu akan berikatan dengan xenobiotika lipofil
Namun karena membran biologi tersusun atas            dan membukusnya selanjutnya membentuk misel
lapisan ganda lemak, yang disispi oleh lapisan        (lihat Gambar 2.7) Permukaan ion dari garam
berair, maka xenobiotika tersebut akan                empedu akan mengarah ke larutan hidrofil ”air”.
terakumulasi pada lapisan luar lipid membran sel      Dengan demikian xenobiotika ini dapat
dan sangat kecil akan melewati lapisan berair dari    tersolubilisasi dalam lapisan air, sehingga
membran sel, sehingga sangat kecil kemungkinan        absorpsi pun dapat berlangsung.
xenobiotika ini akan menembus membran sel.

14
                                                      untuk basa (BH+) berlaku
                                                      BH + ← → B + H +

                                                      rasio =
                                                               [B] = 10 ( pKa − pH )
                                                               [
                                                              BH +    ]                        (2.3)

                                                      Sebagai contoh senyawa obat warfarin adalah
                                                      asam lemah dengan pKa = 4.8, pada pH cairan
                                                      biologis yang sama dengan pKa, maka 50%
                                                      warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. Jika
Gambar 2.7. Pembentukan emulsi oleh senyawa
            aktif permukaan ”surfaktan” (a) emulsi
                                                      pH lingkungan meningkat satu tingkat menjadi 5,8,
            minyak dalam air dengan perantara         maka hanya sekitar 10% dari warfarin yang
            surfaktan, zat lipofil (misal Vit A /     berada dalam bentun non-ionnya. Apabila
            lingkaran hitam) larut dalam bagian       warfarin diberikan melalui jalur oral, maka dapat
            lipofil dari surfaktan, dengan cara ini   diperkirakan warfarin akan lebih mudah diserap di
            zat yang mudah disolubilisasi di          lambung ketimbang di usus halus, karena pH
            dalam air; (b) Emulsi air-minyak          lambung umumnya bersifat asam berkisar 1,5 -
            tetesan air terperangkap dalam            7,0. Pada pH 3,8 hampir sekitar 90 % warfarin
            emulgator surfaktan dan terdispersi-      berada dalam bentuk tidak terionkan, dalam hal
            kan di dalam minyak (dikutif dari         ini warfarin berada dalam kadaan siap untuk
            Ariens et al., 1985, hal 41, dengan       diabsorpsi. Akan belawanan, jika warfarin berada
            modifikasi)                               di usus halus, dimana pH usus halus lebih bersifat
Disamping lipofilitas dari xenobiotika, menurut       basa ketimbang lambung berkisar antara 7-8.
hukum Ficks, konstanta permiabilitas juga             Dalam pH ini hampir lebih dari 99% warfarin
ditentukan oleh koefisien difusi dan tebal            berada dalam bentuk ionnya, sehingga dapat
membran difusi. Pada umumnya koefesien difusi         dipastikan warfarin akan susah terabsorpsi
dari xenobiotika melalui membran biologi sangat       melalui usus halus. Hal yang sebaliknya akan
kecil pengaruhnya pada laju absorpsi. Ketebalan       terjadi pada senyawa obat yang bersifat basa
membran sel umumnya sangat bervariasi,                lemah.
bergantung pada tempat absorpsi. Namun pada           Pada gambar 2.8 menggambarkan ilustrasi difusi
umumnya tebal membran biologi berkisar hanya          senyawa asam dan basa melintasi membran
beberapa mikron saja, sehingga ketebalan              dipengaruhi oleh ionisasi di kedua daerah
membran sel dapat diabaikan.                          membran. Disamping faktor-faktor diatas, laju
Kebanyakan obat bersifat asam atau basa lemah,        aliran darah di pembuluh-pembuluh kapiler di
dimana umumnya dalam larutan berair akan              tempat absorpsi juga merupakan salah satu faktor
berada dalam bentuk ion dan non-oinnya. Bentuk        berpengaruh pada laju absorpsi suatu xenobiotika.
ion sering tidak dapat menembus membran sel           Laju aliran darah akan berpengaruh pada
karena daya larut dalam lipidnya yang rendah.         perbedaan konsentrasi xenobiotika di kedua sisi
Sebaliknya, bentuk non-ion cukup larut dalam          membran. Pada awal absorpsi umumnya
lipid sehingga dapat menembus membran dengan          konsentrasi xenobiotika di tempat absorpsi jauh
laju penetrasi yang bergantung pada                   lebih tinggi ketimbang di sisi dalam membran
lipofililitasnya. Tingkat ionisasi asam dan basa      (sebut saja dalam kapiler darah periper). Apabila
organik lemah bergantung pada pH medium, dan          laju aliran pada pembuluh darah kapiler tersebut
konstanta disosiasi asam-basanya (pKa).               relatif cepat, maka xenobiotika akan dengan
Perbandingan bentuk ion dan non-ion                   cepat terbawa menuju seluruh tubuh, sehingga
digambarkan oleh persamaan Henderson-                 pada tempat absorpsi, sehingga kesetimbangan
Hasselbalch:                                          konsentrasi antara tempat absorpsi dan kapiler
untuk asam (HA) berlaku:                              darah akan lebih lama tercapai dan terdapat
                                                      perbedaan konsentrasi antar dua sisi yang relatif
HA ← ka H + + A −
    →                                                besar. Difusi akan tetap berlangsung selama
                                                      terdapat berbedaan konsentrasi antara kedua sisi
rasio =
          [HA] = 10 ( pKa − pH )                      membran.
          [A ]
             −
                                           (2.2)



                                                                                                       15
                                                      pori-pori terjadi karena tekanan hidrostatik
                                                      dan/atau osmotik dan dapat bertindak sebagai
                                                      pembawa tokson.
                                                      (c) transpor dengan perantara molekul
                                                          pengemban ”carrier”
                                                      Transpor dengan perantara molekul pengemban
                                                      lebih dikenal dengan transpor aiktif, yaitu proses
                                                      melinatasi membran sel diperantarai oleh
                                                      pembawa ”carrier”. Transpor aktif merupakan
                                                      proses khusus yang memerlukan pembawa untuk
                                                      mengikat tokson membentuk komplek tokson-
                                                      pembawa yang membawa tokson lewat membran
                                                      dan kemudian melepas tokson di sisi lain dari
                                                      membran. Sesuai dengan sifat dari transpor ini,
                                                      umumnya transpor ini ditandai dengan
                                                      pewatakanya adanya fakta bahwa tokson
                                                      dipindahkan melawan perbedaan konsentrasi,
                                                      misal dari dari daerah konsentrasi tokson rendah
                                                      ke daerah konsentrasi tinggi. Oleh sebab itu pada
                                                      sistem transpor ini umumnya memerlukan
                                                      masukan energi untuk dapat terjadi transpor.
                                                      Jalu transpor ini akan bergantung pada jumlah
                                                      molekul pembawa, atau dengan lain kata, jumlah
Gambar 2.8. Difusi bentuk non-ion senyawa asam        molekul tokson yang dapat diangkut (ditranspor)
            dan basa melalui membran biologik         oleh sistem per satuan waktu, tergantung pada
                                                      kapasitas sistem (jumlah tempat ikatan dan angka
(b) Filtrasi lewat pori-pori membran ”poren”.         pertukaran tiap ikatan). Bila konsentrasi tokson
Membran sel umumnya memilika lubang dengan            pada sistem meningkat secara terus menerus,
ukuran yang bervariasi tergantung pada sifat dari     sehingga pada awalnya laju transpor akan
membran selnya. Umumnya kebanyakan sel                meningkat, dan akhirnya tercapai suatu keadaan
mempunyai pori dengan diameter sekitar 4 Å            yang menunjukkan sistem menjadi jenuh. Dengan
(amstom). Saluran pori ini umumnya penuh terisi       demikian laju transpor akan mencapai laju
air, sehingga hanya memungkinkan dilewati oleh        maksimumnya, dimana pada keadaan ini telah
tokson yang relatif larut air dengan berat molekul    terjadi kejenuhan komplek tokson-pembawa.
kurang dari 200 Da (Dalton). Oleh karena itu,         Molekul pembawa bisa sangat selektif terhadap
kemungkinan laju aliran air melewati pori ini yang    molekul tokson. Bila struktur tokson menyerupai
bertindak sebagai daya dorong molekul-molekul         subtrat alami yang ditranpor aktif, maka tokson itu
tokson melintasi pori ini. Terdapat asumsi, bahwa     sesuai untuk ditranspor aktif dengan mekanisme
pemberian suatu obat dengan derajat hipotonik         pembawa yang sama. Oleh karena itu tokson-
yang tinggi akan mempercepat laju absorpsi obat       tokson yang mempunyai struktur serupa dapat
melalui pori. Namun anggapan ini akan                 berkompetisi untuk membentuk komplek tokson-
bertentangan dengan kecepatan difusi suatu            pembawa pada tempat absorpsi, sehingga dapat
tokson. Umumnya senyawa dengan ukuran                 terjadi antagonisme kompetitif untuk menduduki
molekul kecil, (seperti urea, air, gula dan ion Ca,   molekul pengemban. Oleh karena ini transpor
Na, K) memanfaatkan lubang pori ini untuk             suatu zat dapat diinhibisi oleh zat lain yang
melintasi membran sel. Laju absorpsi lewat            menggunakan sistem transpor yang sama.
sistem ini Disamping itu terdapat juga membran        Namun berdasarkan sifat stereokimia molekul
sel yang memiliki ukuran pori yang relatif besar      pengemban, maka sistem transpor demikian,
(sekitar 70 Å), seperti memban kapiler dan            paling sedikit mempunyai kekhasan untuk zat
glomerulus ginjal. Pori ini dimungkinkan dilewati     yang akan diangkut.
oleh molekul-molekul dengan ukuran lebih kecil
dari albumin ( sekitar 50.000 Da). Aliran air lewat

16
Difusi yang dipermudah (fasilitated diffusion)        pelarutannya cepat sedangkan laju lintas
kadang dikelompokkan juga ke dalam sistem             xenobiotika melewati membran sel merupakan
transpor aktif, dimana difusi ini diperantarai oleh   tahap paling lambat atau merupakan tahap
pembawa. Namun terdapat sedikit perbedaan             penentu kecepatan.
antara pranspor aktif yaitu tokson begerak
                                                      Pada pemakaian oral (misal sediaan dalam
melintasi membran karena perbedaan konsentrasi
                                                      bentuk padat), maka terlebih dahulu kapsul/tablet
(yaitu dari daerah dengan konsentrasi tinggi ke
                                                      akan terdisintegrasi, sehingga xenobiotika akan
daerah yang konsentrasinya lebih rendah), oleh
                                                      terdisolusi/terlarut di dalam cairan saluran
karena itu difusi ini tidak memerlukan masukan
                                                      pencernaan (lumen). Tokson yang terlarut ini
energi. Namun karena difusi ini diperantarai oleh
                                                      akan terabsorpsi secara normal dalam duodenal
molekul pembawa, sistem ini dapat jenuh dan
                                                      dari usus halus dan ditranspor melalui pembuluh
secara struktur selektif bagi tokson tertentu dan
                                                      kapiler mesenterika menuju vena porta hepatika
memperlihatkan kinetika persaingan bagi tokson-
                                                      menuju hati sebelum ke sirkulasi sistemik.
tokson dengan struktur serupa. Dalam arti
absorpsi tokson, difusi dipermudah ini tampaknya      Umumnya absorpsi ditentukan oleh pH cairan
memainkan peranan yang sangat kecil.                  lumen serta pKa dan laju pelarutan dari suatu
                                                      xenobiotika. Pariabel biologi lainnya, seperti ada
(d) Pencaplokan oleh sel ”pinositosis”.
                                                      tidaknya makanan, waktu pengosongan lambung,
Pinositas merupakan proses fagositosis                waktu transit di saluran cerna, dan mikro-flora
(”pencaplokan”) terhadap makromolekul besar,          usus, mungkin juga dapat mempengaruhi laju
dimana membran sel menyelubungi sekeliling            absorpsi dan jumlah xenobiotika yang akan
bahan makromolekular dan kemudian mencaplok           terabsorpsi. Telah dilaporkan bahwa, selama di
bahan tersebut ke dalam sel. Makromolekul tetap       dalam saluran cerna mungkin terjadi penguraian
tinggal dalam sel sebagai suatu gelembung atau        kimia baik yang terjadi akibat proses kimia
vakuola. Pinositas merupakan proses yang              (misalnya hidrolisis ester) atau akibat penguraian
diusulkan untuk absorpsi dari vaksin sabin polio      oleh mikro flora usus, seperti reduksi senyawa
yang diberikan secara oral dan berbagai molekul       azo menjadi amina aromatik yang lebih bersifat
protein besar lainnya.                                toksik dari senyawa induknya.
Absorpsi tokson melalui saluran pencernaan.           Beberapa faktor yang mungkin berpengaruh pada
Kebanyakan studi toksisitas suatu xenobiotika         jumlah xenobiotika yang mampu mencapai sistem
dilakukan melalui rute oral, oleh sebab itu dalam     sirkulasi sistemik dalam bentuk bebasnya setelah
bahasan ini absorpsi melalui saluran pencernaan       pemberian oral (ketersediaan hayati) adalah:
didahulukan, dan diikuti oleh rute eksposisi yang     a. pH yang extrim, dimana mungkin berpengaruh
lain.                                                     pada stabilitas xenobiotika. Seperti telah
Pada umumnya produk farmaseutik mengalami                 diketahui pH lambung adalah sangat asam
absorpsi sistemik melalui suatu rangkaian proses.         dan pH lambung bervariasi untuk spesies
Proses tersebut meliputi: (1) disintegrasi bentuk         yang berbeda, seperti pada tikus pH
farmaseutik yang diikuti oleh pelepasan                   labungnya berkisar 3,8 - 5,0, dan pada kelinci
xenobiotika, (2) pelarutan xenobiotika dalam              berkisar 3,9. sedangkan pH lambung manusia
media ”aqueous” , (3) absorpsi melalui membran            berkisar 1 - 2. Telah dilaporkan terdapat
sel menuju sirkulasi sistemik. Dalam suatu proses         beberapa senyawa obat yang stabilitasnya
kinetik, laju keseluruhan proses ditentukan oleh          menurun dalam pH asam. Sebagai contoh,
tahap yang paling lambat (rate limiting step).            obat eritromisin memiliki sifat kestabilan yang
Pada umumnya bentuk sediaan padat, kecuali                bergantung pada pH. Dalam suatu media yang
sediaan “sustained release” atau “prolonged-              bersifat asam, seperti cairan lambung,
action”, waktu hancur sediaan akan lebih cepat            peruraian terjadi secara cepat, sedangkan
daripada pelarutan dan absorpsi obat. Untuk               pada pH netral atau alkali eritromisin relativ
xenobiotika yang mempunyai kelarutan kecil                stabil. Sehingga obat-obat seperti itu tidak
dalam air, laju pelarutan seringkali merupakan            diharapkan mengalami kontak dengan cairan
tahap yang paling lambat, oleh sebab itu akan             asam lambung. Oleh sebab itu pada
menjadi faktor penentu kecepatan ketersediaan             perencanaan formulasi sediaan farmaseutika
hayati obat. Tetapi sebaliknya, untuk xenobiotika         kebanyakan obat seperti ini dibuat misal
yang mempunyai kelarutan besar dalam air, laju            dalam bentuk tablet salut enterik, sehingga

                                                                                                      17
     tablet tersebut tidak akan pecah di dalam             waktu pengosongan lambung. Kadang kala
     cairan lambung melainkan di dalam usus                jenis makanan tertentu akan berinteraksi
     halus.                                                dengan      xenobiotika      tertentu   yang
b.   Enzim-enzim hidrolisis, saluran cerna kaya            mengakibatkan gagalnya absorpsi xenobiotika
     terhadap berbagai enzim hidrolisis non                tersebut. Seperti pada pengobatan antibiotika
     spesifik, seperti: enzim lipase, protease,            turunan tetrasiklin dianjurkan pada saat
     amilase. Enzim-enzim ini mungkin juga dapat           mengkonsumsi obat tidak berbarengan
     menguraikan xenobiotika selama berada di              dengan makanan yang banyak mengandung
     saluran cerna.                                        logam-logam kalsium, (seperti susu, pisang),
                                                           karena tetrasiklin dengan logam kalsium akan
c.   Mikroflora usus, telah dilaporkan bahwa
                                                           membentuk komplek yang mengendap,
     mikroflora usus dapat menguraikan molekul
                                                           komplek ini sangat susah diabsorpsi dari
     xenobiotika menjadi produk metabolik yang
                                                           saluran cerna.
     mungkin       tidak   mempunyai       aktifitas
     farmakologik dibandingkan dengan senyawa           g. P-Glykoprotein, terdapat banyak pada
     induknya atau bahkan justru membentuk                 permukaan lumen epitelium saluran cerna.
     produk metabolik dengan toksisitas yang lebih         Protein ini dapat bertindak sebagai pompa
     tinggi. Umumnya mikroflora usus hidup di              pendorong bagi beberapa xenobiotika untuk
     saluran pencernaan bagian bawah dan di                memasuki sistem sistemik.
     saluran cerna bagian atas umumnya steril           Absorpsi xenobiotika melalui saluran napas.
     karena pH lambung yang relatif asam. Namun         Tempat utama bagi absorpsi di saluran napas
     belakangan telah ditemukan juga bahwa              adalah alveoli paru-paru, terutama berlaku untuk
     terdapat mikroba yang sanggup hidup di             gas (seperti karbon monoksida ”CO”, oksida
     dalam cairan lambung, yaitu heriobakter vilori .   nitrogen, dan belerang oksida) dan juga uap
d.   Metabolisme di dinding usus, dinding usus          cairan (seperti benzen dan karbon tetraklorida).
     dengan bantuan enzim-enzim katalisis               Sistem pernapasan mempunyai kapasitas
     mempunyai kemampuan untuk melakukan                absorpsi yang tinggi. Kemudahan absorpsi ini
     metabolisme (reaksi biokimia) bagi senyawa         berkaitan dengan luasnya permukaan alveoli, laju
     tertentu sebelum mencapai pembuluh darah           aliran darah yang cepat, dan dekatnya darah
     vena hepatika. Enzim-enzim yang banyak             dengan udara alveoli.
     dijumpai pada dinding saluran cerna seperti
                                                        Oleh sebab itu jalur eksposisi ini merupakan hal
     umumnya enzim yang mengkatalisis reaksi
                                                        yang menarik bagi farmasis untuk mengembang-
     hidrolisis dan konjugasi (seperti reaksi
                                                        kan produk sediaan farmaseutika untuk
     kunjugasi glukuronat), reaksi monoamin
                                                        mendapatkan efek farmakologi yang akut, guna
     oksidase, dan beberapa enzim yang
                                                        menghindari pemakaian secara injeksi. Absorpsi
     mengkatalisis reaksi oksidatif lainnya seperti
                                                        pada jalur ini dapat terjadi melalui
     CYP3A4/5 (sitokrom3A4/5).
                                                        membran ”nasal cavity” atau absorpsi melalui
e.   Metabolisme di hati. Setelah xenobiotika           alveoli paru-paru. Kedua membran ini relativ
     diabsorpsi dari saluran cerna maka dari            mempunyai permeabilitas yang tinggi terhadap
     pembuluh-pembuluh kapiler darah di mikrovili       xenobiotika. Sebagai contoh senyawa amonium
     usus melalui pembuluh vena hepatika menuju         quarterner, dimana sangat susah diserap jika
     hati. Hati adalah tempat utama terjadinya          diberikan melalui jalur oral, namun pada
     reaksi meabolisme. Telah banyak dilaporkan,        pemberian melalui ”nasal cavity” menunjukkan
     bahwa sebagian dari xenobiotika telah              tingkat konsentrasi di darah yang hampir sama
     mengalami reaksi metabolisme di hati               dibandingkan dengan pemakaian secara
     sebelum menuju tempat kerjanya atau                intravena. Luas permukaan alveoli yang sangat
     sebelum didistribusikan ke seluruh tubuh.          luas, ketebalan diding membran yang relativ tipis,
     Reaksi metabolisme ini dikenal dengan first-       permeabilitas yang tinggi, lanju aliran darah yang
     pass-effect..                                      tinggi, dan tidak terdapat reaksi ”first-pass-efect”
f.   Makanan yang terdapat di lumen saluran             merupakan faktor yang menguntungkan proses
     cerna, mungkin juga memberikan pengaruh            absorpsi xenobiotika dari paru-paru. Namun pada
     pada absorpsi xenobiotika dari saluran cerna,      kenyataannya jalur eksposisi ini sedikit dipillih
     karena jenis makanan juga mempengaruhi             dalam uji toksisitas dari suatu xenobiotika,
     gerakan peristaltik usus, pH lambung, dan          karena; (1) kesulitan mengkuantisasikan dosis
18
yang terserap, (2) partikel dengan ukuran tertentu      2.3.2. Distribusi
akan terperangkap oleh rambut silia atau lendir
                                                        Setelah xenobiotika mencapai sistem peredahan
dimana selanjutnya dibuang melalui saluran cerna,
                                                        darah, ia bersama darah akan diedarkan/
sehingga absopsi justru terjadi melalui saluran
                                                        didistribusikan ke seluruh tubuh. Dari sistem
cerna, (3) senyawa volatil (mudah menguap)
                                                        sirkulasi sistemik ia akan terdistribusi lebih jauh
pada umumnya melalui jalur ini terabsorpsi
                                                        melewati membran sel menuju sitem organ atau
sebagian, bagian yang tidak terabsorsi akan
                                                        ke jaringan-jaringan tubuh. Distribusi suatu
dihembuskan menuju udara bebas, hal ini tidak
                                                        xenobiotika di dalam tubuh dapat pandang
seperti jalur eksposisi saluran cerna.
                                                        sebagai suatu proses transpor reversibel suatu
Absorpsi xenobiotika perkutan. Seperti telah            xenobiotika dari satu lokasi ke tempat lain di
dibahas sebelumnya, bahwa eksposisi melalui             dalam tubuh. Di beberapa buku reference juga
kulit merupakan pemejanan xenobiotika yang              menjelaskan, bahwa distribusi adalah proses
paling mudah dan umum terjadi. Agar dapat               dimana        xenobiotika     secara      reversibel
terabsorpsi ke dalam kulit, xenobiotika harus           meninggalkan aliran darah dan masuk menuju
melintasi membran epidermis dan dermis, diserap         interstitium (cairan ekstraselular) dan/atau masuk
melalui folikel, lewat melalui sel-sel keringan, atau   ke dalam sel dari jaringan atau organ.
kelenjar sebasea. Jalur melintasi membran
                                                        Guna mempermudah pengertian tentang proses
epidermis dan dermis merupakan jalan utama
                                                        distribusi, para ahli farmakokinetik menggambar-
penetrasi xenobiotika dari permukaan kulit
                                                        kan tubuh terdiri dari beberapa ruang distribusi,
menuju sistem sistemik, karena jaringan tersebut
                                                        yang didukung oleh model sederhana. Model
merupakan bagian terbesar dari permukaan kulit.
                                                        yang paling sederhana untuk itu adalah model
Fase pertama absorpsi perkutan adalah difusi            kompartimen tunggal. Dimana pada model ini
tokson lewat epidermis melalui sawar (barier)           tubuh dipandang sebagai satu ruang yang
lapisan tanduk (stratum corneum). Lapisan tanduk        homogen (seperti satu ember besar), dalam hal
terdiri atas beberapa lapis sel mati yang tipis dan     ini distribusi xenobiotika hanya ditentukan oleh
rapat, yang berisi bahan (protein filamen) yang         daya konveksi di dalam ember. Namun pada
resisten secara kimia. Sejumlah kecil zat-zat polar     kenyataannya,        agar     xenobitika       dapat
tampaknya dapat berdifusi lewat filamen luar            ditransportasi dari saluran kapiler pembuluh darah
filamen proteinstratum korneum yang terhidrasi,         menuju sel-sel pada jaringan tubuh, haruslah
sedangkan zat-zat nonpolar melarut dan berdifusi        melewati membran biologis, yaitu membran yang
lewat matrik lipid diantara filamen protein. Sifat      menyeliputi sel-sel di dalam tubuh. Fakta
pemeabilitas terhadap zat kimia dari stratum            menyatakan,         bahwa       suatu       transpor
korneum manusia adalah berbeda di berberapa             transmembran dapat terjadi apabila minimal
bagian permukaan kulit, misal stratum korneum           terdapat dua ruang yang dibatasi oleh membran.
kulit perut mudah dilewati tokson, namun                Sehingga lebih lanjut tubuh minimal dibagi
sebaliknya stratum korneum pada telapak kaki            menjadi dua ruang sebut saja kompartimen
dan tangan sangat sulit dilewati.                       intraselular dan ekstraselular. Sekitar 75% dari
                                                        bobot tubuh manusia merupakan ruang intrasel,
Fase kedua absorpsi perkutan adalah difusi
                                                        sedangkan sisanya sekitar 22% merupakan ruang
tokson lewat dermis yang mengandung medium
                                                        ekstrasel. Ruang intrasel termasuk cairan intrasel
difusi yang berpori, nonselektif, dan cair. Oleh
                                                        dan komponen sel yang padat. Ruang ekstrasel
karena itu, sebagai sawar, dermis jauh kurang
                                                        dibagi atas: air plasma, ruang usus, dan cairan
efektif dibandingkan stratum korneum. Oleh
                                                        transsel (seperti cairan serebrospinalia, air humor,
sebab itu abrasi atau kerusakan lapisan stratum
                                                        perilimfe, dan endolimfe serta cairan dalam
korneum      dapat    mengakibatkan       sangat
                                                        rongga tubuh dan organel berrongga).
meningkatnya absorpsi perkutan. Beberapa zat-
zat yang dapat mengakibatkan abrasi stratum             Perlu diingat disini, bahwa pembagian
korneum seperti asam-basa kuat, gas mustard.            kompartimen ini hanya merupakan langkah
Beberapa pelarut seperti dimetil silfoksida             abstraksi guna memudahkan pemahaman ruang
(DMSO), juga dapat meningkatkan permeabilitas           distribusi xenobiotika di dalam tubuh. Lebih lanjut
kulit.                                                  dasar pengertian dan pemanfaat tentang
                                                        pembagian ruang distribusi ”kompartimen” akan


                                                                                                         19
dibahas lebih dalam dalam bahasan pemodelan                 proses distribusi (sebelum kesetimbangan
farmakokinetik.                                             distribusi tercapai) akan mengambil jumlah
                                                            xenobiotika yang lebih besar dibandingkan
Distribusi xenobiotika di dalam tubuh umumnya
                                                            daerah yang pasokan darahnya kurang. Pada
melalui proses transpor, yang pada mana dapat di
                                                            akhirnya setelah kesetimbangan distribusi
kelompokkan ke dalam dua proses utama, yaitu
                                                            tercapai, laju distribusi tidak lagi dipengaruhi oleh
konveksi (transpor xenobiotika bersama aliran
                                                            perfusi di organ atau jaringan.
darah) dan transmembran (transpor xenobiotika
melewati membran biologis). Distribusi suatu                Tabel 2.1: Laju aliran darah pada berbagai organ
xenobiotika di dalam tubuh dipengaruhi oleh:                pada orang dewasa
tercampurnya xenobiotika di dalam darah, laju               Organ             Prosen Prosen (%)        Laju aliran
aliran darah, dan laju transpor transmembran.                                 (%) dari dari volum      darah
Umumnya faktor tercampurnya xenobiotika di                                    berat    jantung per     (ml/min/100g
darah dan laju aliran darah ditentukan oleh faktor                            badan menit              organ)
psikologi, sedangkan laju transpor transmembran             Aliran darahnya bagus:
umumnya ditentukan oleh faktor sifat fisiko-kimia             Ginjal          0,5      20              400
xenobiotika. Transpor transmembran dapat                      Hati            2,8      28              85
berlangsung melalui proses difusi pasif, difusi               Otak            2,0      12              54
terpasilitasi, difusi aktif, filtrasi melalui poren, atau     Paru-paru       1,5      100             400
proses fagositisis.                                           Jantung         0,5      4               84
                                                              Lambung dan 2,8          24              70
Secara kesuluruhan pelepasan xenobiotika dari                 usus saluran
cairan plasma menuju cairan intraselular                      pencernaan
ditentukan berbagai faktor, dimana faktor-faktor            Aliran darahnya kurang bagus:
tersebut dapat dikelompokkan ke dalam dua                     Kulit           10       6               5
kelompok yaitu:                                               Otot-otot       40       23              5
a) faktor biologis:                                         Aliran darahnya jelek:
   - laju aliran darah di organ dan jaringan,                 Jaringan        18       5               2,1
   - sifat membran biologis                                   Lemak
   - perbedaan pH antara plasma dan jaringan                Sifat membran biologis. Telah dibahas
b) faktor sifat molekul xenobiotika                         sebelumnya, bahwa difusi berperan penting
   - ukuran molekul                                         dalam transpor suatu xenobiotika diantara ekstra-
   - ikatan antara protein plasma dan protein               dan intra selular. Xenobiotika agar dapat
   jaringan                                                 ditransportasi dari saluran kapiler pembuluh darah
   - kelarutan                                              menuju sel-sel pada jaringan tubuh, haruslah
   - sifat kimia                                            melewati membran biologis, yaitu membran yang
Laju aliran darah di organ dan jaringan. Sirkulasi          menyeliputi sel-sel di dalam tubuh. Secara
sistemik sangat memegang peranan penting                    keseluruhan luas permukaan kapiler tubuh (orang
dalam transpor xenobiotika antar organ dan                  dewasa) diperkirakan berkisar antara 6000-8000
jaringan di dalam tubuh. Sebelum mencapai                   m2, dengan panjang keseluruhan diduga sekitar
kesetimbangan distribusi, distribusi sebagian               95000 km. Di bagian luar kapiler-endotel ini
besar ditentukan oleh pasokan darah dari organ              diselimuti oleh membran basal yang sangat halus
dan jaringan. Pada tabel 2.1. menggambarkan                 dan elastis. Struktur membran basal dapat
perbedaan jalu aliran darah di berbagai organ               dibedakan menjadi:
tubuh. Organ tubuh seperti ginjal, hati, otak, paru-        - kapiler yang sangat tertutup (contoh: barier
paru, jantung, lambung dan usus, adalah organ-                 sawar darah otak)
organ yang memiliki laju aliran darah (perfusi)             - kapiler yang berjendela, pada jendela ini terjadi
yang baik. Akibat aliran darah yang cepat dan                  pertukaran cairan yang sangat intensiv, jarak
dengan demikian jangka waktu kontaknya yang                    jendela dalam kapiler ini adalah tidak beraturan
sangat singkat dalam kapiler (sekitas 2 detik)                 (contoh:tubulus ginjal),
maka mula-mula xenobiotika akan terdistribusi               - kapiler yang terbuka, tidak terdapat hubungan
dengan cepat pada organ atau jaringan dengan                   antar sel-sel endotel, sehingga pada kapiler ini
perfusi yang baik. Ini berarti organ atau jaringan             terdapat lubang-lubang yang besar, yang
yang mempunyai banyak kapiler darah pada awal                  dapat dilewati oleh plasma darah (contoh: hati).


20
Laju penetrasi xenobiotika melewati membran                kovalen), misal ikatan reaksi sitostatika yang
biologis akan ditentukan oleh struktur membran             mengalkilasi protein, tidak termasuk ke dalam
basal dan juga sifat lipofilitasnya. Senyawa-              ikatan protein.
senyawa lipofil akan dapat menembus membran
                                                           Albumin adalah protein plasma yang paling
biologis dengan baik, sedangkan senyawa yang
                                                           banyak terlibat pada pembentukan ikatan pada
polar (larut air) haruslah melewati lubang-lunag di
                                                           protein plasma. Xenobiotika yang relatif lipofil,
membran biologis, yang dikenal dengan „poren“.
                                                           sedikit atau sedang kelarutannya dalam air,
Jumlah poren dalam membran biologis adalah
                                                           beredar di dalam plasma terutama terikat pada
terbatas, oleh sebab itu dapatlah dimengerti,
                                                           protein.
bahwa senyawa lipofil akan terdistribusi lebih
cepat dibandingkan senyawa hidrofil (lihat tabel           Kekuatan ikatan pada protein ditentukan oleh
2.2).                                                      tetapan afinitas xenobiotika pada protein. Sejauh
                                                           tetapan afinitas ini berbeda terhadap berbagai
Tabel 2.2: Permeabilitas beberapa membran
                                                           protein tubuh (protein plasma, protein jaringan,
biologis (H Nau, 1994)
                                                           dll), maka akan mempengaruhi kesetimbangan
Membran lipid                                              distribusi dari xenobiotika tersebut. Umumnya
                                                           xenobiotika akan terikat lebih kuat pada protein
- barier sawar darah otak     hanya xenobiotika lipofil,
      darah → liquor          tidak terionisasi;           dengan tetapan afinitas yang lebih besar,
      darah → otak            xenobitika polar akan        sehingga kesetimbangan akan bergeser ke
                              terperfusi sangat lambat     protein dengan tetapan afinitas yang lebih besar.
                              atau sama sekali tidak       Sebagai ilustrasi, apabila suatu xenobiotika
- lapisan lendir penanjang                                 mempunyai tetapan afinitas yang besar dengan
saluran pencernaan                                         protein plasma dibandingkan dengan protein
- lapisan lendir di mulut
                                                           jaringan, maka xenobiotika tersebut akan lebih
- tubulus ginjal
- kulit                                                    banyak berada dalam cairan plasma
                                                           dibandingkan di jaringan. Sebagai contoh,
Membran lipid dengan xenobiotika lipofil dan               karbonmonoksida tertikat hampir seluruhnya pada
„Poren“                        hidrofil dapat lewat
- darah → hati
                                                           hemoglobin dan mioglobin oleh karena afinitas
- hati → empedu                                            yang tinggi terhadadap heme, sehingga pola
- paru-paru                                                distribusi dari karbonmonoksida sesuai dengan
- plasenta                                                 protein-protein tersebut. Beberapa turunan akridin
- darah → kelenjar mamai                                   terakumulasi dalam struktur jaringan basofil,
- kapilar-kapiler di kulit dan                             terutama ke dalam inti sel. Arsen trioksida
  otot                                                     mempunyai afinitas yang tinggi terhadap jaringan
- lapisan lendir (mata,                                    yang menandung keratin (kulit, kuku, rambut),
  hidung, kantung kemih)
- glomerulus ginjal (filtrasi)                             karena banyak mempunyai gugus SH.
                                                           Ikatan protein berpengaruh juga pada intensitas
Perbedaan pH antar plasma dan jaringan.                    kerja, lama kerja toksik dan eliminasi xenobiotika
                                                           dari dalam tubuh. Umumnya xenobiotika yang
                                                           terikat pada protein akan susah melewati
Ikatan Protein. Faktor penting lain yang                   membran sel, sehingga xenobiotika tersebut akan
berpengaruh pada distribusi ialah ikatan pada              susah dielminasi (biotransformasi dan ekstresi)
protein terutama protein plasma, protein jaringan          karena xenobiotika yang terikat tidak mampu
dan sel darah merah. Ikatan xenobiotika pada               menuju tempat metabolisme (umumnya di dalam
protein umumnya relatif tidak khas. Sesuai                 sel hati) atau tidak dapat melewati filtrasi
dengan struktur kimia protein, ikatan xenobiotika          glumerulus di ginjal. Xenobiotika tersebut akan
pada protein terlibat ikatan ion, ikatan jembatan          berada di dalam cairan plasma dalam waktu yang
hidrogen dan ikatan dipol-dipol serta interaksi            lebih lama. Hal ini akan berpengaruh pada lama
hidrofob. Beragamnya kemungkinan ikatan yang               kerja toksiknya.
terlibat memungkinkan berbagai xenobiotika yang
dapat terikat pada protein, oleh sebab itu ikatan          Jumlah xenobiotika yang terikat pada protein juga
xenobiotika pada protein dikatakan tidak khas.             ditentukan oleh konsentrasi protein plasma.
Ikatan protein adalah bolak-balik „reversibel“.            Seperti pada kelainan hati atau ginjal sering
Ikatan tak bolak-balik ”irreversibel” (misal ikatan        diketemukan terjadi penurunan kadar protein

                                                                                                          21
plasma, akibat penurunan sintesa protein.               adalah melalui ginjal bersama urin, tetapi hati dan
Pemakaian dosis yang sama, pada penderita hati          paru-paru juga merupakan alat ekskresi penting
atau ginjal, akan meningkatkan konsentrasi obat         bagi tokson tertentu. Disamping itu ada juga jalur
bebas di dalam darah, sehingga dengan                   ekskresi lain yang kurang penting seperti, kelenjar
sendirinya akan meningkatkan potensi toksik.            keringan, kelenjar ludah, dan kelenjar mamai.
Karena ketidak khasan ikatan xenobiotika pada           Ekskresi urin. Ginjal sangat memegang peranan
protein, sering dijumpai kompetisi tempat ikatan        penting dalam mengekskresi baik senyawa
baik antar xenobiotika maupun dengan senyawa            eksogen (xenobiotika) maupun seyawa endogen,
endogen. Seperti pada bayi prematur apabila             yang pada umumnya tidak diperlukan lagi oleh
ditangani dengan kemoterapi tertentu, misal             tubuh. Proses utama ekskresi renal dari
sulfonamida, muncullah situasi kompetisi antara         xenobiotika adalah: filtrasi glumerula, sekresi aktif
obat dan bilirubin, yang akan mengakibatkan             tubular, dan resorpsi pasif tubular. Pada filtrasi
icterus neonatorum. Penelitian menyatakan               glumerular, ukuran melekul memegang peranan
bahwa terjadi kematian yang tinggi pada bayi            penting. Molekul-molekul dengan diameter yang
prematur yang ditangani dengan senyawa                  lebih besar dari 70 Å atau dengan berat lebih
sulfonamida        (umpamanya          sulfisosazol).   besar dari 50 kilo Dalton (k Da) tidak dapat
Disamping itu presentase kernikterus di dalam           melewati filtrasi glumerular. Oleh sebab itu hanya
kelompok ini mencolok tinggi sebagai akibat             senyawa dengan ukuran dan berat lebih kecil
akumulasi bilirubin di dalam sel otak.                  akan dapat terekskresi. Xenobiotika yang terikat
                                                        dengan protein plasma tentunya tidak dapat
Disamping faktor di atas ikatan pada protein juga
                                                        terekskresi melalui ginjal. Resorpsi pasiv tubular
dipengaruhi oleh faktor lain, seperti sifat
                                                        ditentukan oleh gradien konsentrasi xenobitika
fisikokimia xenobiotika, pH cairan plasma, dan
                                                        antara urin dan plasma di dalam pembuluh tubuli.
umur. Sebagai contoh pada pH plasma bersifat
                                                        Berbeda dengan resorpsi tubular, sekresi tubular
sangan asam ”asidosis” bagian barbiturat yang
                                                        melibatkan proses transpor aktif. Suatu tokson
terikat pada protein menurun. Pada bayi yang
                                                        dapat juga dikeluarkan lewat tubulus ke dalam
baru lahir mempunyai kemampuan ikatan protein
                                                        urin dengan difusi pasif.
yang lebih rendah daripada ikatan protein pada
manusia dewasa.                                         Ekskresi empedu. Hati juga merupakan alat tubuh
                                                        yang penting untuk ekskresi xenobiotika, terutama
Faktor besar molekul, kelarutan, dan sifat kimia
                                                        untuk senyawa-senyawa dengan polaritas yang
lainnya juga berpengarui pada laju transpor suatu
                                                        tinggi (anion dan kation), kojugat yang terikat
melintasi membran, hal ini sudah banyak dibahas
                                                        pada protein plasma, dan senyawa dengan berat
pada bahasan sebelumnya.
                                                        molekul lebih besar dari 300. Umumnya, begitu
2.3.3 Eliminasi                                         senyawa tersebut terdapat dalam empedu,
                                                        mereka tidak akan diserap kembali ke dalam
Metabolisme dan ekskresi dapat dirangkum ke             darah dan dikeluarkan lewat feses. Namun
dalam eliminasi. Yang dimaksud proses eliminasi         terdapat pengecualian konjugat glukuronida,
adalah proses hilangnya xenobiotika dari dalam          dimana konjugat ini oleh mikroflora usus dapat
tubuh organisme. Eliminasi suatu xenobiotika            dipecah menjadi bentuk bebasnya dan selanjunya
dapat       melalui     reaksi      biotransformasi     akan diserap kembali menuju sistem sirkulasi
(metabolisme) atau ekskresi xenobiotika melalui         sistemik. Peran pentingnya ekskresi empedu
ginjal, empedu, saluran pencernaan, dan jalur           telah ditunjukkan oleh beberapa percobaan,
eksresi lainnya (kelenjar keringan, kelenjar mamai,     dimana toksisitas dietilstibestrol meningkat 130
kelenjar ludah, dan paru-paru). Jalur eliminasi         kali pada tikus percobaan yang saluran
yang paling penting adalah eliminasi melalui hati       empedunya diikat.
(reaksi metabolisme) dan eksresi melalui ginjal.
                                                        Ekskresi paru-paru. Zat yang pada suhu badan
Ekskresi                                                berbentuk gas terutama diekskresikan lewat paru-
Setelah diabsorpsi dan didistrubusikan di dalam         paru. Cairan yang mudah menguap juga mudah
tubuh, xenobiotika/tokson dapat dikeluarkan             keluar lewat udara ekspirasi. Cairan yang sangat
dengan capat atau perlahan. Xenobiotika                 mudah larut lemak seperti kloroform dan halotan
dikeluarkan baik dalam bentuk asalnya maupun            mungkin diekskresikan sangat lambat, karena
sebagai metabolitnya. Jalus ekskresi utama              mereka tertimbun dalam jaringan lemak dan

22
karena keterbatasan volume ventilasi. Ekskresi          Enzim-enzim yang terlibat dalam biotransformasi
xenobiotika melalui paru-paru terjadi secara difusi     pada umumnya tidak spesifik terhadap substrat.
sederhana lewat membran sel.                            Enzim ini (seperti monooksigenase, glukuroni-
                                                        dase) umumnya terikat pada membran dari
Jalur lain. Jalur ekskresi ini umumnya mempunyai
                                                        retikulum endoplasmik dan sebagian terlokalisasi
peranan yang sangat kecil dibandingkan jalur
                                                        juga pada mitokondria, disamping itu ada bentuk
utama di atas, jalur-jalur ekskresi ini seperti,
                                                        terikat sebagai enzim terlarut (seperti esterase,
ekskresi cairan bersama feses, ekskresi tokson
                                                        amidase, sulfoterase). Sistem enzim yang terlibat
melalui kelenjar mamai (air susu ibu, ASI),
                                                        pada reaksi fase I umumnya terdapat di dalam
keringan, dan air liur. Jalur ekskresi lewat kelenjar
                                                        retikulum endoplasmik halus, sedangkan sistem
mamai menjadi sangat penting ketika kehadiran
                                                        enzim yang terlibat pada reaksi fase II sebagian
zat-zat racun dalam ASI akan terbawa oleh ibu
                                                        besar ditemukan di sitosol. Disamping
kepada bayinya atau dari susu sapi ke manusia.
                                                        memetabolisme xenobiotika, sistem enzim ini juga
Karena air susu bersifat agak asam, maka
                                                        terlibat dalam reaksi biotransformasi senyawa
senyawa basa akan mencapai kadar yang lebih
                                                        endogen (seperti: hormon steroid, biliribun, asam
tinggi dalam susu daripada dalam plasma, dan
                                                        urat, dll). Selain organ-organ tubuh, bakteri flora
sebaliknya untuk senyawa yang bersifat asam.
                                                        usus juga dapat melakukan reaksi metabolisme,
Senyawa lipofilik, misalnya DDT dan PCB juga
                                                        khususnya reaksi reduksi dan hidrolisis. Uraian
mencapai kadar yang lebih tinggi dalam susu
                                                        tentang reaksi biotransformasi yang terjadi atau
karena kandungan lemaknya dalam susu yang
                                                        yang dialami oleh suatu xenobiotika di dalam
relatif tinggi.
                                                        tubuh berikutnya akan dibahas di dalam bahasan
Metabolisme                                             tersendiri (BAB Biotrasnformasi).
Xenobiotika yang masuk ke dalam tubuh akan
                                                        2.3.4. Konsentrasi plasma
diperlakukan oleh sistem enzim tubuh, sehingga
senyawa tersebut akan mengalami perubahan               Sifat dan intensitas efek suatu tokson di dalam
struktur kimia dan pada akhirnya dapat dieksresi        tubuh bergantung pada kadar tokson di tempat
dari dalam tubuh. Proses biokimia yang dialami          kerjanya. Umumnya konsentrasi tokson di tempat
oleh ”xenobiotika” dikenal dengan reaksi                organ sasaran merupakan fungsi kadar tokson di
biotransformasi yang juga dikenal dengan reaksi         dalam darah (plasma). Namun, sering dijumpai
metabolisme. Biotransformasi atau metabolisme           kadar tokson di organ sasaran tidak selalu sama
pada umumnya berlangsung di hati dan sebagian           dengan kadarnya di darah. Apabila terjadi ikatan
kecil di organ-organ lain seperti: ginjal, paru-paru,   yang kuat antara jaringan dengan tokson, maka
saluran pencernaan, kelenjar susu, otot, kulit atau     konsentrasi tokson pada jaringan tersebut
di darah.                                               umumnya lebih tinggi jika dibandingkan dengan di
                                                        darah. DDT adalah salah satu tokson yang
Secara umum proses biotransformasi dapat
                                                        bersifat sangat lipofil, dia akan terikat
dibagi menjadi dua fase, yaitu fase I (reaksi
                                                        kuat ”terdeposisi”, sehingga jaringan lemak
fungsionalisasi) dan fase II (reaksi konjugasi).
                                                        merupakan depo. Ini berarti konsentrasi di
Dalam fase pertama ini tokson akan mengalami
                                                        jaringan akan lebih tinggi dari pada di darah,
pemasukan gugus fungsi baru, pengubahan
                                                        selanjutnya dia akan terlepas secara perlahan-
gugus fungsi yang ada atau reaksi penguraian
                                                        lahan. Penetapan konsentrasi tokson di darah
melalui reaksi oksidasi (dehalogenasi, dealkilasi,
                                                        umumnya lebih mudah diukur dibandingkan di
deaminasi, desulfurisasi, pembentukan oksida,
                                                        jaringan, terutama pada jangka waktu tertentu,
hidroksilasi, oksidasi alkohol dan oksidasi
                                                        oleh sebab itu konsentrasi di darah ”plasma” yang
aldehida); rekasi reduksi (reduksi azo, reduksi
                                                        sering digunakan dalam penelitian toksokinetik.
nitro reduksi aldehid atau keton) dan hidrolisis
(hidrolisis dari ester amida). Pada fase II ini         Pada pengembangan obat baru, penilaian suatu
tokson yang telah siap atau termetabolisme              obat secara klinis (penetapan dosis dan skema
melalui fase I akan terkopel (membentuk                 penakarannya yang tepat), perlu adanya sejumlah
konjugat) atau melalui proses sintesis dengan           keterangan farmakokinetika. Khususnya kadar
senyawa endogen tubuh, seperti: Konjugasi               obat di organ sasaran dan darah, serta
dengan asam glukuronida asam amino, asam                perubahan kadarnya dalam waktu tertentu.
sulfat, metilasi, alkilasi, dan pembentukan asam
merkaptofurat.

                                                                                                        23
                                                                         lebih polar ketimbang B hal ini menggambarkan,
                                                                         bahwa tokson A lebih suka terdistribusi di
                         2
  Konsentrasi (µg/ml)



                                                                         kompartimen sentral, dan sedikit terdistribusi ke
                        1,6                                              jaringan lebih dalam. Lebih jelasnya bagaimana
                                                                         gambaran konsentrasi suatu xenobitika di dalam tubuh
                        1,2                                              dan model matematisnya selanjutnya akan dibahas
                                    A                                    lebih detail dalam bab pemodelan farmakokinetik.
                        0,8
                                                                         Kadar tokson di darah umumnya dipengaruhi oleh
                        0,4        B                                     beberapa faktor seperti, laju absorpsi dari tempat
                         0                                               paparan, sifaf fisiko-kimia tokson akan
                              0   120   240   360   480   600   720      menentukan laju transpornya di dalam tubuh,
                                                           Waktu (min)   distribusi tosikan di dalam tubuh (jaringan, organ),
                                                                         jalu      eliminasinya      meliputi     kecepatan
Gambar 2.9.: Kurve konsentrasi-waktu dua tokson
              di dalam darah.                                            biotransformasi dan ekskresi dari dalam tubuh.
Pada dosis yang sama tokson A lebih cepat
terabsorpsi dibandingkan dengan B. Jika toksika A




2.4. FASE TOKSODINAMIK

Dalam fase toksodinamik atau farmakodinamik                              Efek irrevesibel diantaranya dapat mengakibatkan
akan membahas interaksi antara molekul tokson                            kerusakan sistem biologi, seperti: kerusakan saraf,
atau obat pada tempat kerja spesifik, yaitu                              dan kerusakan sel hati (serosis hati), atau juga
reseptor dan juga proses-proses yang terkait                             pertumbuhan sel yang tidak normal, seperti
dimana pada akhirnya timbul efek toksik atau                             karsinoma, mutasi gen. Umumnya efek
terapeutik. Kerja sebagian besar tokson                                  irreversibel ”nirpulih” akan menetap atau justru
umumnya melalui penggabungan dengan                                      bertambah parah setelah pejanan tokson
makromolekul khusus di dalam tubuh dengan                                dihentikan.
cara mengubah aktivitas biokimia dan biofisika
                                                                         Pada umumnya semakin tinggi konsentrasi akan
dari makromolekul tersebut. Makromolekul ini
                                                                         meningkatkan potensi efek dari obat tersebut,
sejak seabad dikenal dengan istilah reseptor,
                                                                         untuk lebih jelasnya akan dibahas pada bahasan
yaitu merupakan komponen sel atau organisme
                                                                         hubungan dosis dan respon. Jika konsetrasi suatu
yang berinteraksi dengan tokson dan yang
                                                                         obat pada jaringan tertentu tinggi, maka berarti
mengawali mata rantai peristiwa biokimia menuju
                                                                         dengan sendirinya berlaku sebagai tempat
terjadinya suatu efek toksik dari tokson yang
                                                                         sasaran yang sebenarnya, tempat zat tersebut
diamati.
                                                                         bekerja. Jadi konsentrasi suatu tokson/obat pada
Interaksi tokson - reseptor umumnya merupakan                            tempat kerja ”tempat sasaran” umumnya
interaksi yang bolak-balik (reversibel). Hal ini                         menentukan kekuatan efek biologi yang
mengakibatkan perubahan fungsional, yang lazim                           dihasilkan.
hilang, bila xenobiotika tereliminasi dari tempat
kerjanya (reseptor). Selain interaksi reversibel,                        2.4.1. Reseptor
terkadang terjadi pula interaksi tak bolak-balik                         Sejak lama telah diamati bahwa sejumlah racun
(irreversibel) antara xenobiotika dengan subtrat                         menimbulkan efek biologik yang khas. Untuk
biologik. Interaksi ini didasari oleh interaksi kimia                    menerangkan kekhasan ini Paul Ehrlich, pada
antara xenobiotika dengan subtrat biologi dimana                         tahun 1897 menduga bahwa netralisasi toksin
terjadi ikatan kimia kovalen yang bersbersifat                           bakteri oleh antibodi disebabkan oleh
irreversibel atau berdasarkan perubahan kimia                            adanya ”rantai samping” pada antibodi itu. Rantai-
dari subtrat biologi akibat dari suatu perubaran                         rantai samping itu akan berinteraksi dengan racun
kimia dari xenobiotika, seperti pembentukan                              tertentu, ia mencatat bahwa agen organ sintetik
peroksida.      Terbentuknya        peroksida      ini                   tertentu memiliki efek antiparasitik yang
mengakibatkan luka kimia pada substrat biologi.                          karakteristik sementara agen yang lain tidak,

24
meskipun struktur kimia mereka hanya sedikit           Selain kegunaannya sebagai materi untuk
berbeda.                                               menerangkan ilmu biologi, konsep reseptor ini
                                                       mempunyai konsekuensi praktis yang penting
Konsep reseptor sebagai tempat kerja zat kimia,
                                                       untuk perkembangan obat dan pengambilan
pertama kali dikemukakan oleh John N. Langley
                                                       keputusan terapeutik dalam praktek klinik.
(1905). Dia mengamati bahwa efek nikotin dan
                                                       Konsekuensi tersebut adalah:
kurare pada otot rangka tidak berubah setelah
saraf yang mensarafi otot tersebut mengalami           1) Pada dasarnya reseptor menentukan hubungan
degenerasi, ini menunjukkan tidak terlibatnya             kuantitatif antara dosis atau konsentrasi obat
ujung saraf seperti yang diyakini sebelumnya.             dan efek farmakologis: Afinitas reseptor untuk
Kurare tidak mencegah kontraksi otot akibat               mengikat obat menentukan konsentrasi obat
rangsangan listrik, tetapi benar-benar memblok            yang diperlukan untuk membentuk kompleks
kontraksi yang disebabkan oleh nikotin. Melalui           obat-reseptor dalam jumlah yang berarti, dan
penelitian ini ia menyimpulkan bahwa ”racun”              jumlah reseptor secara keseluruhan dapat
tidak berpengaruh pada protein kontraktil dalam           membatasi efek maksimal yang ditimbulkan
otot, melainkan pada zat-zat lain di otot yang            oleh obat.
dapat disebut ”zat-reseptor”. Dari awal yang           2) Reseptor bertanggung jawab pada selektivitas
sederhana ini kini reseptor menjadi fokus utama           kerja obat: Ukuran bentuk, dan muatan ion
penyelidikan efek obat dan mekanisme kerjanya             elektronik molekul obat menentukan, apakah
(farmakodinamik).                                         molekul itu akan terikat pada reseptor tertentu
                                                          di antara bermacam-macam tempat ikatan yang
Pada tahun 1970-an penilitian tentang reseptor
                                                          secara kimiawi berbeda. Oleh karena itu
semakin banyak dilakukan pada tingkat molekul
                                                          perubahan struktur kimia obat secara drastis/
untuk memperoleh pengertian yang lebih
                                                          mencolok dapat menaikkan atau menurunkan
mendalam mengenai interaksi biokimiawi antara
                                                          afinifas obat-obat baru terhadap golongan
zat-zat endogen dan sel-sel tubuh. Ternyata
                                                          reseptor, yang mengakibatkan perubahan-
reaksi demikian hampir selalu berlangsung di
                                                          perubahan dalam efek terapi dan toksiknya.
tempat spesifik, yaitu reseptor atau enzim.
                                                       3) Reseptor-reseptor       menjembatani      kerja
Penelitian juga telah mengungkap, bahwa semua             antagonis farmakologi: Banyak obat dan sinyal
proses fisiologi dalam tubuh diregulasi oleh zat-         kimia endogen (seperti hormon) mengatur
zat pengatur kimiawi ”regulator endogen”, yang            fungsi makromolekul reseptor sebagai agonis.
masing-masing mempunyai titik kerja spesifik di           Obat dan sinyal kimia ini mengubah fungsi
satu atau lebih organ. Meskipun terdapat ratusan          makromolekul, yang kurang lebih seperti efek
regulator terutama hormon dan neurotransmiter             langsung, sebagai akibat ikatan tersebut.
(norardrenalin, serotonin, dopamin, dan lain-lain),       Namun, antagonis farmakologi murni berikatan
namun setiap zat mengetahui dengan tepat di               dengan reseptor tanpa secara langsung
mana letak sel dan organ tujuannya. Hal ini dapat         mengubah fungsinya. Jadi efek antagonis murni
dijelaskan, oleh terdapatnya sejenis informasi            pada sel atau di dalam tubuh bergantung pada
biologi di setiap zat dalam bentuk konfigurasi            pencegahan pengikatan molekul agonis dan
khusus, struktur ruang, dan sifat-sifat kimiawinya,       penyekat kerja biologisnya.
yang dengan eksak mencocoki sel-sel reseptor di
organ-tujuan. Sistem ini dapat disamakan dengan        Belakangan ini, reseptor untuk banyak obat telah
prinsip kunci-anak kunci. Selain neuro(hormon)         dimurnikan dan dikaraktersasikan secara biokimia.
tersebut, terdapat juga reseptor untuk zat-zat lain,   Reseptor obat yang telah tercatat mempunyai ciri-
seperti endorfin (morfin endogen).                     ciri yang paling baik adalah seperti protein
                                                       regulator, yang menjebatani kerja dari sinyal-
Reseptor obat dapat didefinisikan sebagai suatu        sinyal bahan kimia endogen, seperti:
makromolekul (biopolimer) jaringan sel hidup,          neurotransmiter, autocoid, dan hormon. Kelompok
mengandung gugus fungsional atau atom-atom             reseptor ini menjebatani efek dari sebagian besar
terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat       agen terapeutik yang paling bermanfaat.
khas, dan dapat berinteraksi secara terpulihkan        Kelompok protein lainnya yang telah dikenal jelas
(reversibel) dengan molekul obat yang                  sebagai reseptor obat juga termasuk enzim, yang
mengandung        gugus      fungsional   khas,        mungkin dihambat (misal dihydrofolate reductase,
menghasilkan respons biologis tertentu.                reseptor untuk obat antikanker methotrexate),
                                                       protein pembawa/”transport protein” (misalnya,
                                                                                                      25
Na+/K+ ATPase, reseptor membran untuk digitalis    ditangkap dan terikat oleh reseptor, terjadilah
glikosida yang aktif pada jantung) dan protein     interaksi yang mengubah rumus dan pembagian
struktural (misalnya, tubulin, reseptor untuk      muatannya. Akibatnya adalah suatu reaksi
colchicine, agen antiradang/”antiinflamasi”)       dengan perubahan aktivitas sel yang sudah
                                                   ditentukan (prefixed) dan suatu efek fisiologik.
Tiga aspek fungsi reseptor obat adalah, uraian
fungsi ini disusun dalam urutan kerumitan yang     Konsep interaksi kunci-anak kunci telah lama
meningkat:                                         digunakan untuk menjelaskan interaksi enzim
a) Aspek pertama adalah fungsinya sebagai          dengan subtratnya. Beberapa efek toksik suatu
   determinan hubungan kuantitatif antara          tokson muncul melalui mekanisme interaksi
   konsentrasi obat dan respons/tanggapan.         tokson dengan enzim, baik dia menghambat atau
   Disini reseptor dipandang sebagai suatu unit    memfasilitasi interaksi tersebut, yang pada
   sederhana, yang secara prinsip ditandai dari    akhirnya akan menimbulkan efek yang merugikan
   afinitasnya mengikat ligan-ligan obat dan       bagi organisme.
   berlimpahnya mereka dalam sel atau jaringan     Persyaratan untuk interaksi obat-reseptor adalah
   target / sasaran.                               pembentukan kompleks obat-reseptor. Apakah
b) Aspek kedua adalah fungsinya sebagai protein    kompleks ini terbentuk dan seberapa besar
   regulator dan komponen penerus sinyal           terbentuknya bergantung pada afinitas obat
   kimiawi yang melengkapi target-target obat      terhadap reseptor. Kemampuan suatu obat untuk
   penting. Disini reseptor dianggap sebagai       menimbulkan suatu rangsang dan demikian efek,
   molekul kompleks yang struktur dan fungsi       setelah pembentukan kompleks dengan reseptor
   biokimiawinya membantu menjelaskan ciri         disebut afinitas intrinsik. Afinitas intrinsik
   utama hubungan efek-konsentrasi dan juga        menentukan besarnya efek maksimum yang
   selektivitas farmakologik.                      dicapai oleh masing-masing senyawa.
c) Aspek ketiga adalah fungsinya sebagai           Afinitas obat terhadap reseptornya dapat
   determinan utama terhadap efek terapeutik       dibandingkan dengan tetapan afinitas pada
   dan toksik pada pasien. Disini dibahas peran    interaksi antara enzim dan subtrantnya. Aktivitas
   penting yang dijalankan reseptor dalam          intriksiknya dapat dibandingkan dengan harga
   menentukan selektivitas kerja obat, hubungan    “Vmaks” kecepatan maksimum pada reaksi
   antara dosis obat dan efeknya, dan manfaat      enzimatis untuk pengubahan subtrat oleh enzim.
   terapeutik obat (misal efektivitas terapeutik   Apabila enzim jenuh dengan subtrat maka
   versus toksisitas)                              kecepatan perubahan terbesar tercapai.
Konsep reseptor, yang diperluas pada
endokrinologi, imunologi, dan biologi molekuler,
terbukti penting untuk menerangkan banyak
aspek pengaturan biologis. Semakin pesatnya
perkembangan ilmu biologi molekuler, sekarang
ini reseptor dapat diisolasi dan dicatat cirinya
sebagai makromolekul, selanjutnya membuka
jalan menuju pemahaman akurat tentang kerja
obat berdasarkan peristiwa molekuler. Konsep ini
membantu sekali perkembangan farmakologi,
terutama membentuk dasar dalam pemahaman
kerja dan penggunaan obat di klinik.
2.4.2. Interaksi obat-reseptor
Interaksi   obat-reseptor   umumnya       dapat
disamakan dengan prisip kunci-anak kunci. Letak
reseptor neuro(hormon) umumnya di membran-         Gambar 2.10. Fase utama pada pembentukan suatu
sel dan terdiri dari suatu protein yang dapat                   kompleks       obat-reseptor     (dari
merupakan komplemen ”kunci” daripada struktur                   Mutschler, hal, dengan modifikasi)
ruang dan muatan-ionnya dari hormon
bersangkutan ”anak-kunci”. Setelah hormon

26
Umumnya semua jenis ikatan, (seperti ikatan ion,         Kelima mekanisme yang sudah dikenal ini tidak
ikatan jembatan hidrogen, ikatan hidrofob melalui        menguraikan semua sinyal yang dikirim untuk
gaya van der Waals), terlibat dalam ikatan               melintasi membran sel, tetapi kelima mekanisme
reseptor dengan obat. Pada ikatan kompleks               ini benar-benar mentransduksi banyak sinyal
obat-reseptor hampir selalu terjadi jenis ikatan         yang sangat penting yang dimanfaatkan dalam
yang berbeda-beda secara bersamaan. Gambar               farmakoterapi.
2.10 menggambarkan secara bagan fase utama
pada pembentukan kompleks obat-reseptor
Hasil interaksi obat-reseptor ini umumnya
merupakan efek yang dapat diamati atau
dirasakan. Hasil penelitian 20 tahun terakhir, telah
menunjukkan dengan sangat detail, bagaimana
interaksi ini menimbulkan sinyal yang menjadi
pesan interselular dalam mengontrol fungsi sel.
Sebagian besar sinyalisasi transmembran
diperoleh      melalui   beberapa     perbedaan
mekanisme molekular.        Masing-masing jenis          Gambar 2.11 Mekanisme sinyalisasi transmembran
mekanisme telah disesuaikan melalui evolusi                             yang diketahui (dari Katzung,
kelompok protein khusus/tersendiri untuk                                Farmakologi dasar dan klinik, 2001,
mentransduksi berbagai macam sinyal. Kelompok                           hal. 33, dengan modifikasi).
protein ini termasuk reseptor pada permukaan sel         a) sinyal kimia larut lemak melintasi membran biologis
dan di dalam sel, seperti halnya enzim dan               dan bekerja pada reseptor intraseluler (yang mungkin
komponen        lainnya   yang     menyebabkan,          adalah enzim atau pengatur transkripsi gen), b) sinyal
meningkatkan, mengkoordinir, dan menghentikan            tersebut terikat pada domain ekstraseluler protein
sinyalisasi pasca-reseptor dengan pembawa                transmembran, sehingga mengaktifkan aktivitas
                                                         domain sitoplasmiknya, c) sinyal tersebut terikat pada
pesan kimia kedua di dalam sitoplasma.
                                                         domain ekstraseluler reseptor transmembran yang
Secara garis besar, terdapat lima strategi               terikat pada protein kinase tirosin, yang diaktifkannya,
pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-            d) sinyal tersebut terikat dan langsung mengatur
membran, yang sampai saat ini sudah cukup jelas          pembukaan saluran ion, e) sinyal tersebut terikat pada
diungkap dari hasil penelitian (Gambar 2.11),            reseptor permukaan sel yang dihubungkan pad enzim
pendekatan tersebut adalah:                              efektor oleh protein G. (R = reseptor, G = protein G,
                                                         E= efektor [enzim atau saluran ion].)
 a) ligan (xenobiotika) larut dalam lapisan ganda
    lemak membran dan melintasi membran dan              Berdasarkan mekanisme munculnya efek akibat
    bekerja (berinteraksi) dengan reseptor               interaksi obat-reseptor, interaksi ini secara umum
    intraselular,                                        dapat dikelompokan ke dalam dua kelompok,
                                                         yaitu interaksi agonis (menimbul efek yang
b) protein reseptor transmembran yang aktivitas
                                                         searah) dan interaksi antagonis (menimbulkan
    enzimatik intraselulernya diatur secara
                                                         efek yang berlawanan). Istilah-istilah ini juga
    allosterical oleh ligan (xenobiotika) yang terikat
                                                         digunakan       untuk      membahas         interaksi
    pada tempat di domain entraseluler protein,
                                                         farmakologis dari suatu xenobiotika. Istilah
c) reseptor trasmembran yang mengikat dan                antagonisme digunakan pada keadaan yang
    menstimulasi protein kinase tirosin,                 menunjukkan kombinasi efek lebih kecil daripada
d) kanal ion transmembran yang ligand-gated,             jumlah efek zat masing-masing. Sedangkan
    yaitu kanal ion yang pembukaan/penutupan-            agonis (sinergisme) berarti bahwa kombinasi dua
    nya dapat diinduksi oleh ligan yang terikat          zat, minimal merupakan penjumlahan efek
    pada reseptor kanal ion tersebut, dan                masing-masing (sinergisme aditif) atau lebih
e) protein reseptor transmembran yang                    besar dari penjumlahan efek masing-masing
    menstimulasi transduktor yang memberikan             (sinergisme supraaditif).
    sinyal setelah berikatan dengan GTP (protein
    G) yang kemudian menimbulkan pembawa
    pesan kedua.


                                                                                                              27
                                                       a) Interaksi dengan sistem enzim
 Dosis A


                   e                                   Pada kenyataanya kebayakan proses biokimiawi
                                             d         di dalam tubuh organisme berlangsung melalui
                                                       peranata enzim atau kebanyakan kerja biologi
                                             c         disebabkan oleh interaksi dengan enzim. Seperti
             ANTAGONISME                               pada reaksi biotransformasi umumnya tidak akan
                                                       berlangsung tanpa pertolongan sistem enzim,
                                             a
            SINERGISME
                                                       disamping itu beberapa transpor sinyal divasillitasi
                                             b         oleh sistem enzim. Interaksi xenobiotika terhadap
                                                       enzim yang mungkin dapat mengakibatkan
                                          Dosis B
                                                       menghambat atau justru mengaktifkan kerja
                                                       enzim. Tidak jarang interaksi xenobiotika dengan
Gambar 2.12.: Isobola untuk kombinasi zat A            sistem enzim dapat menimbulkan efek toksik.
              yang aktif dan zat B yang pada
              pemberian sendiri tidak aktif, akan      Inhibisi (hambatan) enzim tak bolak-balik
              tetapi mempengaruhi efek A (dari         Contoh klasik interaksi yang tak bolak-balik
              Ariens,      Toksikologi     umum        adalah      inhibisi  asetilkolinaesterase  oleh
              pengantar, 1986, hal. 182, dengan        organofosfat, contohnya paration (lihat gambar
              modifikasi).                             2.13.). Golongan asam fosfat membentuk ikatan
Dapat dibedakan antara sinergisme (kurve b:            kovalen dengan asetilkolinaesterase dan tempat
kepekaan terhadap A akan ditingkatkan oleh B) dan      pada tempat umumnya asetilkolina dihidrolisis
antagonisme (kurve c, d, dan e; kepekaan terhadap A
                                                       pada permukaan enzim, artinya pada pusat aktif
akan diturunkan oleh B). Berbagai jenis antagonisme
juga diberikan. Kurve c umumnya diberikan oleh         enzim. Sebagai akibat inhibisi enzim
interaksi antagonisme fungsional, kurve d              asetilkolinaesterase, asetilkolina yang biasanya
menunjukkan antagonisme kompetitif, dan kurve e        cepat dimetabolisme meningkat jumlahnya di
menggambarkan antagonisme non-kompetitif.              sinaps kolinergik, penghubung antara ujung saraf
                                                       dan sel saraf. Suatu inhibisi enzim ini dapat
2.4.3. Mekanisme kerja efek toksik                     menimbulkan blokade fungsi saraf.
Fase toksodinamik adalah interaksi antara tokson       Eliminasi yang cepat dari asetilkolina yang
dengan reseptor (tempat kerja toksik) dan juga         dibebaskan selama penghantaran impuls saraf
proses-proses yang terkait dimana pada akhirnya        adalah penting agar sistem saraf berfungsi normal.
muncul efek toksik / farmakologik.                     Pada setiap impuls, asetilkolina harus dieliminasi
                                                       sebelum suatu impuls berikutnya dihantarkan.
Farmakolog menggolongkan efek yang mencul
                                                       Maka untuk itu diperlukan setilkolin esterase yang
berdasarkan manfaat dari efek tersebut, seperti:
                                                       berperan pada membran postsinaptik dan
i) efek terapeutis, efek hasil interaksi xenobiotika
                                                       bertugas memutuskan ikatan asetil dan kolinanya.
     dan reseptor yang diinginkan untuk tujuan
     terapeutis (keperluan pengobatan),                Senyawa fosfat organik umumnya larut baik
ii) efek obat yang tidak diinginkan, yaitu semua       dalam lemak, sehingga akan dengan mudah
     efek / khasiat obat yang tidak diinginkan untuk   diabsorpsi melalui kulit dan relatif mudah
     tujuan terapi yang dimaksudkan pada dosis         ditranspor melewati sawar darah otak menuju
     yang dianjurkan, dan                              reseptornya di otak. Akibatnya ialah muncul
iii) efek toksik, pengertian efek toksik sangatlah     gangguan sistem saraf pusat dan perifer. Sampai
     bervariasi, namun pada umumnya dapat              batas tertentu, kerja blokade fungsi saraf ini dapat
     dimengerti sebagai suatu efek yang                dilawan oleh antagonis asetilkolina dengan
     membahayakan atau merugikan organisme itu         nitrogen tersier, umpamanya oleh atropina, yang
     sendiri.                                          juga bekerja pada sistem saraf pusat. Atidot lain
Bila memperhatikan kerumiatan sistem biologi,          yang dapat digunakan untuk menangani
baik kerumitan kimia maupun fisika, maka jumlah        keracunan dengan senyawa organofosfat ialah
mekanisme kerja yang mungkin, praktis tidak            reaktivasi       dengan        oksim        tertentu
terbatas, terutama sejauh ditimbulkan efek toksik.     asetilkolinaesterase yang terinhibisi, contoh PAM
Dalam sub bahasan ini akan dibicarakan                 (pralidoksim) (lihat gambar 2.13). Namun PAM
beberapa mekanisme utama yang penting.                 adalah senyawa amonium kuarterner dan karena

28
sifat lipofilitasnya tidak cocok sebagai antidot                                         Pada semua mahluk hidup yang memiliki saraf,
terhadap efek sentral. Oksim yang lipofil kuat                                           asetilkolina mempunyai fungsi sebagai zat
tanpa gugus kuarterner, yang dapat melintasi                                             penghantar ”neurotransmiter”, yang menghantar
sawar darah-otak dan karena itu juga cocok untuk                                         impuls saraf dari sel yang satu ke sel yang lain
reaktivasi asetilkolinaesterase di sistem saraf                                          dan dari sel saraf ke organ efektor. Karena
pusat, dewasa ini sedang dikembangkan.                                                   asetilkolina terdapat pada semua jenis hewan
        pusat anionik                         pusat esteratik                            tinggi, maka inhibitor asetilkolinaesterase yang
                Ө                                      CH2                               tak bolak-balik merupakan racun, baik untuk
                                                       OH                                semua hewan menyusui, ikan, serangga, cacing
                                                       O                         a
        H3C
                      N
                          +
                                CH3
                                                 O             C H3
                                                                                         dan sebagainya.
        H3C                        C H2       CH2
                                                                                         Berbada dengan golongan asam fosfat, logam-
        pusat anionik                         pusat esteratik                            logam berat seperti raksa ”Hg”, arsen ”As”, dan
                Ө                                      C H2                              timbal ”Pb” merupakan inhibitor enzim yang
                                                       O

                                                                    C H3
                                                                                 b       kurang selektif dan bekerja sebaliknya. Mereka
       H3C                C H3
              N
                  +

                                      C H2O H
                                                   O
                                                                                         menginhibisi sejumlah enzim secara bolak-balik.
       H3C
                                                                                         Dan kerjanya didasarkan pada reaksi dengan
                              C H2



                                                                                         gugus SH, yang diperlukan berbagai enzim agar
         pusat anionik                        pusat esteratik                            berfungsi secara normal.
                  Ө                                    CH2
                                                       OH
                                                                             c           Inhibisi enzim secara reversibel
                                                 H3C                   O
              K o li n
                                                                                         Senyawa yang disebut dengan antimetabolit
                                                                                         umumnya menyebabkan inhibisi enzim secara
         pusat anionik                        pusat esteratik                            bolak-balik. Senyawa ini secara kimia mirip
                  Ө                                    C H2
                                                                                         dengan subtrat normal enzim, sehingga dapat
                                                       OH
                                                                             d
                                                       O

                                                       O
                                                               P
                                                                   O C2H5

                                                                   O C2H5
                                                                                         berikatan dengan enzim meskipun bukan tempat
                              P arao ks o n
                                                                                         yang sebenarnya. Untuk berikatan dengan pusat
                                                       NO2
                                                                                         enzim terjadi persaingan (kompetisi) antara
                                                                                         antimetabolit dengan subtrat normal. Suatu
         pusat anionik                        pusat esteratik                            contoh yang baik dikenal sebagai zat penghambat
                  Ө                                    CH2
                                                                                         enzim adalah antagonis asam folat (contohnya
                                                       O
                                                                             e
                                          O C2H5
                                                       O
                                                           P       O C2H5
                                                                                         metotreksat), yang digunakan sebagai sitostatika
                                                                                         pada pengobatan penyakit kanker. Anti metabolit
                  p - N it r o f e n o l      HO                     NO2
                                                                            Enzim        asam folat menghambat sistem enzim yang
                                                                            yang         penting untuk sintesis asam amino dan turunan
        pusat anionik                         pusat esteratik               diblok
                Ө                                          C H2
                                                                                         purin serta pirimidin. Perbanyakan sel dihambat
               CH3
               N
                      +         H
                                C    N
                                           OH              O                 f           melalui kerja ini. Penggunaan antagonis asam
                                          H5C2O            P
                                                           O
                                                                   O C2H5
                                                                                         folat untuk tujuan lain selain pengobatan, yaitu
                          PAM
                                                                            Enzim
                                                                                         contohnya pada pemberantasan serangga
                                                                            yang         berdasarkan kerja mensterilkan.
         pusat anionik                        pusat esteratik               diaktifkan
                Ө                                  H2C O H
                                                                            kembali      Pemutusan reaksi biokimia
              CH3
                               H                                             g
                                                                                         Pada proses oksidasi secara biokimia, energi
                  +                       O
              N                C     N             P
                                      H5C2O                O C2H5
                                                   O
                                                                                         yang dibebaskan umumnya disimpan dalam
                                                                                         bentuk fosfat berenergi tinggi, salah satu
Gambar 2.13.: Bagan reaksi asetilkolina-esterase                                         contohnya ialah ATP (adenosintrifosfat). Energi
              dengan asetilkolina (a, b, c) dan                                          yang tersimpan dalam senyawa ini selanjutnya
              pemblok         tak     bolak-balik                                        dapat digunakan untuk semua proses biokimia
              asetilkolina-esterase (d, e) serta                                         yang memerlukan energi, contohnya untuk
              pengaktifan kembali enzim yang                                             berbagai proses sintesis atau proses kimia-
              diblok dengan penggunaan oksim                                             mekanik pada kontraksi otot.
              PAM (f, g), (dari Ariens,
              Toksikologi umum pengantar, 1986,                                          Pada oksidasi asam asetat dalam siklus sitrat dan
              hal. 29, dengan modifikasi).                                               pada rantai pernapasan, digunakan energi yang


                                                                                                                                       29
dibebaskan untuk mengubah fosfat anroganik             ini berpengaruh pada reaksi oksidasi reduksi I
menjadi fosfat organik berenergi tinggi.               dan pada proses ini memutuskan pemindahan
                                                       hidrogen. Toksisitas zat ini pada hewan mungkin
Xenobiotika ”tokson” yang sesuai untuk reaksi
                                                       sama, disebabkan oleh kerjanya sebagai pemutus
pemutusan dan menggangu sintesis asam fosfat
                                                       katalisator                              redoks.
berenergi tinggi, akan mengakibatkan terbuang-
nya energi sebagai panas dan tidak dapat               Reaksi dengan ada cahaya
tersimpan. Dengan jalan demikian tokson ini                       ADP+Pi     ATP                  NADP        NADPH
dapat menimbulkan demam. Dalam hal ini                  Sistem                    Sistem
                                                       pigmen 2                  pigmen 1
intensitas proses oksidasi dalam organisme akan
naik sesuai dengan transformasi tokson untuk                         H2 O         O2           Bipiridilium
proses ini, bersamaan dengan proses tersebut                                           Foton
                                                                Monuron
kebutuhan oksigen akan meningkat.                       Foton
Senyawa dinitrofenol memiliki kerja seperti ini,        Reaksi dalam keadaan gelap
sesuai dengan efeknya pada waktu lampau
                                                                            ATP        ADP + Pi
dinitrofenol digunakan untuk pengobatan penyakit
penimbunan lemak, tetapi segera kemudian                 CO2 + CO2-akseptor                                   Glukosa
terbukti bersifat toksis. Senyawa lain tipe ini
adalah dinitrokresol yang digunakan sebagai zat                             NADPH       NADP
pembasmi tanaman penggangu.                            Gambar 2.14.: Fotosintesis meliputi fase cahaya
Karena prisip pembentukan fosfat berenergi tinggi                      dan fase gelap yang tidak
adalah umum pada semua sistem kehidupan,                               tergantung pada energi cahaya dari
oleh karena itu zat pemutus proses ini tidak hanya                     Ariens, Toksikologi umum pengantar,
toksik untuk tanaman pengganggu saja tetapi                            1986, hal. 105, dengan modifikasi).
juga untuk mahluk umumnya sangat toksik.               Herbisida tipe monuron atau bipiridilium menghambat
                                                       penghantaran selama fase cahaya pada fotosintesis.
Tingkat dan keselektifan toksisitas senyawa
seperti ini, tentunya ditentukan oleh perbedaan        Sintesa zat mematikan
kekuatan absorpsi pada berbagai organisme.
                                                       Dalam hal ini xenobiotika mempunyai struktur
Inhibisi fotosintesis pada tanaman                     ruang yang hampir mirip dengan subtrat,
Senyawa yang menghambat fotosintesis                   sehingga dapat berikatan dengan enzim dan
                                                       terambil dalam satu tahap atau lebih dalam siklus
menunjukkan toksisitas untuk organisme, dengan
                                                       reaksi biokimia, dan dengan jalan ini diubah
demikian pada prinsipnya toksis untuk tanaman.
Kerja herbisida tertentu didasarkan atas prinsip ini   menjadi produk yang tidak normal, tidak berfungsi,
dan dibedakan berdasarkan berbagai mekanisme           yaitu produk toksik.
kerja. Pada gambar 2.14 diuraikan secara               Produk yang terbentuk umumnya merupakan
skematis proses fotosintesis pada tanaman dan          inhibitor enzim untuk salah satu tahap berikutnya
kerja berbagai herbisida dalam menghambat              pada siklus reaksi biokimia. Sebagai contoh yang
proses tersebut. Pada fase cahaya digunakan            bekerja dengan cara ini adalah asam fluoroasetat
energi cahaya foton untuk pembentukan fosfat           dan turunannya. Asam fluoroasetat menempati
berenergi (ATP) dan donor hidrogen (NADPH),            tempat asam asetat pada siklus asam sitrat dan
pada saat yang sama dihasilkan oksigen (O2).           dengan demikian bukan asam sitrat yang
Sedangkan pada fase gelap ATP dan NADPH                terbentuk melainkan asam floursitrat, yang
diperlukan untuk mengikatkan CO2 pada akseptor         merupakan inhibitor enzim akonitase, yaitu suatu
CO2 (Ribulose-5-fosfat). Akhir dari proses             enzim yang mengkatalisis pembentukan asam
fotosintesis ini terbentuk glukosa.                    sitrat menjadi asam isositrat. Siklus asam sitrat
                                                       penting untuk produksi energi, dengan
Suatu golongan herbisida, seperti monuron
                                                       terbentuknya asam fluorositrat akan meninhibisi
mengganggu langkah pertama fotosintesis,
dimana dalam butir klorofil dengan bantuan energi      siklus ini.
cahaya, air diuraikan menjadi oksigen dan              Toksisitas asam ω-fluoralkilkarboksilat organik
hidrogen. Herbisida tipe lain termasuk parakuat        yang terbentuk akibat terlibatnya asam fluorasetat
dan dikuat, seperti bipiridilium, menganggu            pada siklus asetat, tergantung pada tipe
penghantaran hidrogen kepada NADP. Herbisida           oksidasinya (apakah asam fluorasetat terbentuk

30
melalui ß-oksidasi atau tidak), dan jumlah atom          Suatu turunan ditiokarbamat, yaitu disulfiram,
karbon yang terdapat pada rantai aklil. Jika             digunakan pada pengobatan alkoholisme.
jumlah atom karbon genap makan terbentuk                 Seseorang akan menghentikan penggunaan
asam fluorasetat yang lebih toksik sebagai produk        alkohol karena efek yang tidak enak yang
akhir dan dapat diartikan akibat sintesis zat            mengejutkan, pada penggunaan alkohol dan
mematikan.                                               disulfiram secara bersamaan.
Pengambilan ion logam yang penting untuk kerja                                      R-OH
enzim
                                                                          Fe3+                                    R-H
                                                                                            F e 3+
Ion logam tertentu bekerja sebagai kofaktor dan                           OH
merupakan bagian penting dari enzim. Molekul                               R
                                                                            .
logam dari pofirin, seperti Fe-protoporfirin IX (lihat                                                      F e 3+

gambar 2.15) adalah suatu mulekul multi fungsi           H2 O          NADPH +   H+       NADPH +     H+    RH

pada sistem biologi, jika berikatan dengan protein.                            CYP b5             Fp
Molekul porfirin dapat membentuk kompleks                                  e                  e
khelat dengan logam Fe, Mg, Cu, Zn, Sn, Cd, Co,                                                             Fe 2+
dan Ag. Khelat porfirin dengan Fe atau Mg,                                                                   RH
terdapat paling banyak di alam. Kompleks Fe-                               + 2 H*
protoporfirin merupakan inti dari sitikrom dan                  Fe3+
hemoglobin, kompleks logam protein ini memiliki                 O22-
                                                                                                     Fe2+
                                                                                                                     O2
                                                                                 Fe3+
peran yang sangat penting bagi organisme hidup,                 RH
                                                                                                     O2
                                                                                 O2-
yaitu pembawa oksigen menuju sel (fungsi dari                                    RH                  RH
hemoglobin) dan pengkatalis reaksi oksidasi-
reduksi dan pada proses transfer elektron (fungsi                                   (a)
dari sitokrom) dalam berbagai reaksi metabolisme
xenobiotika.
Suatu efek toksik dapat timbul akibat
pengambilan ion logam penting untuk aktivitas
pada suatu substrat biologi melalui pembentukan
khelat      tertentu,  seperti     ditiokarbamat.
Pengambilan ion Fe dari kompleks Fe-
portoporfirin akan menghilangkan fungsi                                             (b)
utamanya.                                                Gambar 2.15.: (a) Sitokrom P-450, dengan inti Fe
Ditiokarbamat digunakan sebagai aktivator pada                         pada reaksi oksidasi-reduksi pada
vulkanisasi dan sebagai anti oksidan pada industri                     proses metabolisme xenobiotika; (b)
karet. Pada pekerja yang terpejan dengan                               Sruktur Fe-protoporfirin IX (heme b).
ditiokarbamat, akan mengalami efek toksik                Turunan ditiokarbamat di dunia pertanian juga
apabila     mereka      mengkonsumsi      alkohol.       digunakan sebagai fungisida. Kerja fungisida
Ditiokarbamat mengikat ion Cu, dimana ion Cu             ditiokarbamat dipotensiasi dengan adanya ion
merupakan       aktivator    enzim     aseldehida        logam (Cu, Co, atau Mn), hal ini mungkin akibat
dihidrogenase, yang mengkatalisis perubahan              suatu kenaikan transpor logam ke dalam sel
asetal dehida menjadi asam asetat, serta                 melalui membran sel lipofil dalam bentuk khelat.
asetaldehida yang terbentuk dari alkohol. Akibat         Dalam bentuk ionisasi transpor logam membran
pengikatan ion Cu oleh ditiokarmbamat, maka              akan diperlambat. Bagian sel tertentu rupanya
reaksi metabolisme alkohol di dalam tubuh akan           mempunyai afinitas yang tinggi terhadap ion
diperlambat. Sehingga alkohol akan berada                logam ini. Akibatnya dia mengambil logam yang
dalam waktu yang lebih lama yang akan                    terikat pada ditiokarbamat, dan karena itu proses
menginduksi efek toksik alkohol. Efek toksik             biokima dalam sel akan dirusak.
alkohol yang terasa, seperti mual, muntah, dan
sakit kepala yang berat, pada keadaan berat              Inhibisi penghantaran elektron dalam rantai
dapat sampai koma.                                       pernafasan
                                                         Ion besi sebagai inti dari sitokrom, merupakan
                                                         enzim yang berperan penting dalam rantai
                                                                                                                          31
pernafasan. Transpor elektron dalam siklus             tertentu, kemampuan regenerasi eristrosit tidak
pernapasan melalui berubahan muatan dari ion           akan cukup dan dengan demikian kemampuan
besi. Inhibisi oleh asam sianida ”HCN” pada            darah untuk mentranspor oksigen akan
enzim akan menghilangkan fungsi redoknya.              berkurang dengan nyata.
Dengan demikian racun HCN menghambat
                                                       Disamping methemoglobin, juga ada yang
pernapasan aerob, yaitu proses pertukaran
                                                       disebut    sulfhemoglobin,   yang   dengan
elektron yang melibatkan oksigen. Pada
                                                       methemoglobin     menunjukkan     kesamaan
organisme lebih tinggi keracunan seperti ini dapat
                                                       tertentu dan tidak mempunyai kemampuan
membahayakan jiwa. Hidrogen sulfida (H2S),
                                                       untuk mengangkut oksigen. Pembentukan
mempunyai mekanisme kerja yang sangat mirip
                                                       sulfhemoglobin terjadi jiika senyawa yang
dengan HCN dan merupakan gas yang toksik.
                                                       mengandung sulfur (contoh sulfonamida) dan
b. Inhibisi pada transpor oksigen karena               zat pembentuk methemoglibin (contoh
   gangguan hemoglobin                                 asetanilid atau turunannya) bersama-sama
                                                       digunakan.
Hemoglobin adalah pengangkut oksigen.
Hemoglobin mengandung dua rantau α dan dua           c. Interaksi dengan fungsi sel umum
rantai ß, serta 4 gugus heme, yang masing-
                                                     Kerja narkose.
masing berikatan dengan ratai polipeptida.
Masing-masing gugus heme dapat mengikat satu         Kerja atau efek narkose (membius) dimiliki oleh
molekul oksigen secara bolak-balik. Sebagian         senyawa, seperti eter, siklopropana dan halotan.
besar hemoglobin terdapat di dalam sel darah         Senyawa ini umumnya bersifat lipofil kuat,
merah ”eritrosit”. Gangguan pada hemoglobin dan      sehingga akan terjadi penimbunan dalam
sel darah merah akan menggagu transpor               membran sel. Efek narkose dari senyawa tersebut
oksigen bagi organisme tersebut, yang pada           sangat tidak selektif. Penimbunan senyawa ini
akhirnya akan menimbulkan efek yang tidak            pada membran sel sampai pada batas tertentu,
dinginkan. Gangguan-gangguan ini mungkin             mungkin dapat menghambat transpor oksigen
melalui:                                             dan zat makanan, misalnya glukosa. Pada sel
                                                     tertentu yang sangat peka dengan penurunan
- keracunan karbon monoksida ”CO”. Karbon
                                                     oksigen atau kadar glukosa darah akan sangat
  monoksida mempunyai tempat ikatan yang
                                                     peka terhadap anastetika umum ini, sel seperti ini
  sama dengan oksigen pada heme. Kompleks
                                                     seperti sel saraf pusat.
  hemoglobin dengan karbon monoksida disebut
  karboksi hemoglobin. Kompleks ini menujukkan       Zat anastetika umum yang digunakan secara
  kenendrungan ikatan yang lebih kuat dari pada      klinik dalam konsentrasi rendah sudah menekan
  ikatan oksigen pada heme. Pendudukan CO            fungsi kesadaran. Sebaliknya fungsi pusat yang
  pada heme berarati dapat menurunkan bahkan         penting untuk kehidupan yang mengatur
  meniadakan kemampuan eritrosit untuk               pernapasan dan kerja jantung, baru dihambat
  mentranpor oksigen. Keracunan CO dapat             pada konsentrasi tinggi. Maka anestika umum
  mengakibatkan dari efek perasaan pusing,           dianggap nisbi aman. Pada penggunaan non
  gelisah sampai kematian.                           klinis hidrokarbon dan pelarut organik lainnya,
                                                     jarak antara konsentrasi nisbi sangat kecil.
- pembentukan methemoglobin dan sulfhemo-
                                                     Karena itu kerja zat seperti ini terhadap saraf
  globin. Methemoglobin adalah suatu hasil
                                                     pusat nisbi (relati) berbahaya.
  oksidasi hemoglobin yang tidak mempunyai
  kemampuan lagi untuk mengangkut oksigen.           Pengaruh pengantaran rangsang neurohormonal
  Banyak zat, seperti amina aromatik atau            Kerja sebagian besar obat mempengaruhi sinaps
  senyawa nitro aromatik yang dalam organisme        pada penghantaran rangsang dari sel saraf yang
  direduksi menjadi amina aromatik, sulfonamida,     satu ke sel saraf yang lainnya atau
  asetanilid, asam aminosalisilat, nitrofurantion,   mempengaruhi ujung saraf sel efektor. Senyawa
  primakuina, kinina atau nitrit, menyebabkan        alkaloid tanaman yang mempunyai efek seperti di
  pembentikan methemoglobin dari hemoglibin.         atas adalah alkaloid kurare, nikotin, dan atropin.
  Jika methemoglobin terbentuk dalam jumlah
  sedikit makan di dalam eristrosit dapat            Alkaloid kurare menginhibisi reseptor kolinergik
  direduksi kembali menjadi hemoglobin. Tetapi       pada plat akhih (end plate) motoris dan kemudian
  jika jumlah methemoglobin naik sampai jumlah       dapat digunakan sebagai pengendor otot

32
(relaksan otot). Atropin memblok reseptor              rantai spiral ganda ini selalu terdapat pasangan
kolinergik pada postganglion parasimpatika.            basa tertentu, misalnya G dan C atau A dan T
Sedangkan nikotina bekerja pada hantaran               berseberangan, yang dihubungkan oleh jembatan
kolinergik pada sinaps ganglion.                       fosfodiester. (lihat gambar 2.16).
Banyak       senyawa      yang     mempengaruhi
penghantar-an neurohormonal tidak hanya
bekerja pada sistem saraf otonom seperti obat
andrenergik, anti adrenergik obat kolinergik dan
antikolinergik melainkan juga berbagai jenis
psikofarmaka. Anti dipresan trisiklik (imipramina
dan sebagainya) mempengaruhi penghantaran
rangsang pada sinaps andrenergik, senyawa ini
menghambat pengambilan kembali penghantar
(transfer) pada ujung saraf prasinaptik. Disamping
obat ini, banyak toksin yang bekerja
mempengaruhi penghantaran rangsang seperti,
salah satunya toksin botolinum bekerja
menghambat pembebasan asetilkolina pada pelat
akhir (end plate) motorik dan dengan demikian
menyebabkan paralisis.
Keracunan ikan kembung ”puffer fish” sebagai           Gambar 2.16.: Molekul DNA terpilin berbentuk
akibat termakannya telur ikan yang mengandung                        heliks ganda, yang menyusun
tetrodotoksin yang bekerja neurotoksik berupa                        untaian kromosom di dalam inti sel,
gangguan penghantaran rangsan kolinergik pada                        serta skema pembelahan DNA.
berbagai sinaps kolinergik sistem perifer otomon
                                                       Watson-Crick berhipotesa, dan oleh penelitian
dan somatik. Berbagai jenis keracunan kerang
                                                       berikutnya telah dibuktikan, bahwa tiap untaian
adalah     sama      menyebabkan       hambatan
                                                       salur ganda DNA digunakan sebagai suatu
penghantaran rangsang pada sistem saraf prifer.
                                                       cetakan bagi replika DNA keturunan/anak yang
Berbagai halusinogen, contohnya meskalin, yang         bersifat komplementer. Dengan cara ini, dua
diisolasi dari bebagai jenis kaktus Meksiko, dan       dupleks terturunan molekul-molekul DNA yang
LSD yaitu suatu turunan alkaloid secale cornutum,      sama dengan DNA induk akan terbentuk, masing-
menggangu penghantaran rangsang pada bagian            masing mengandung satu untai utuh dari DNA
tertentu sistem saraf pusat. Beberapa stimulan         induk.
lemah seperti arekolina, alkaloid dari buah pinang,
                                                       Sintesa protein terjadi pada ribosum, yang
atau norpseudoefedrina        dari Catha edulis
                                                       merupakan organel pada sitoplasme. Pada
mempengaruhi juga hantaran impuls sentral.
                                                       proses sintesa ini terdiri dari tiga tahap, yaitu
d. Gangguan pada sintesis DNA dan RNA                  pertama dimulai dengan “replikasi” DNA, yaitu
Asam dessoksiribonukleat (DNA) merupakan               pemisahan dari masing-masing ratai membuat
molekul yang sangat panjang, mengandung                DNA induk menjadi molekul DNA anak yang
urutan spesifik keempat basa utamanya, dengan          memiliki deret sama persis dengan deret
dua basa Purin, yaitu: guanina (G) dan adenina         nukleotida DNA induk. Tahap kedua adalah
(A) dan dua basa pirimidin, yaitu: sitisina (C), dan   transkripsi, yaitu proses, dimana sebagian pesan
timina (T) (lihat gambar 2.16). Urutan keempat         genetik pada DNA dituliskan kembali dalam
basa utama ini merupakan lambang untuk                 bentuk asam ribonukleat (RNA). Proses
menyandi informasi genetik. Secara umum telah          transkripsi dikatalisis oleh polimerase RNA, yang
dikenal, bahwa informasi genetik tersimpan di          diarahkan oleh DNA, yaitu enzim komplek
dalam kromosom, yang berada di dalam inti sel          membuat RNA yang bersifat komplementer
“nukleoid”. Kromosom terdiri dari 2 molekul DNA,       dengan salah satu untai DNA dupleks, kecuali
yang bergabung menjadi heliks ganda. Model             urasil (U) menggantikan tiamina (T), berpasangan
struktur heliks ganda ini tertama kali dikemukkan      dengan adenina (A). Tahap ketiga adalah
oleh Watson dan Crick pada tahun 1953. Kedua           translasi, dimana pesan genetik yang disandi oleh


                                                                                                     33
RNA ditranslasikan oleh ribosom menjadi 20 huruf      perubahan kimiawi DNA. Umumnya kerusakan
alfabet pada struktur protein.                        DNA akibat radiasi sinar ultraviolet dapat
                                                      diperbaiki oleh sistem enzim tubuh. Namun
Asam ribonukleat terdiri dari benang panjang
                                                      seseorang yang memiliki penyakit xeroderma
ribonukleotida, yang lebih pendek dari untai DNA.
                                                      pigmentosum, dimana pada orang tersebut
Pada sel prokaryotik dan eukaryotik, terdapat tiga
                                                      memiliki cacat genetik, sehingga tidak dapat
golongan RNA, yaitu RNA-data (mRNA =
                                                      memperbaiki kerusakan DNA, khususnya pada
massenger RNA), RNA ribosom (rRNA), dan RNA
                                                      kulit, akibat radiasi ini.
pemindah (tRNA = transfer RNA), dimana
masing-masing terdiri dari satu untai                 Senyawa kimia eksternal yang dapat menginduksi
ribonukleotida, dan masing-masing mempunyai           kerusakan DNA adalah:
molekul urutan asam nukleotida, dan fungsi            1) Senyawa-senyawa penyebab deaminasi,
biologis yang khas.                                      terutama asam nitrat (HNO2) atau senyawa
                                                         yang dapat mengalami metabolisme menjadi
Kromosom bukanlah struktur yang stabil atau
                                                         asam nitrit atau turunan nitrit lainnya. Asam
inert. Kromosum terus menerus mengalami
                                                         nitrit yang terbentuk dari prekursor organik,
perubahan. Perubahan ini mungkin diakibatkan
                                                         seperti: nitrosamin dan dari garam nitrit dan
oleh kesalahan replikasi dan bermacam-macam
                                                         nitrat, merupakan pereaksi yang ampuh dalam
bentuk kerusakan DNA yang disebabkan oleh
                                                         menguraikan gugus amino dari basa sitosin,
hidrolisa atau senyawa mutagenik eksternal,
                                                         adenin dan guanin. Sitosin oleh asam nitrit
seperti utraviolet dan ion, atau yang
                                                         dirubah menjadi urasil, deaminasi adenin
mengebabkan senyawa-senyawa deaminasi dan
                                                         menghasilkan hipoksantin, dan guanin
aklilasi. Beberapa kerusakan oleh sistem internal
                                                         menjadi ksantin. Residu hipoksantin dan
dapat diperbaiki sendiri, namun kerusakan yang
                                                         ksantin dapat dikenali dan diuraikan oleh
tidak dapat diperbaiki atau terkoreksi oleh
                                                         enzim spesifik, yang diikuti oleh proses auto
mekanisme-mekanisme internal tubuh mungkin
                                                         imum perbaikan DNA tubuh. Namun
akan mengasilkan mutasi turun-temurun yang
                                                         penggunaan nitrat dan nitrit untuk pengawetan
mungkin bersifat letal, terhilang, diam, atau
                                                         daging, masih menjadi perdebatan bagi para
bahkan menguntungkan, yang tergantung pada
                                                         ahli, karena ketakutan akan terjadi kerusakan
letak dan sifat kerusakannya.
                                                         DNA yang dapat mengakibatkan efek
Kerja toksik racun dapat disebabkan oleh                 merugikan.
gangguan pada pengaturan proses sintesis DNA          2) Penyebab alkilasi. Dimetilsulfat yang sangat
dan RNA. Gangguan ini dapat terjadi pada:                reaktif dapat menyebabkan metilasi residu
- penggandaan DNA selama pembelahan sel,                 guanin menghasilkan O-metilguanin, hal ini
- transkripsi informasi DNA kepada RNA,                  dapat menghilangkan kemampuan guanin
- penyampaian informasi melalui RNA pada                 untuk berikatan dengan sitosin.
  sintesis protein,                                   3) Senyawa kimia lainnya yang dapat
- sintesis bangunan dasar protein dan asam               merangsang atau berlaku seperti basa yang
  nukleat, biasanya melalui penghambatan pada            biasanya terdapat pada DNA.
  sintesis enzim yang berperan serta atau
                                                      Meskipun terdapat sistim autoimun oleh tubuh
  melalui sintesa zat mematikan,
                                                      untuk memperbaiki kerusakan-kerusakan DNA,
- proses pengaturan yang menentukan pola
                                                      namun banyak dari kerusakan tersebut tidak
  aktivitas pada sel.
                                                      dapat diperbaiki yang mengakibatkan kerusakan
Radiasi ultraviolet (panjang gelombang 200 s/d        permanen. Kerusakan permanen pada DNA ini
400 nm) dapat mengakibatkan perubahan kimiawi         disebut dengan mutasi. Terdapat beberapa jenis
pada DNA bakeri dan kulit manusia. Absorpsi           mutasi yang telah dipelajari, seperti mutasi
sinar ultraviolet ini dapat meningkatkan energi       substitusi, yaitu penggantian satu basa dengan
basa purin atau pirimidin (ke keadaan tereksitasi),   basa yang salah. Beberapa contoh substitusi
sehingga menyebabkan perubahan kovalen pada           tunggal dan akibatnya seperti:
strukturnya. Bentuk lain energi radiasi adalah        - mutasi diam: a) substitusi satu basa tidak
radiasi pengion, yang dapat mengeluarkan satu            menyebabkan perubahan urutan asam amino,
atau lebih elektron dari biomelekul, dan                 dan b) mutasi satu basa dapat menyebabkan
membentuk ion atau radikal bebas yang sangat             perubahan asam amino yang mungkin tidak
tidak stabil. Senyawa ini dapat mengakibatkan            mengubah aktivitas biologik protein, karena

34
  penggantian asam amino ini tidak terjadi pada       rambut yang pernah digunakan di Amerika
  posisi kritis dan menyerupai asam amino             bersifat mutagenik).
  normal,
                                                      Perubahan kromosom dapat juga diakibatkan
- mutasi satu basa yang mematikan, disini residu
                                                      oleh perubahan alamiah di dalam sel, seperti
  serin yang bersifat esensial, yang disandi oleh
                                                      melalui rekombinasi genetik, yaitu penggantian
  gen yang telah mengalami mutasi, digantikan
                                                      atau penambahan gen dari berbagai sumber
  oleh fenilalanin, sehingga produk enzimatisnya
                                                      untuk pembentukan kromosom yang berbeda dari
  menjadi tidak aktif,
                                                      semula, yang kemudian dapat direplikasi,
- mutasi kebobolan, disini penggantian asam
                                                      ditranskripsi dan ditranslasi. Rekombinasi genetik
  amino kebobolan mengakibatkan protein yang
                                                      ini diantaranya: transformasi bakteri oleh DNA-
  sebagian       aktivitasnya      masih   dapat
                                                      asing, yaitu perubahan galur non-virulen menjadi
  dipertahankan,
                                                      virulen akibat donor DNA dari galur virulen.
- mutasi       secara        hifotesis    bersifat
                                                      Proses lisogeni dikenal pada rekombinasi genetik
  menguntungkan, penggantian asam amino
                                                      pada infeksi manusia dengan virus simpleks
  menghasilkan protein dengan aktivitas biologik
                                                      herpes, yang menyebabkan luka-luka selama
  yang dapat diperbaiki dan menguntungkan
                                                      influenza, selain itu juga luka-luka bernanah pada
  organisme yang termutasi.
                                                      alat genital. DNA virus simpleks herpes dapt
Substitusi satu basa, hanya merupakan sebagian        bergabung ke dalam genom sel manusia dan
kecil mutasi permanen yang terjadi pada bakteri.      diam dalam keadaan tidur (dorman) sampai
Mutasi yang lebih sering terjadi dan membahaya-       terjadi peristiwa yang memicu translasi menjadi
kan adalah mutasi insersi (mutasi penyisipan) dan     partikel virus penginfeksi.
mutasi delesi (mutasi penghapusan). Mutasi ini
                                                      Selain terjadi secara alamiah, rekombinasi
umumnya menyebabkan pergeseran kerangka
                                                      genetik dapat juga dilakukan secara buatan.
DNA, yang pada akhirnya menghasilkan
                                                      Teknologi rekombinasi genetik ini, belakangan
kerusakan genetik yang lebih ekstensif.
                                                      telah banyak dimanfaatkan oleh manusia, seperti
Mutasi adalah peristiwa acak yang jarang terjadi.     pada dunia pertanian, yaitu pencitaan bibit unggul
Penghitungan kemungkinan mutasi sel manusia           melalui teknologi rekombinasi DNA. Demikian
adalah 1 diantara 105, perkiraan ini didasarkan       juga pada bidang kesehatan, dengan teknologi ini
atas kejadian alamih penyakit hemofili, yaitu         dihasilkan bakteri atau spesies baru yang
penyakit gangguan genetik dalam mekanisme             dimanfaatkan untuk memproduksi hormon
pembekuan darah. Namun bebarapa mutasi pada           manusia, seperi insulin. Ketakutan juga muncul
DNA manusia bersifat diam, tidak berbahaya atau       dari keberhasilan ini, yaitu rekombinasi genetik
dinginkan, dan tidak menimbulkan masalah,             pada tanaman transgen, atau pada bakteri
banyak mengakibatkan gangguan genetik yang            mungkin akan terus berlanjut merekombinasi
mungkin menghambat aktivitas atau fungsi              genetik sel manusia, sehingga mungkin dapat
normal tubuh manusia dan akhirnya mematikan.          menimbulkan penyakit atau prubahan genetik
                                                      yang merugikan pada manusia.
Banyak senyawa penyebab mutasi (mutagenik)
yang bersifat karsinogenik. Statistik menunjukkan,    e. Kerja Teratogenik
bahwa belakangan ini terjadi peningkatan
                                                      Adalah suatu keabnormalan yang terjadi pada
kematian akibat penyakit kanker. Hal ini mungkin
                                                      janin yang timbul selama fase perkembangan
disebabkan, karena pada kenyataannya di era
                                                      embrio (fetus) atau bisa diatikan dengan
industri ini, hampir tidak dapat dihindari, manusia
                                                      pembentukan cacat bawaan. Hal ini mulai
akan selalu terpapar oleh jutaan bahan kimia,
                                                      menarik dunia setelah terjadi bencana talidomid
yang mungkin diantaranya bersifat karsinogenik.
                                                      yang terjadi pada akhir 1950-an sampai awal
Senyawa-senyawa yang telah diketahui bersifat
                                                      tahun 1960-an,. Seperti yang telah disampaikan
karsinogenik umumnya berasal dari, bahan
                                                      pada bab 1 , efek yang terjadi adalah terlahir janin
pengawet makanan, pestisida, senyawa
                                                      dengan pertumbuhan organ tubuh yang tidak
penyedap rasa, polimer dan monomer sintesik,
                                                      lengkap.
dan bahan-bahan kosmetik (hampir 90% pewarna




                                                                                                       35
Gambar 2.17: Gambar skematik periode perkembangan, pada periode ini senyawa teratogen berbahaya
             pada embrio manusia atau fetus. Kotak hitam menunjukkan periode berbahaya yang tinggi,
             kotak putih adalah periode kepekaan yang lebih rendah
Jenis kerusakan tidak hanya tergantung dari zat
                                                     Kategori A: Studi terkontrol pada wanita gagal
penyebab tapi juga tergantung pada fase
                                                     memperlihatkan resiko terhadap janin pada
perkembangan embrio, yaitu fetus, tempat zat
                                                     trimester ke-1 (dan tidak ada bukti mengenai
teratogenik bekerja. (lihat gamabr 2.17)
                                                     adanya resiko pada trimester berikutnya), dan
Contoh kasus: Alkohol yang di konsumsi oleh          kemungkinan bahaya terhadap janin sangat kecil.
wanita hamil, dapat menyebabkan kelainan
                                                     Kategori B: Studi terhadap reproduksi binatang
jantung; terjadi craniofacial abnormalities
                                                     percobaan tidak memperlihatkan adanya resiko
(kelainan pada tengkorak dan wajah), yaitu a.l:
                                                     terhadap janin. Tetapi tidak ada studi terkontrol
microcephaly, small eyes, dan flat midface;
                                                     wanita hamil atau studi terhadapreproduksi
retardasi pada pertumbuhan; dan kelainan
                                                     hewan percobaan yang memperlihatkan adanya
pembentukan tulang. Selain itu juga dapat
                                                     efek samping (selain dari penurunan tingkat
menyebabkan retardasi mental, lemah otot,
                                                     kesuburan) yang tidak dipastikan dalam studi
kelainan bicara, dan kelainan pada pendengaran.
                                                     terkontrol pada wanita hamil trimester pertama
Meningkatnya kebutuhan akan uji toksikologik,        (dan tidak ada bukti mengenai adanya resiko
terutama zat yang dapat bersifat teratogenik,        trismester berikutnya)
namun pada kenyataannya terdapat keterbatasan
                                                     Kategori C: Studi pada hewan percobaan
akan fasilitas dan sumber daya manusia yang
                                                     memperlihatkan adanya efek samping pada janin
memenuhi syarat, Oleh sebab itu maka data
                                                     (teratogenik atau embriosidal atau lainnya) dan
teratogenik yang dihasilkan dimana saja
                                                     tidak ada studi terkontrol pada wanita atau studi
sebaiknya dapat diterima secara international.
                                                     terhadap wanita dan hewan percobaan tidak
Agar data-data tersebut dapat diterima secara
                                                     dapat dilakukan. Obat hanya dapat diberikan jika
umum, kama data tersebut harus memenuhi
                                                     manfaat yang diperoleh sebanding dengan
standar tertentu. Untuk itu lembaga terkemuka
                                                     besarnya potensi resiko terhadap janin.
dunia mengeluarkan standar seperti yang
dikeluarkan oleh Lembaga pengawas obat dan           Kategori D: Ada bukti positif mengenai resiko
makanan Amerika ( US FDA = United States             terhadap janin manusia, tetapi manfaat yang
Food and Drug Administration ) mengeluarkan          diperoleh dari penggunaan obat pada wanita
“FDA Pregnancy Risk Factor” , dimana standar ini     hamil lebih besar dari resikonya (misalnya jika
dapat diterima secara international.                 obat diperlukan untuk mengatasi kondisi yang
                                                     mengancam jiwa atau untuk penyakit serius
“FDA Pregnancy Risk Factor”        merupakan
                                                     dimana obat yang lebih aman tidak efektif atau
kategori dari FDA mengenai resiko penggunaan
                                                     tidak dapat diberikan)
obat dalam kehamilan. Kategori adalah sebagai
berikut:                                             Kategori X: Studi pada hewan percobaan atau
                                                     manusia memperlihatkan adanya abnormalitas

36
pada janin dan atau terdapat bukti mengenai          Alergi yang parah dapat mengakibatkan hal yang
resiko terhadap janin berdasarkan pengalaman         fatal seperti Anaphylaxis shock. Hal ini bila tidak
pada manusia. Dan resiko penggunaan obat             segera ditangani maka dapat mengakibatkan
pada wanita hamil benar-benar melebihi               kematian.
manfaatnya. Obat ini dikontra indikasikan pada
                                                     ii. Imunosupresan
wanita yang sedan atau memiliki kemungkinan
untuk hamil.                                         Imunosupresan adalah penekanan pada sistem
                                                     imun. Zat yang termasuk dalam imunosupresan
f. Gangguan sistem imun
                                                     dapat digolongkan menjadi 5(lima) kategori:
Fungsi dari sistem imun adalah melindungi tubuh      • Antineoplastik, seperti: metotreksat
dari organisme asing (virus, bakteri, jamur), sel    • Logam berat, seperti : timbal, merkuri,
asing(neoplasma), dan zat asing lain. Adanya            kromium, arsenat
sistem imun ini adalah sangat penting, hal ini       • Pestisida. seperti: DDT, heksaklorobenzen
dapat diperlihatkan pada efek imunodefisiensi,          (HCB), dieldrin, karbanil
dimana kecenderungan terjadinya infeksi dan          • Hidrokarbon berhalogen, seperti : kloroform,
tumor lebih mudah terjadi. Imunoodefisiensi dapat       trikloroetilen, pentaklorofenol
berupa kelainan bawaan atau dapatan.                 • Macam-macam               senyawa      seperti:
Imunodefisiensi yang dikenal pada masyarakat            benzo(a)piren,        benzen,     glukortikoid,
adalah AIDS (Acquired Immunodeficiency                  dietilstilbenstrol, TCDD
Syndrome)
                                                     iii. Auto Imun
Suatu zat /senyawa toksik yang mengganggu
sistem imum adalah Imunotoksikan.                    Sistem imune menghasilkan auto antibodi
                                                     tehadap antigen endogen, yang merusak jaringan
Ada 3 (tiga) macam Imunotoksikan:                    normal. Seperti anemia hemolitik. Pada penyakit
i. Imunostimulan                                     ini terjadi fagositosis terhadap eritrosit sehingga
                                                     terjadi hemolisis dan anemia.
Imuno stimulan (peningkatan sistem imun) dapat
menyebabkan reaksi hipersensitivitas atau alergi.    Senyawa yang dapat mengakibatkan anemia
Reaksi alergi tergantung pada kepekaan terhadap      hemolitik adalah pestisida dieldrin.
suatu zat tertentu yang terjadi akibat kontak atau
pemakaian berulang yang mengakibatkan                g. Iritasi kimia lansung pada jaringan
pembentukan antibodi yang khas terhadap zat          Suatu rangsangan kimia langsung pada jaringan
asing (antigen). Jadi alergi didasarkan pada suatu   disebabkan oleh zat yang mudah bereaksi
bentuk tertentu reaksi antigen – antibodi.           dengan berbagai bagian jaingan. Zat tersebut
Suatu zat yang dapat menyebabkan alergi dikenal      biasanya tidak menembus peredaran darah
sebagai allergen. Alergen bisa masuk ketubuh         sebab zat langsung bereaksi dengan jaringan
melalui kulit, hidung, mulut, ataupun disuntik       pertama yang berhubungan, seperti, a.l: kulit,
melalui injeksi.                                     mata, hidung, tenggorokan, bronkus, alveoli.
                                                     Reaksi dari zat kimia yang terjadi dapat diuraikan
Allergen yang umum yaitu: tanaman, serbuk sari,      antara lain sebagai berikut:
sengatan tawon, gigitan serangga, obat,dan
makanan.                                             i. Kerusakan kulit
Simptom (gejala) alergi yang umum terjadi antara     Contoh        : Larutan basa kuat seperti
lain termasuk:                                       NaOH pekat dan KOH yang bersifat sebagai
- gatal,          - bersin-bersin,                   korosif kuat.
- kulit merah, - mata berair,                        Suatu perubahan harga pH lokal yang kuat yang
- pilek,          - bengkak,                         dapat mengubah keratin kulit yang menimbulkan
- sulit bernapas, - mual, muntah.                    pembengkakan karena penyerapan air.
Banyak reaksi alergi yang ringan yang dapat          ii.Gas Air Mata
diobati dirumah, dan dapat menggunakan obat
anti alergi seperti: ctm, difenhidramin HCl.         Gas air mata pada konsentrasi rendah telah
                                                     menyebabkan nyeri mata dan aliran air mata yang
Beberapa reaksi dapat terjadi lebih parah dan        deras. Contohnya: klorpikrin, bromaseton,
harus mendapatkan pengobatan lebih lanjut.
                                                                                                     37
bromasetofenon, dan klorsetofenon.      Pada            3. FICHTL B et al. , Allgemeine
konsentrasi tinggi zat ini dapat menyebabkan               Pharmakologie und Toxikologie, in FORTH
udema (pembengkakan) paru-paru.                            W et al. (Ed) Allgemeine und Spezielle
                                                           Pharmakologie und Toxikologie 7. ed,
Bila mata terkena sedikit gas air mata , maka
                                                           Spektrum Akademiker Verlag, Berlin 1998, S.
gangguan akan hilang dengan sendirinya karena
                                                           3- 102.
kenaikan pembentukan air mata yang
diakibatkannya. Tetapi bila terkena pada                4. LU, F.C. (1995), “Toksikologi dasar, asas,
konsentrasi yang lebih tinggi maka harus dicuci            organ sasaran, dan penilaian resiko”, UI-
berulang-ulang dengan air atau lebih baik dengan           Press, Jakarta.
larutan Natrium Hidrogen Karbonat 2%.
                                                        5. Maines, M.D. (1997), “THE HEME
Bersamaan dengan pencucian maka kelopak
                                                           OXYGENASE SYSTEM: A Regulator of
mata harus dibalik.
                                                           Second Messenger Gases”, Annu. Rev.
iii. Zat yang berbau                                       Pharmacol. Toxicol., (37), 517-554.
Bau yang tidak enak meskipun dalam konsentrasi          6. Mutschler, (1999), Arzneimittelwirkungen:
rendah, dapat dikenali dan cepat mengundang                Lehrbuch der Pharmakologie und
keluhan. Hal ini dapat kita mengerti bagaimana             Toxikologie; mit einführenden Kapiteln in
indera pencium kita bekerja pada saat mencium              die      Anatomie,        Phyiologie     und
sesuatu yang tidak sedap.                                  Pathophysiologie. Unter mitarb. von
                                                           Schäfer-Korting. -7völlig neu bearb. und erw.
Contoh: Hidrogen Sulfida (H2S), mempunyai bau
                                                           Aufl., Wiss. Verl.-Ges., Stuttgart.
seperti telor busuk. Yang lebih penting lagi adalah
toksisitas dari zat ini. Pada konsentrasi tinggi        7. MUTSCHLER, E. Und SCHÄFER-KORTING,
dapat menimpulkan paralisis (kelumpuhan)                   M.     (1997)      “Arzneimittel-Wirkungen
                                                           Lehrbuch der Pharmakologie und
h. Toksisitas pada jaringan
                                                           Toksikologie”              Wissenschaftliche
Pada pemeriksaan histologi, terjadinya toksisitas          Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
jaringan dapat ditandai dengan terjadinya
                                                        8. ROWLAND, M. und TOZER, T.N. (1980),
degenerasi      sel      bersama-sama        dengan
                                                           “Clinical pharmacokinetics: Concepts and
pembentukan vakuola besar, penimbunan lemak,
                                                           applications”, Lea & Febiger, Philadelphia
dan nekrosis (= kematian sel/jaringan/organ).
Toksisitas jenis ini adalah fatal karena struktur sel   9. SISWANDONO dan B. SOEKARDJO (2000),
langsung dirusak. Efek toksik ini sering terlihat          Kimia Medisinal, Airlangga University Press,
pada organ hati dan ginjal. Efek toksik ini segera         Surabaya.
terjadi setelah senyawa toksik mencapai organ
tersebut pada konsentrasi yang tinggi
Contoh zat yang berbahaya pada hati adalah:
kloroform, karbontetraklorida, dan brombenzena.
Bahan Bacaan:
1. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985,
   Toksikologi        Umum,          Pengantar,
   Wattimena,Y.R.(terj.),      Gadjah      Mada
   University Press,Yogyakarta.
2. BENET, L.Z., KROETZ D.L. and SHEINER
   L.B., (1996), “Pharmacokinetics The
   dynamics of drug absorption, distribution,
   and elimination”, in HARDMAN J.G.,
   GOODMAN GILMAN A.., LIMBIRD L.E.,
   “Goodman        &        Gilman’s       The
   Pharmacological Basis of Therapeutics”,
   9th edn, McGraw-Hill, New York p. 3-27.



38
                                                   BAB III

                               BIOTRANSFORMASI (METABOLISME)

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan makna biotransformasi pada reaksi toksik,
proses reaksi biotransformasi, dan sistem enzim serta organ-organ yang terlibat dalam reaksi
biotransformasi di dalam tubuh secara lengkap dan benar.
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:
  dapat menjelaskan pengertian dan makna biotransformasi pada reaksi toksik dengan benar,
  dapat menggambarkan tahapan reaksi biotransformasi dan sistem enzim yang terlibat dengan benar,
  dapat menjelaskan faktor-faktor berpengaruh pada reaksi biotransformasi dengan benar.

3.1. Pendahuluan
Tidak bisa dihindari, bahwa setiap harinya                   senyawa tersebut tidak mengalami perubahan
manusia akan terpapar oleh berbagai                          kimia, kemungkinan akan menimbulkan bahaya
xenobiotika, baik secara sengaja maupun tidak                yang sangat serius. Senyawa lipofil ini akan
disengaja untuk tujuan tertentu. Beberapa                    tingal dalam waktu yang cukup di dalam tubuh,
xenobiotika tidak menimbulkan bahaya tetapi                  yaitu terdeposisi di jaringan lemak.
sebagian besar lagi dapat menimbulkan respon-
                                                             Pada prinsipnya senyawa yang hidrofil akan
respon biologis, baik yang menguntungkan atau
                                                             dengan mudah terekskresi melalui ginjal.
merugikan bagi organisme tersebut. Respon
                                                             Ekskresi ini adalah jalur utama eliminasi
biologis tersebut seringkali bergantung pada
                                                             xenobiotika dari dalam tubuh, oleh sebab itu
perubahan kimia yang dialami oleh xenobiotika
                                                             oleh tubuh sebagian besar senyawa-senyawa
di dalam tubuh organisme. Perubahan biokimia
                                                             lipofil terlebih dahulu dirubah menjadi senyawa
yang terjadi dapat mengakhiri respon biologis
                                                             yang lebih bersifat hidrofil, agar dapat dibuang
atau mungkin terjadi pengaktifan.
                                                             dari dalam tubuh.
Pada umumnya reaksi biotransformasi merubah
                                                             Pada awalnya toksikolog berharap melalui
xonobitika lipofil menjadi senyawa yang lebih
                                                             berbagai proses reaksi biokimia tubuh akan
polar sehingga akan lebih mudah diekskresi dari
                                                             terjadi penurunan atau pengilangan toksisitas
dalam tubuh organinsme. Karena sel pada
                                                             suatu toksikan, sehingga pada awalnya reaksi
umumnya lebih lipofil dari pada lingkungannya,
                                                             biokimia ini diistilahkan dengan reaksi
maka senyawa-senyawa lipofil akan cendrung
                                                             ”detoksifikasi”.
terakumulasi di dalam sel. Bioakumulasi
xenobiotika di dalam sel pada tingkat yang lebih             Kebanyakan toksikolog lebih mencurahkan
tinggi yang dapat mengakibatkan keracunan sel                perhatiannya kepada: bagaimana dan berapa
(sitotoksik),     namun      melalui      reaksi             banyak sistem enzim yang terlibat pada proses
biotransformasi terjadi penurunan kepolaran                  detoksifikasi dan metabolisme dari suatu
xenobiotika sehingga akan lebih mudah                        ”endotoksik”. Edotoksik merupakan senyawa
diekskresi dari dalam sel, oleh sebab itu                    toksik hasil samping dari proses biokimia normal
keracunan sel akan dapat dihindari.                          tubuh dalam mempertahankan kelangsungan
                                                             hidup. Sebagai contoh beberapa enzim oksidatif
Pada umumnya senyawa aktif biologis adalah
                                                             yang terlibat reaksi oksigenase selama
senyawa organik yang bersifat lipofil, yang
                                                             metabolisme aerob pada detoksifikasi suatu
umumnya susah dieksresi melalui ginjal, jika
                                                             tokson dapat mengakibatkan depresi oksidatif
tanpa mengalami perubahan biokimia di dalam
                                                             dan kerusakan pada jaringan. Seorang
tubuh. Senyawa-senyawa lipofil setelah
                                                             toksikolog seharusnya memiliki pengetahuan
terfiltrasi glumerular umumya akan dapat
                                                             dasar dari suatu proses detoksifikasi guna
direabsorpsi melalui tubili ginjal menuju sistem
                                                             memahami, memperkirakan, dan menentukan
peredaran darah. Ekskresi senyawa ini akan
                                                             potensial toksisitas dari suatu senyawa. Dalam
belangsung dengan sangat lambat. Jika

                                                                                                          39
subbahasan ini akan diberikan pengetahuan                 (seperti    monooksigenase,       glukuronidase)
dasar reaksi metabolisme dari suatu                       umumnya terikat pada membran dari retikulum
xenobiotika, yang dapat dijadikan pengetahuan             endoplasmik dan sebagian terlokalisasi juga
dasar dalam mengkaji toksikologi.                         pada mitokondria, disamping itu ada bentuk
                                                          terikat sebagai enzim terlarut (seperti esterase,
Pada umumnya prose resaksi detoksifikasi
                                                          amidase, sulfoterase).
/metabolisme akan mengakhiri efek farmakologi
dari xenobiotika (detoksifikasi / inaktivasi).            Tabel 3.1.: Jenis reaksi dan enzim yang terlibat
Namun pada kenyaaanya terdapat beberapa                   dalam reaksi metabolimse suatu xenobiotika
xenobiotika, justri setelah mengalami reaksi                                    Reaksi Fase I
detoksifikasi/metabolisme terjadi peningkatan             Oksidasi:                     Hidrasi:
aktivitasnya (bioaktivasi), seperti bromobenzen            P450 monooksigenasi           Eposid hidrolase
melalui     oksidasi       membentuk      bentuk           Xantin oksidase              Ester hidrolisis:
bromobenzen epoksid. Bromobenzen epoksid                   Peroksidase                   Karboksilesterasis
akan terikat secara kovalen pada makromlekul               Amin oksidase                 Amidasis
jaringan hati dan mengakibatkan nekrosis hati.             Monoamin oksidase            Dehidrogenesis
                                                           Semicarbamat seneitif         Alkohol dehidrogenesis
Oleh sebab itu dalam hal ini istilah detoksifikasi         amin oksidase                 Aldehid dehidrogenesis
kurang tepat digunakan. Para ahli menyatakan              Reduksi:                      Superokside dismutase
lebih tepat menggunakan istilah biotransformasi            P450 monooksigenase
untuk menggambarkan reaksi biokimia yang                   Ketoreduktase
dialami oleh xenobiotika di dalam tubuh.                   Glutation peroksidase
                                                                                Reaksi Fase II
Biotransformasi belangsung dalam dua tahap,               Glukuronosiltransferase       Metilasi
yaitu reaksi fase I dan fase II. Rekasi-reaksi            Sulfotransferase               O-metiltransferase
pada fase I biasanya mengubah molekul                     Glutatuin S-transferase        N-metiltransferase
xenobiotika menjadi metabolit yang lebih polar            Tioltransferase                S-metiltransferase
dengan menambahkan atau memfungsikan                      Amid sitesis (tranasilase)    Asetilasi
                                                                                         N-Asetilstransferase
suatu kelompok fungsional (-OH, -NH2, -SH, -
                                                                                         Asetiltransferase
COOH), melibatkan reaksi oksidasi, reduksi dan                                          Tiosulfat
hidrolisis. Kalau metabolit fase I cukup                                                 Sulfurtransferase
terpolarkan, maka ia kemungkinannya akan                                                 (rhodanase)
mudah diekskresi. Namun, banyak produk
                                                          Sistem enzim yang terlibat pada reaksi fase I
reaksi fase I tidak segera dieliminasi dan
                                                          umumnya terdapat di dalam retikulum
mengalami reaksi berikutnya dengan suatu
                                                          endoplasmik halus, sedangkan sistem enzim
subtrat endogen, seperti: asam glukuronida,
                                                          yang terlibat pada reaksi fase II sebagian besar
asam sulfat, asam asetat, atau asam amino
                                                          ditemukan di sitosol. Disamping memetabolisme
ditempelkan pada gugus polar tadi. Oleh sebab
                                                          xenobiotika, sistem enzim ini juga terlibat dalam
itu reaksi fase II disebut juga reaksi
                                                          reaksi biotransformasi senyawa endogen
pengkopelan atau reaksi konjugasi.
                                                          (seperti: hormon steroid, biliribun, asam urat,
Enzim-enzim       yang      terlibat    dalam             dll). Selain organ-organ tubuh, bakteri flora usus
biotransformasi pada umumnya tidak spesifik               juga dapat melakukan reaksi metabolisme,
terhadap substrat (lihat tabel 3.1). Enzim ini            khususnya reaksi reduksi dan hidrolisis.

                           Reaksi Fase I                           Reaksi Fase II

          Xenobiotika                         Metabolit Fase I                         Metabolit Fase II

                            Oksidasi                              Konjugasi dengan:
                            Reduksi                               - asam glukoronat
                            Hidrolisis                            - sulfat
                                                                  - asetat
                                                                  - glutation

Gambar 3.1.: Proses dan reaksi penting dalam biotransformasi

40
                                                         a. Reaksi oksidasi
3.2. Reaksi Fase I
                                                         Reaksi oksidasi mempunyai peranan penting
Reaksi fase I ini juga disebut dengan reaksi             pada biotransformasi, khususnya reaksi-reaksi
fungsionalisasi, sebab melalui reaksi fase ini           yang melibatkan sistem enzim oksidase,
(oksidasi, reduksi atau hidrolisis) menghasilkan         monooksigenase dan dioksigenase. Oksidase
suatu gugus fungsi, yang selanjutnya pada fase           mengoksidasi melalui masuknya oksigen
ke II akan terkonjugasi                                  (elektron). Melalui mono-oksigenase akan
3.2.1. Oksidasi biologis                                 dimasukkan satu atom oksigen ke dalam
                                                         xenobiotika dan molekul oksigen yang lainnya
a. Sistem Monooksigenase yang tergantung pada            akan direduksi menjadi air. Berbeda dengan
   Sitokrom P450                                         dioksigenase, kedua atom oksigen akan
Sitem monooksigenase yang tergantung pada                dimasukkan ke dalam xenobiotika. Sistem enzim
sitokrom P450 adalah inti dari metabolisme dari          yang yang mengkatalisis rekasi oksigenase ini
kebanyakan xenobiotika. Reaksi monooksigenase            memerlukan sistem sitokrom P-450 dan NADPH-
ini mempunyai peranan penting dalam reaksi               sitokrom P-450 reduktase, NADPH dan molekul
biotransformasi, karena sistem ini tidak hanya           oksigen.
merupakan sistem enzim dasar ”primer” dalam              Oksidasi pada sitokrom P-450 sangat memegang
metabolisme bagi berbagai xenobiotika, tetapi            peranan      penting    dalam    biotransformasi
juga sebagai langkah fungsionalisasi awal bagi           xenobiotika. Sitokrom P-450 adalah hemoprotein
reaksi metabolisme selanjutnya. Sistem ini               dengan suatu kharakter puncak absorpsi dari
dikenal juga dengan nama lainnya seperti:                bentuk terreduksi CO-kompleknya pada panjang
- oksidasi fungsi-campur ”mixed function                 gelombang 450 nm. Enzim sitokrom P-450
   oxidation”                                            terletak di retikulum endoplasmik dari beberapa
- sitem P450                                             jaringan. Sistem enzim yang mengkatalisis reaksi
- sistem monooksigenase yang bergantung pada             ini dikenal dengan mikrosomal oksidasi fungsi
   sitokrom P450                                         campur (microsomal mixed-function oxidase,
Sekarang ini peneliti lebih menggunakan sistem           MFO). Reaksi oksidase multi level ini
monooksigenase yaitu untuk menggambarkan                 digambarkan secara skematis pada gambar 3.2.
bahwa sistem memasukkan satu atom oksigen ke
                                                                                    R-OH
dalam molekul xenobiotika ”subtrat”.
                                                                          Fe3+
Reaksi sistem monooksigenase yang bergantung                                                F e 3+                R-H
                                                                           OH
pada sitokrom P450 memenuhi stokiometri                                       .
sebagai berikut:                                                           R
                                                                                                            F e 3+

                     +     CYP 450                   +   H2 O          NADPH + H+        NADPH + H+         RH
RH + O + NADPH + H         
                          → ROH + H       O + NADP
      2                                  2                                     CYP b5             Fp
di mana RH mewakili subtrat ”xenobiotika” yang                             e                  e
berreaksi dengan satu molekul oksigen dan                                                                   Fe 2+

NADPH untuk menghasilkan metabolit teroksidasi                                                               RH
                                                                           + 2 H*
(ROH), molekul air, keseluruhan reaksi dikatalisis
oleh sistem enzim sitokrom P450. Masuknya satu                  Fe3+
                                                                                                                     O2
atom oksigen ke dalam subtrat merupakan                         O22-
                                                                                  Fe3+               Fe2+
sumber dari penamaan sistem monooksigenase.                     RH
                                                                                  O2-                O2
Oksidasi subtrat dan disertai dengan reduksi dari                                 RH                 RH
satu atom oksigen membentuk air adalah alasan
utama menamakan sistem reaksi ini dengan                 Gambar 3.2. Sistem Sitokrom P-450 (CYP-450).
”oksidasi fungsi campur”. Secara stokiometri             Substrat R-H tertempel pada CYP-450, dengan
reaksi ini kelihatan sangat sederhana, namun             itu CYP-450 reduktase teraktivasi dan satu
pada kenyataannya sangat komplek dimana                  elektron diserahkan pada CYP-450. CYP-450
reaksi-reaksi oksidasi-reduksi di dalam retikulum        tereduksi dapat menerima satu melekul O2 dan
endoplasmik terjadi secara simultan (lihat gambar        oksigen mendapat satu elektron dari CYP-450.
3.2).                                                    Komplek CYP-450, O2 dan R-H akan terpecah

                                                                                                                          41
dengan memberikan oksigen pada substrat (R-H)         I : Karbamazepin → Karbamazepinepoksid
menjadi R-OH begitu juga oksidasi CYP-450Fe3+.        A:Trikloretilen → [Trikloretilenepoksid]
Substrat xenobiotika bereaksi dengan bentuk           Benzo(a)piren-7,8-dihidridiol → Bezo(a)piren-7,8-
teroksidasi CYP-450Fe3+ membentuk komplek             dihidrodiol-9,10-epoksid
enzim-subtrat. Sitokrom P-450 reduktase
                                                      6. Oksidatif desaminasi
mendapatkan satu elektron dari NADPH, yang
akan mereduksi komplek dari CYP-450Fe3+—              RCH(CH3)-NH2 → RCHOH(CH3)-NH2 → RCO-
xenobiotika. Bentuk reduksi dari komplek CYP-         CH3 + NH3
450Fe2+—xenobiotika bereaksi dengan molekul           7. Oksidatif desulfurasi
oksigen dan kemudian mendapatkan elektron             (R-O)3P=S → (R-O)3P=O
yang ke dua dari NADPH, yang diperoleh dari           A: Paration → Paraokson
flavoprotein reduktase yang sama, membentuk
species oksigen terakivasi. Langkah terakhir satu     8. Oksidasif dehalogenasi
atom oksigen terlepas sebagai H2O dan atom            RCH2X → RCHXOH → RCHO + HX
oksigen yang lain ditransfer ke dalam substrat        I: Benzilklorid → Benzaldehid
dan      bentuk     teroksidasi    CYP-450Fe3+
                                                         Lindan → Triklorfenol
terregenerasi.
                                                      9. S-oksidatif membentuk sulfoksida dan sulfona
Sistem enzim CYP-450 monooksigenase
mengkatalisis reaksi seperti berikut (I: inaktivasi   R1-CH2-S-CH2-R2 → R1-CH2-SO-CH2-R2 → R1-
efek toksik, A: aktivasi efek toksik) :               CH2-SO2-CH2-R2
                                                      I : Fenotiasin → Solfoksid → Sulfon
1. Hidroksilasi dari rantai karbon dan alkilen:
                                                      A: Temefos → Temefos-S-oksid
R-CH2-CH2-CH3 → R-CH2-CH2-CH2-OH atau R-
CH2-CHOH-CH3                                          10. N-oksidatif membentuk N-oksida atau
contoh:                                               Hidroksil-amin
I : Butan → Butanol                                       (R)3N → (R)2N-OH
    Etilbenzol → Fentilbenzol                             I : Amitriptilin → Amitriptilin-N-oksid
    Tetrahidrokanabinol (THC) → 11-OH-THC                 A: Naftilamin → Naftilaminhidroksilamin
A: Hexan → 2,6-Hexandiol (→ Hexandion)                11. Alkohol: Oksidatif membentuk aldehid
2. Hidroksilasi dari aromatik menjadi fenol           Sekarang ini telah dilaporkan 4 keluarga gen dari
I: Fenitoin → Hidroksifenition                        CYP-450-isoenzim (CYP1, CYP2, CYP3 dan
                                                      CYP4), yang terdiri dari 16 subfamili (SCHMOLD
3. Hidroksilasi alkilamin                             2003). Sistem standard untuk mengelompokan
I: Imipramin → Desimipramin                           keluarga CYP-450 multigen adalah berdasarkan
   Diazepam → Nordiazepam                             kesamaan sequensi dari individual proteinnya.
   Lidokain → Monoetilglisinsilidid                   Apabila lebih dari 40% asam amino yang
                                                      teridentifikasi memiliki kesaman sequen maka
   Cocain → Norcocain                                 akan dikelompokkan ke dalam satu keluarga gen
A: Dimetilnitroamin → Metilnitrosoamin                CYP-450. Satu keluarga gen CYP-450 dibagi pula
4. Hidroksilasi dari alkileter, alkiltiol             menjadi beberapa sub keluarga, apabila dalam
                                                      satu famili mempunyai kesamaan lebih dari 55%
   R-CH2O(S)-CH3 → R-CH2(s)OH + HCHO
                                                      sequensi maka akan dikelompokkan ke dalam
I : Papaverin → O-Desmetilpapaverin                   satu subfamili. Tabel 3.1. memberikan kelompok
A: Kodein → Morphin                                   CYP-450 insoenzim dan kespesifisitas subtratnya.
5. Epoksidasi dari alifatis atau aromatis rantai      Aktifitas dari CYP-450-isoenzim ini kadang dapat
  ganda                                               dipisahkan, namun terdapat beberapa famili yang
                                    O                 aktivitasnya tumpang tindih. Perbedaan ini
     RCH=CHR               RHC          CHR           mempunyai pengaruh yang sangat relevan
                       O                              terhadap kenetik, inaktivasi atau bioaktivasi dari
                                                      substrat. Isoenzim CYP2D6 bertanggungjawab
                                                      pada rekasi N- dan O-dealkilasi, telah dilaporkan
42
pada kelompok populasi tertentu diketemukan              Dibandingkan dengan reaksi oksidasi, rekasi
ganganguan dalam polimorfismus dari isoenzim             reduksi mempunyai peran minor dalam
ini. Sehingga terdapat perbedaan kinetik N- atau         biotransformasi.    Gugus    karbonil    melalui
O-dealkilasi pada sekelompok populasi tersebut.          alkoholdehidrogenase atau citoplasmik aldo-keto-
Sekitar 5% penduduk asia memiliki kelainan               reduktase direduksi menjadi alkohol. Pemutusan
genetik polimufismus CYP2D6, sehingga pada               ikatan azo menjadi amin primer melalui
kelompok populasi ini kodein terjadi hambatan            pembentukan hidrazo melibatkan banyak enzim-
dalam N-demetilasi menjadi morfin.                       enzim, diantaranya: NADPH-CYP-450-reduktase.
Flavinmonooksigenase. Disamping oksidatif yang           Reduktif dehalogenasi sangat beperan penting
dikatalisis oleh CYP-450 terdapat juga oksidatif         dalam detoksifikasi dari senyawa-senyawa alifatis
yang tidak tergatung pada CYP-450, yaitu sistem          halogen (Cl, Br dan I), seperti: Senyawa karbon
enzim flavonmonooksigenase. Sistem enzim ini             tetraklorida atau halotan.
merubah amin sekunder menjadi hidroksilamin
                                                         c. Biohidrolisis
dan amin tersier menjadi N-oksida.
                                                         Banyak xenobiotika yang mengandung ikatan
Tabel 3.1: Bentuk-bentuk         CYP-450          dan
                                                         jenis ester dapat dihidrolisis, diantaranya ester,
           spesifisitas substratnya*
                                                         amid dan fosfat. Reaksi-reaksi biohidrolisis yang
 CYP-450     Substrat                                    penting adalah:
 CYP1A1      PAH, arilamin, fenacetin, kafein,           - Pemutusan ester atau amida menjadi asam
 CYP1A2      benzo(a)piren, aflatoksin B, heterisiklik     karboksilat dan alkohol (atau amin) melalui
             amin                                          esterase atau amidase.
 CYP2A1      7a-testosteron                              - Perubahan epoksida menjadi vicinalen diol
 CYP2A2      15a-testosteron                               melalui enzim epoksidihidratase
                                                         - Hidrolisis dari acetylen (glikosida) melalui enzim
 CYP2A6      Dietilnitrosamin
                                                           glikosidase.
 CYP2B1      Resorufin
 CYP2B2      Cocain
                                                         Ester atau amida dihidrolisis oleh enzim yang
                                                         sama, namun pemutusan ester jauh lebih cepat
 CYP2C       Etotoin, heksobarbital, metosuksimid
                                                         dari pada amida. Enzim-einzim ini berada di intra-
 CYP2C9      Naproksen                                   dan juga extra selular, baik dalam keadaan terikat
 CYP2D6      Debrisoquin, spartain, kodein,              dengan mikrosomal maupun terlarut.
             propanolol
                                                         Enzim hidrolitik terdapat juga di saluran
 CYP2E1      Umumnya senyawa bermolekul kecil,
                                                         pencernaan. Enzim-einzim ini akan menghidrolisis
             etanol, benzol, stirol, CCl4, dll
                                                         metabolit fase II (bentuk konjugat menjadi bentuk
 CYP3A       Eritromizin, midazolam                      bebasnya). Selanjutnya bentuk bebas ini dapat
 CYP3A4      Nefedifin, etiletradiol, progesteron,       kembali terabsorpsi menuju sistem peredaran
             aflatoksin, dan banyak lagi substrat        darah. Proses ini dikenal dengan siklus entero-
             yang lain                                   hepatik.
 CYP3A2      Fluokinolon
 CYP4A1      Asam-asam lemak                             3.3. Reaksi fase II
 CYP4A2                                                  Reaksi fase II melibatkan beberapa jenis
* dikutip dari SCHMOLD (2003)                            metabolit endogen yang mungkin membentuk
                                                         konjugat dengan xenobiotika atau metabolitnya.
Sistem enzim oksidatif lainnya. Sistem enzim
                                                         Pembentukan konjugat memerlukan adanya
oksidatif selain dua sistim di atas adalah:
                                                         pusat-pusat reaktif dari substrat, biasanya gugus -
- Alkoholdehidrogenase,                  khususnya
                                                         OH, -NH2 dan -COOH. Reaksi-reaksi penting
  mendehidrasi etanol menjadi aldehid.
                                                         pada fase II adalah kunjugasi dengan:
- Aldehid oksidase, merubah aldehid menjadi
                                                         - teraktivasi asam glukuronat,
  asam karboksilat
                                                         - teraktivasi sulfat,
- Monoaminoksidase, mengoksidasi amin-biogen
                                                         - asam amino (khususnya glisin),
  (seperti: Catekolamin)
                                                         - oligopeptida dan ikatan dengan turunan asam
b. Reaksi reduksi                                          merkapturat,
                                                         - teraktivasi asam asetat,
                                                                                                          43
- metilasi.                                           habis, sehingga pada peningkatan jumlah
Hasil reaksi konjugasi bersifat sangat polar,         substrat konjugasi sulfat menjadi jalur reaksi fase
sehingga sangat cepat tereksresi melalui ginjal       II yang kurang menonjol.
bersama urin dan / atau melalui empedu menuju         c. Konjugasi dengan Asam amino (glisin).
saluran cerna. Pada umumnya melalui reaksi fase
II, xenobitika atau metabolit fase I mengalami        Konjugasi ini dikatalisis oleh konjugat asam amino
deaktivasi. Namun belakangan ini telah                dan koenzim-A. Asam karboksilat karboksilat,
dilaporkan beberapa metabolit fase II justru          asam arilasetat dan asam akrilat yang mengalami
mengalami aktivasi, seperti morfin-6-glukuronida      substitusi aril dapat membentuk konjugat dengan
mempunyai aktivitas antianalgesik yang lebih          asam amino, terutama glisin.
poten dari pada morfin.                               d. Ikatan dengan turunan asam merkatofurat
a. Glukuronidasi.                                        (konjugasi glutation).

Glukuronid adalah jenis konjugasi yang paling         Reaksi konjugasi ini berlangsung dalam beberapa
umum dan penting. Glukuronidasi dari gugus            tingkat, sebagian belangsung secara spontan dan
alkohol atau fenol adalah reaksi konjugasi yang       juga dikatalisis oleh glutation-S-transferase. Pada
paling sering pada reaksi fase II, disamping itu      awalnya terbentuk konjugat glutation-substrat
juga asam-asam karboksilat, senyawa sulfidril         kemudian mengalami pemecahan enzimatik dari
dan senyawa amin. Kosubstrat dari reaksi ini          kedua asam amino. Melalui asetilasi dari sistein
adalah       Asam-uridin-5’-difosfo-α-D-glukuronat    membentuk produk akhir berupa turunan N-
(UDPGA). Enzim yang mengkatalisi reaksi               asetilsistein (asam merkaptofurat) yang mudah
konjugasi ini adalah UDP-glukuronil-transferase       diekskresi. Glutation dapat berkonjugasi dengan
(UGT). Enzim ini terikat di retikulum endoplasmik     epoksid yang terbentuk akibat oksidasi dari
dan terdapat sebagian besar di bagian sisi-           halogen aromatik. Epoksida ini bersifat sangat
luminal dari hati atau organ lainnya. Enzim ini       elektrofilik yang sangat reaktif. Metabolit ini dapat
dikelompokkan ke dalam dua famili, yaitu UGT1         bereaksi dengan unsur-unsur sel dan
dan UGT2 (FICHTL 1998). Glukuronat juga               menyebabkan kematian sel atau pembentukan
mengkonjugasi senyawa endogen, seperti                tomor. Konjugasi glutation akan berikatan dengan
bilirubin, konjugasi ini dikatalis oleh UGT1*1.       metabolit elektrofilik, dengan demikian akan
Enzim UGT dilain hal agak kurang spesifik,            mencegah metabolit ini berikatan dengan sel.
namun ada dari subfamilinya yang mempunyai            Dengan demikian konjugasi glutation sangat
spesifisitas yang tinggi. UGT2B7 adalah enzim         berperanan       penting      dalam     pencegahan
yang mengkalisis konjugasi morfin menuju morfin-      tembentukan tomor (sel kanker).
3-glukuronid dan morfin-6-glukuronid dengan           Selain itu glutation dapat berkonjugasi dengan
perbandingan residu yang berbeda (COFFMAN et          senyawa alifatik tak jenuh dan menggantikan
al.     1996). UGT2B7 agak kurang spesifik            gugus nitro dalam suatu senyawa kimia.
dibandingkan      dengan        UGT1A1      hanya
                                                      e. Asetilasi.
mengkatalisis morfin menuju morphin-3-
glukuronid (COFFMANN et al. 1998).                    Xenobiotika yang memiliki gugus amin aromatik,
                                                      yang tidak dapat dimetabolisme secara oksidatif,
b. Konjugasi Sulfat.
                                                      biasanya akan diasetilisasi dengan bantuan
Reaksi ini dikatalisis oleh sulfotranferase, yang     enzim N-asetil transferase dan asetil koenzim A.
diketemukan dalam fraksi sitosolik jaringan hati,     Asetilasi merupakan fransfer gugus asetil ke amin
ginjal dan usus. Koenzimnya adalah PAPS (3’-          aromatik primer, hidrazin, hidrazid, sulfoamid dan
fosfoadenosin-5’-fosfosulfat). Konjugasi ini adalah   gugus amin alifatik primer tertentu.
untuk gugus fungsional: fenol, alkohol alifatik dan                        AT
amin aromatik.                                        Acetil-CoA + RNH2          CH3CONHR + HSCoA

R-OH       PAPS          R-O-SO3H                     Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat dua
R-NH2                    R-NH-SO3H                    kelompok isoenzim N-asetil transferase (NAT1
                                                      dan NAT2). Genotif isoenzim NAT2 memiliki sifat
Konjugasi sulfat biasanya sebagian besar              plomorfismus,       sehingga     mengakibatkan
terhadap senyawa-senyawa endogen dan relativ          perbedaan laju asetilasi (asetilasi cepat dan
jarang dengan xenobiotika. Jumlah cadangan            lambat). Hal ini dapat memberikan makna
koenzim PAPS biasanya terbatas dan mudah
44
toksikologis penting pada populasi tertentu          tergantung pada genotipe dan satuan dari
terhadap laju eliminasi dari substratnya, seperti:   ekspresinya.        Perbedaan      fenotipe    ini
isoniazid, hidralazin, atau prokainamid.             mengantarkan peneliti untuk mengelompokkan
                                                     individu ke dalam populasi pematabolit cepat
f. Metilasi.
                                                     ”extensive metabolizer” dan pemetabolit lambat
Di dalam biotransformasi, reaksi metilasi relatif    ”poor metabolizer”. Dalam berbagai kasus
sangat jarang, karena UDPGA tersidia lebih luas      penekanan metabolisme melalui pengontrolan
sehingga lebih mudah terbentuk glukuronid.           laju polimorfisasi dari enzim dapat mengakibatkan
Reaksi ini dikatalisis oleh metiltransferase.        peningkatnya efek samping (efek toksik) pada
Koenzimnya adalah SAM (S-adenosinmetionin).          pemetabolit lambat.
Contoh N-metilasi (noradrenalin, nicotinamid,
                                                     Sebagai contoh faktor genetik adalah cacat pada
metadon)
                                                     system enzim glukuse-6-fosfat-dihidrogenase, hal
R1 C                    R1 C
R2C     NH
                        R2C
                               NCH3                  ini diakibatkan oleh kerusakan genetik dari X-
                                                     kromosomal.       Contoh       lainnya   adalah
                                                     polimorfismus dari sistem enzim CYP2D6 yang
3.4. Faktor-faktor   yang     mempengaruhi           lebih dikenal dengan polimorfismus spartain atau
     metabolisme xenobiotika.                        debrisoquin, polimorfismus sistem enzim
Genetik, lingkungan dan psiologik adalah faktor-     CYP2C19 (polimorfismus mefenitoin dan
faktor yang dapat mempengaruhi reaksi                polimorfismus N-asetil-transferase). Hampir 10%
biotransformasi (metabolisme). Faktor terpenting     dari orang eropah memiliki gangguan dalam
adalah genetik yang menentukan polimorfisme          polimorfismus sistem enzim CYP2D6, yang
dalam oksidasi dan konjugasi dari xenobiotika,       mengakibatkan lambatnya metabolisme dari
penggunaan dengan obat-obatan secara                 spartain, debrisoquin, kodein.
bersamaan, paparan polutan atau bahan kimia          Penyakit, Hati adalah organ utama yang
lain dari lingkungan, kondisi kesehatan dan umur.    bertanggungjawab pada reaksi biotransfromasi.
Faktor-faktor ini diduga bertanggungjawab            Penyakit hepatitis akut atau kronis, sirosis hati
terhadap penurunan efisiensi biotransformasi,        dan nekrosis hati secara signifikan dapat
perpanjangan efek farmakologi dan peningkatan        menurunkan laju metabolisme xenobiotika. Pada
toksisitas.                                          sakit hati terjadi penurunan sintesa sistem enzim
Induksi enzim, banyak xenobitika dapat               dan penurunan laju aliran darah melalui hati.
meningkatkan sintesa sistem enzim metabolisme        Senyawa yang memiliki clearance hati (eliminasi
(induksi), induksi sistem enzim tertentu dapat       persatuan volume) yang tinggi, penurunan laju
meningkatkan laju biotransformasi senyawa            aliran darah di hati secara signifikan akan
tertentu.    Contoh xenobiotika yang bersifat        menurunkan laju metabolismenya. Dilain hal
inkduksi enzim adalah fenobarbital. Fenobarbital     senyawa-senyawa dengan clearan hati rendah,
dapat meningkatkan jumlah CYP450 dan                 penurunan laju metabolisme pada kasus ini lebih
NADPH-sitokrom c reduktase.                          ditentukan oleh penurunan aktivitas enzim
                                                     metabolisme.
Inhibisi enzim, penghabantan sistem enzim
biotransformasi         akan      mengakibatkan      Umur, pada bayi telah dikenal, kalau sistem
perpanjangan efek farmakologi dan meningkatnya       einzim biotranformasi belum sempurna terbentuk.
efek toksik. Inhibisi sistem enzim CYP2D6 oleh       Pada bayi yang baru lahir (fetus) sistem enzim-
quinidin, secara nyata dapat menekan                 enzim, yang terpenting (seperti: CYP-450,
metabolime spartain, debrisoquin atau kodein.        glukoronil-trensferase dan Acetil-transferase)
                                                     belum berkembang dengan sempurna. Pada
Faktor Genetik, Telah dikenal dari hasil
                                                     tahun pertama sistem enzim ini berkembang lebih
penelitian pengembangan dan penemuan obat
                                                     sempurna, dan pada tahun ke lima fungsi sistem
baru, bahwa variabilitas genetik berperan penting
                                                     enzim biotransformasi telah mendekati sempurna
pada reaksi metabolisme. Perbedaan variabilitas
                                                     seperti pada orang dewasa. Namun pada orang
ini dapat disebabkan oleh Genotipe dari masing-
                                                     lanjut usia terjadi degradasi fungsi organ, hal ini
masing sel, sehingga dapat mengakibatkan
                                                     juga mengakibatkan penurunan laju metabolisme.
kekurangan atau kelebihan suatu sistem enzim.
Pada      kenyataanya      perbedaan     aktivitas   Faktor lingkungan. Pengaruh faktor fisik dan
metabolisme ditentukan oleh fenotipe, yang           faktor sosial dalam biotransformasi masih sangat
                                                                                                     45
sedikit diketemukan di literatur. Namun faktor-
faktor ini sering didiskusikan sebagai salah satu
faktor, yang dapat berpengaruh pada laju
metabolisme.
Daftar pustaka:
1. BENET, L.Z., KROETZ D.L. and SHEINER
   L.B., (1996), “Pharmacokinetics The
   dynamics of drug absorption, distribution, and
   elimination”, in HARDMAN J.G., GOODMAN
   GILMAN A.., LIMBIRD L.E., “Goodman &
   Gilman’s The Pharmacological Basis of
   Therapeutics”, 9th edn, McGraw-Hill, New
   York p. 3-27.
2. COFFMAN, B.L., KING, C.D., RIOS, G.R.
   und      TEPHLY,        T.R.     (1998),”The
   Glucuronidation of opioids, other xenobiotics
   and androgens by human UGT2B7Y (268)
   and UGT2B7H (268)”, Drug Metab. Dispos.,
   26: 73-77
3. COFFMAN, B.L., RIOS, G.R. und TEPHLY
   T.R. (1996),” Purification and properties of
   two rat liver phenobarbital-inducible UDP-
   glucuronosyltransferases that catalyze the
   glucuronidation of opioids”, Drug Metab.
   Dispos., 24: 329-333
4. FICHTL B et al. , Allgemeine Pharmakologie
   und Toxikologie, in FORTH W et al. (Ed)
   Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und
   Toxikologie 7. ed, Spektrum Akademiker
   Verlag, Berlin 1998, S. 3- 102.
5. LU, F.C. (1995), “Toksikologi dasar, asas,
   organ sasaran, dan penilaian resiko”, UI-
   Press, Jakarta.
6. MUTSCHLER E. Und SCHÄFER-KORTING
   M. (1997) “Arzneimittel-Wirkungen Lehrbuch
   der Pharmakologie und Toksikologie”
   Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,
   Stuttgart.
7. SCHMOLD A. (2003), “Wirkungsbedingunen
   von Giften“, in MADEA, B. und BRINKMANN
   B., “Handbuch gerichtliche Medizin, Band 2.“,
   Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New
   York. S. 14-30.




46
                                                   BAB IV

                                   PEMODELAN FARMAKOKINETIK
Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat dapat menjelaskan jenis-jenis model farmakokinetik,
parameter-parameter farmakokinetik dan manfaatnya dalam memahami aksi xenobiotika dengan benar.
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:
  dapat menjelaskan kosep dasar pemodelan farmakokinetik dengan benar,
  dapat menjelaskan jenis-jenis model farmakokinetik dengan benar,
  dapat menjelaskan parameter-parameter farmakokinetik dengan benar.


4.1. Pendahuluan
                                                        proses farmakokinetik terjadi tidaklah seperti alur
Perkembangan ilmu farmakokinetik menjadi satu
                                                        blok yang diskret (satu proses akan diikuti oleh
kajian ilmu dimulai pada tahun 1937 melalui
                                                        proses yang lain apabila proses sebelumnya telah
publikasi ilmuan Swedia. Dalam publikasinya
                                                        tuntas berakhir), melainkan lebih merupakan
memberikan persamaan dasar dari laju absorpsi,
                                                        suatu proses kombinasi satu dengan yang lain.
distribusi dan eliminasi melalui berbagai rute
                                                        Setelah molekul xenobiotika diabsorpsi dan
pemakaian obat. Sekarang ini farmakokinetik
                                                        menuju sirkulasi sistemik, maka akan siap di
telah berkembang pesat, sehingga konsepnya
                                                        transportasi ke seluruh tubuh, dalam waktu
digunakan hapir disetiap tingkat seperti pada
                                                        bersamaan akan ada molekul xenobiotika yang
penemuan obat baru, pengembangan formulasi,
                                                        berikatan dengan reseptor dan ada terdapat juga
terapi dan pemantauan / evaluasi terapi. Misalnya
                                                        molekul yang lain mengalami reaksi metabolisme,
semua obat baru yang akan didaftarkan kepada
                                                        atau ada molekul yang langsung dieksresi oleh
pihak berwenang untuk dapat beredar
                                                        ginjal. Proses ini yang dimaksud dengan
dimasyarakat harus mencatumkan kajian
                                                        kombinasi satu dengan yang lain.
/informasi farmakokinetik, dimana kajian efikasi
dan tokisitas suatu obat tidak akan valid jika tidak    Dalam suatu sistem biologik peristiwa-peristiwa
mencatumkan data konsentrasi obat di darah dan          yang dialami oleh xenobiotika sering terjadi
di urin, yang diperoleh secara simultan.                secara serentak. Dalam menggambarkan sistem
                                                        biologik yang kompleks tersebut, dibuat
Ilmu farmakokinetik dan juga biofarmasetik
                                                        penyerdahanaan anggapan mengenai pergerakan
bermanfaat untuk memahami hubungan antara
                                                        xenobiotika itu. Suatu hipotesis model disusun
sifat-sifat fisikokimia dari suatu xenobiotika dan
                                                        dengan menggunakan istilah matematik, yang
efek farmakologik atau efek klinik. Studi
                                                        memberi arti singkat dari pernyataan hubungan
biofarmasetika memerlukan penyidikan beberapa
                                                        kuantitatif.   Berbagai     model    matematik
faktor yang mempengaruhi laju dan jumlah obat
                                                        disusun/dirancang untuk meniru proses laju
yang mencapai sistem sirkulasi sistemik. Dengan
                                                        absorpsi, distribusi dan eliminasi suatu
demikian biofarmasetika berarti melibatkan faktor-
                                                        xenobiotika. Model matematik ini memungkinkan
faktor yang mempengaruhi pelepasan xenobiotika
                                                        menggambarkan konsentrasi xenobiotika dalam
dari suatu produk sediaan, laju pelarutan dan
                                                        tubuh sebagai fungsi waktu.
akhirnya ketersediaan farmasetika xenobiotika
tersebut. Farmakokinetika mempelajari kinetika          Sebagai contoh, suatu obat diberikan secara
absorpsi suatu xenobiotika, distribusi, dan             injeksi intravena (iv). Dalam hal ini dianggap obat
eliminasi (ekskresi dan biotransformasi). Dalam         sangat cepat melarut dalam cairan tubuh. Model
pembahasan farmakokinetika uraian tentang               sederhana yang digunakan menggambarkan
distribusi dan eliminasi sering dirangkum dalam         keadaan ini adalah suatu bak berisi sejumlah
disposisi xenobiotika.                                  volume cairan yang secara cepat berada dalam
                                                        kesetimbangan dengan obat. Pada kenyataannya,
Dalam mempelajari farmakokinetik suatu
                                                        suatu fraksi obat secara terus-menerus akan
xenobiotika haruslah disadari, bahwa semua
                                                        dieleminasi dari tubuh, maka proses tersebut
                                                                                                         47
dapat digambarkan dengan gambar sederhana            jaringan, dan urin pada berbagai pengaturan
bahwa tubuh seperti bak dengan lubang kecil          dosis, b) menghitung pengaturan dosis optimum
yang secara terus-menerus mengeluarkan               untuk tiap penderita secara individu, c)
cairannya dan obat (lihat gambar 4.1). Karena        memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan
volume cairan tubuh relatif konstan maka dalam       /atau metabolit-metabolit, d) menghitung
model ini perlu ditambahkan suatu sistem pengisi     konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik
cairan otomatis untuk menjaga volume konstan.        atau toksikologik, e) menilai perbedaan laju atau
                                                     tingkat ketersediaan farmasetika dan hayati antar
                                                     formulasi, f) menggambarkan perubahan faal atau
                              Sistem cairan          penyakit yang mempengaruhi absorpsi, distribusi,
                              pengisi kembali
                              secara otomatis        atau eliminasi obat, g)menjelaskan interaksi obat.
                              untuk menjaga          Perlu disadari bahwa model didasarkan atas
                              volume yang            suatu hipotesa dan penyederhanaan anggapan,
                              tetap
                                                     yang menggambarkan sistem biologi dalam istilah
                                                     matematik, maka dalam pemanfaatannya untuk
                                                     keperluan tertentu diperlukan suatu pemahaman
                                                     yang lebih dalam. Dan sebelumnya dimanfaatkan
                                                     model tersebut harus diuji terlebih dahulu secara
           Cairan dan
                                                     percobaan dengan berbagai kondisi penelitian.
           obat keluar
                                                     Pengujian statistik diperlukan untuk mengetahui
                                                     keseuaian model dengan data. Jika model
Gambar 4.1. Bak dengan suatu volume yang tetap       sederhana tidak cocok dengan seluruh hasil
dari cairan yang bersetimbang dengan obat.           pengamatan percobaan, mungki diperlukan suatu
Volume cairan 1 liter. Cairan keluar 10 ml/menit.    model yang lebih kompleks (hipotesis).
Fraksi obat yang diambil per satuan waktu
10/1000 atau 0,01 permenit                           4.2. Prinsip-prinsip dasar matematika

Konsentrasi obat dalam bak setelah pemberian         Dalam menggambarkan perubahan konsentrasi
suatu dosis ditentukan oleh dua parameter: a)        sutau xenobiotika baik di dalam plasma, jaringan,
volume cairan bak dan b) laju eliminasi obat         organ maupun di urin diperlukan persamaan
persatuan waktu. Dalam farmakokinetika               model matematik yang sesuai, sehingga dapat
parameter tersebut dianggap tetap. Jika              dengan tepat memperkirakan bentuk kurva-
konsentrasi obat dalam bak ditentukan pada           konsentrasi waktu dari suatu xenobiotika. Proses
berbagai selang waktu, maka volume cairan            biologi dan psiologi umumnya mengikuti reaksi
dalam bak dan laju eliminasi obat dapat              orde nol atau kesatu.
ditentukan.                                          Pada reaksi orde nol, jalu perubahan konsentrasi
Konsentrasi obat dalam bak berbantung pada           adalah tetap sepanjang waktu, hal ini
waktu, maka variabel konsentrasi obat dan waktu      digambarkan dengan persamaan (4.1):
berturut-turut disebut sebagai variabel bergantung   dC
dan bebas. Dalam praktek, parameter                     = −k                                  (4.1)
                                                     dt
farmakokinetik tidak ditentukan secara langsung,
tetapi ditentukan melalui percobaan dari sejumlah    dimana C menyatakan jumlah konsentrasi yang
variabel tergantung dan bebas yang secara            berkurang dalam satuan jarak waktu yang tetap
bersamaan dikenal sebagai data. Dari data ini        ”t”, dan k adalah tetapan jalu reaksi orde nol dan
dapat diperkirakan model farmakokinetik yang         dinyatakan dalam satuan massa per waktu (misal
kemudian diuji kebenarannya, dan selanjutnya         mg/menit).      Integrasi     persamaan       (4.1)
diperoleh parameter farmakokinetiknya. Jumlah        menghasilkan persamaan berikut:
parameter         yang      diperlukan       untuk   C = −kt + C o                            (4.2)
menggambarkan model bergantung pada
kerumitan proses dan rute pemberian obat.            Co adalah konsentrasi obat pada saat t=0.
                                                     Berdasarkan persamaan 4.2 dapat dibuat suatu
Model farmakokinetik bermanfaat untuk: a)
                                                     grafik hubungan antara C terhadap t yang
memperkirakan kadar obat dalam plasma,
48
menghasilkan garis lurus (Gambar 4.2). Intersep y                              60
adalah sama dengan Co dan slop arah garis sama                                          log Co




                                                                       log C
                                                                               50
dengan k.
                                                                               40
                    60
    Konsentrasi C


                                                                                                      slop = -k/2,3
                             Co                                                30
                    50
                    40                                                         20

                    30                                                         10

                    20                                                          0
                                                                                    0            10        20            30
                    10
                                                                                                                  waktu (t)
                     0
                         0          5        10   15   20      25   Gambar 4.3. Grafik persamaan 4.6.
                                                       waktu (t)
                                                                    Waktu paruh (t½), menyatakan waktu yang
Gambar 4.2. Grafik persamaan (4.2)                                  perlukan oleh sejumlah xenobiotika atau
                                                                    konsentrasi xenobiotika untuk berkurang menjadi
Pada laju dari perubahan konsentrasi adalah
                                                                    separuhnya. Waktu paruh reaksi orde ke satu
sebanding konsentrasi xenobiotika yang tersisa,
                                                                    dapat diperoleh dari persamaan berikut:
maka jalu berkurangnya konsentrasi dinyatakan
sebagai berikut:                                                    t 1 / 2 = 0,693                        (4.7)
                                                                                k
dC                                                                  Dari persamaan di atas dapat disimpulkan bahwa,
   = −kC                                                    (4.3)
dt                                                                  waktu paruh untuk reaksi orde kesatu adalah
dimana k adalah tetapan laju reaksi orde kesatu                     konstan tidak bergantung pada konsetrasi
dan dinyatakan dalam satuan per waktu (waktu-1).                    xenobiotika pada waktu tertentu, dimana waktu
Integrasi persamaan (4.3) menghasilkan                              yang diperlukan untuk berkurang separuhnya
persamaan berikut:                                                  adalah konstan.
lnC = −kt + lnCo                                            (4.4)   Berbeda dengan reaksi orde nol, dimana waktu
                                                                    paruhnya berjalan tidak tetap. Harga t½ reaksi
Persamaan (4.4) dapat pula dinyatakan sebagai:
                                                                    orde nol adalah sebanding dengan jumlah atau
C = C o e −kt                                               (4.5)   konsentrasi awal xenobiotika dan berbanding
                                                                    terbalik dengan tetapan laju reaksi orde nol,
Bila ln = 2,3 log, persamaan (4.4) menjadi:                         dimana:
logC = − kt                       + logC o                  (4.6)              0,5 C o
                         2,3                                        t1 / 2 =                                          (4.8)
                                                                                          k
Menurut persamaan ini, grafik hubungan log C
terhadap t menghasilkan garis lurus. Intersep y                     4.3. Berbagai pendekatan dari farmakokinetik
adalah sama dengan log Co, dan slop garis sama                      Secara filosofi tedapat tiga pendekatan dalam
dengan –k/2,3.                                                      pemodelan      farmakokinetik   yaitu:  model
Kebanyakan proses (seperti difusi fasip, transpor                   kompartemen, model fisiologi, dan model
transmembran terpasilitasi, metabolisme, dan                        independen ”bebas”.
ekskresi) pada konsentrasi yang rendah mengikuti                    Pendekatan dalam model kompertemen adalah
reaksi orde kesatu. Reaksi orde nol umumnya                         tubuh dapat dinyatakan sebagai suatu susunan,
berlaku pada konsentrasi yang tinggi, dimana                        atau sistem dari kompartemen-kompartemen yang
enzim bekerja pada laju yang optimum dan                            berhubungan secara timbal-balik satu dengan
peningkatan konsentrasi tidak mengakibatkan                         yang lainnya. Suatu kompartimen bukan suatu
peningkatan jalu reaksi. Keadaan ini memberikan                     daerah fisiologik atau anatomik yang nyata, tetapi
kinetika non-linier atau kejenuhan, dimana asumsi                   dianggap sebagai suatu jaringan atau kelompok
ini penting dipertimbangkan pada kasus                              jaringan yang mempunyai aliran darah dan
keracunan. Lebih jauh akan didiskusikan berikut.                    afinitas obat yang sama. Dalam masing-masing
                                                                    kompartemen dianggap obat terdistribusi secara
                                                                    merata. Pencampuran obat dalam suatu
                                                                                                                   49
kompartemen terjadi secara cepat dan homogen          perbandingan xenobiotika dalam jaringan darah
serta dianggap ”diaduk secara baik” sehingga          dapat berbeda sehubungan dengan kondisi
kadar obat mewakili konsentrasi rata-rata dan         fisiologik tertentu. Oleh karena itu, dalam model
tiap-tiap molekul obat mempunyai kemungkinan          fisiologik pengaruh perubahan-perubahan ini
yang sama untuk meninggalkan kompartemen.             terhadap distribusi obat harus diperhitungkan.
Model kompartemen didasarkan atas anggapan            Keuntungan dari model farmakokinetik yang
linier, yang menggunakan persamaan diferensial        didasarkan atas model fisiologik adalah dapat
linier. Kompartemen model merupakan gambaran          diterapkan pada beberapa spesies, dan dengan
kinetik, yang mengkarakterisasi laju absorpsi,        beberapa data hasil percobaan pada hewan sifat
disposisi, dan eliminasi dari suatu xenobiotika di    farmakokinetik xenobiotika pada manusia dapat
dalam tubuh. Atas dasar tersebut, seharusnya          diekstrapolasikan. Ekstrapolasi ini agak sulit
pengertian suatu kompartemen dilandasi                dilakukan pada model kompartemen, karena
(dibatasi) atas laju dari suatu proses. Oleh sebab    volume distribusi dalam model kompartemen
itu kompartemen disini tidak dapat didefinisikan      merupakan konsep matematik yang hubunganya
sebagai suatu ruang, melainkan suatu poses yang       tidak sederhana dengan volume dan aliran darah.
memiliki laju yang sama.
                                                                           darah
                         k                                                 VbCb
                                                                                                Qo
                1
MODEL 1. Model kompartemen satu-terbuka, injeksi iv                   Oragan/jaringan
      ka                 ke                                                VoCo
                1
MODEL 2. Model kompartemen satu-terbuka,dengan        Gambar 4.5. Unit dasar model fisiologik. Qo = laju
         absorpsi orde kesatu                         aliran darah melalui organ/jaringan, V = volume
                         k12                          organ, subkrip b = darah, o = organ/jaringan.
                1                 2
                         k21                          Model-indenpenden farmakokinetik menyatakan
                    ke
                                                      suatu kencenderungan sekarang ini terjadi
MODEL 3. Model kompartemen dua-terbuka,injeksi iv     perubahan dari model-model yang sangat rumit
                                                      ”kompleks” ke suatu model yang lebih sederhana.
      ka                 k12                          Model independen famakokinetik menggunakan
                1                 2
                         k21                          pendekatan gambaran matematika murni dari
                    ke                                profile konsetrasi baik obat maupun metabolitnya
MODEL 4. Model kompartemen dua-terbuka, dengan
                                                      dalam darah atau plasma dan juga penghitungan
         absorpsi orde kesatu                         parameter farmakokinetiknya tidak tergantung
                                                      pada suatu struktur model tertentu. Hal yang
                                                      mendasar dari pendekatan ini adalah menghindari
Gambar 4.4.: Berbagai model kompartemen
                                                      penggunaan parameter kinetik yang tidak dapat
Model fisiologik „model aliran“ merupakan model       secara tepat divalidasi dan juga parameter kinetik
farmakokinetik yang didasarkan atas data              yang secara signifikan tidak bermakna secara
anatomik dan fisiologik yang diketahui. Berbeda       anatomik maupun fisiologik.
dengan pendekatan pada model kompartemen,
dimana transpor xenobiotika antar kompartimen         4.4. Sistem kompartemen: pemodelan
sebagian besar didasarkan pada proses                 Pendekatan sistem kompartemen telah dibahas
reversibel atau irreversibel reaksi orde kesatu,      sebelumnya, dimana dalam sistem ini tubuh
sedangkan pada model fisiologik konsentrasi           dianggap sebagai suatu susunan, atau sistem dari
xenobiotika diberbagai jaringan diperkirakan          kompartemen-kompartemen yang berhubungan
melalui ukuran jaringan organ, aliran darah           secara timbal-balik satu dengan yang lainnya.
melalui pendekan laju aliran darah melalui organ      Wagner (1993) dalam bukunya menuliskan
atau jaringan, dan melalui percobaan ditentukan       terdapat    banyak     kemungkinan      susunan
perbandingan konsentrasi antara jaringan dan          kompartemen dalam tubuh untuk menggabarkan
darah. Aliran darah, ukuran jaringan dan              sifat farmakokinetik dari xenobiotika yang ada.
50
Dalam bahasan ini akan diulas model                 obat di dalam tubuh dibagi dengan volume
kompartimen dasar yang sering dipakai dalam         distribusinya, seperti pada persamaan berikut:
farmakokinetik, yaitu model kompartemen-satu               A
terbuka dengan rute pemberian secara injeksi dan    Cp = b                                (4.12)
                                                              Vd
oral. Sebagai pendalaman juga akan diulas sistem
kompartemen dua-terbuka.                            Vd merupakan ”apparent volume distribution”,
                                                    yang selanjutnya disebut volume distribusi.
a) Kompartemen-satu terbuka                         Disebutkan      dengan    apparent     volume
i) Pemberian obat secara intravenus (iv),           distribution karena harga volume distribusi ini
                                                    tidak mengandung suatu arti fisiologik yang
   Jika suatu obat diberikan dalam bentuk injeksi
                                                    sebenarnya dari pengertian anatomik.
   intravena cepa (iv bolus), seluruh dosis obat
   masuk tubuh dengan segera. Dalam hal ini tidak   Dengan substitusi persamaan (4.12) ke dalam
   terjadi absorpsi obat, dimana obat akan          persamaan (4.11) diperoleh persamaan berikut:
   didistribusikan bersama sistem sirkulasi         C p = C p e − kt
                                                            o
                                                                                          (4.13)
   sistemik dan secara cepat berkesetimbangan di
   dalam tubuh. Dalam model ini juga dianggap       dimana Cp=konsentrasi obat di plasma pada
   bahwa berbagai perubahan kadar obat dalam        waktu t, C p = konsentrasi obat di plasma pada
                                                               o


   plasma mencerminkan perubahan yang               t=0.
   sebanding dengan kadar obat dalam jaringan.      Apparent volume distribution “Vd” adalah suatu
   Tetapi, model ini tidak menganggap bahwa         volume dimana suatu dosis obat terlarut
   konsentrasi obat dalam tiap jaringan tersebut    mengasilkan konsentrasi awal di dalam plasma,
   adalah sama pada berbagai waktu. Jumlah obat     C p , sehingga dapat dihitung dengan
                                                      o

   di dalam tubuh tidak dapat ditentukan secara
   langsung, melainkan dengan menentukan            persamaan berikut:
   konsentrasi obat dalam plasma/darah setiap       Vd = D o                               (4.14)
   satuan waktu dan mengalikannya dengan                    Cp
   volume distribusinya ”Vd”, yaitu volume dalam    Dalam percobaan injeksi iv bolus, C p dapat
                                                                                            o

   tubuh dinama obat tersebut melarut.
                                                    ditentukan dengan ekstrapolasi garis regresi ke
   Eliminasi obat terjadi melalui ekskresi dan
                                                    sumbu Y (gambar 4.3).
   metabolisme, sehingga tetapan laju eleminasi
   ”k” adalah jumlah dari laju eliminasi ekskresi   Tetapan laju eliminasi menyatakan bagian
   ”ke”, umumnya didominasi eksresi urinasi, dan    hilangnya obat dari tubuh persatuan waktu.
   laju metabolisme ”km”, sehingga dapat            Pada reaksi orde kesatu tetapan jalu eliminasi
   dirumuskan sebagai:                              diperoleh dari slop garis dari persamaan (4.6)
    k = ke + km                          (4.9)      ” logC = − kt 2,3 + logC o ”.
  Semua proses biologik dalam sistem ini            Clearance plasma ”CL”, Klirens obat adalah
  dianggap mengikuti reaksi orde kesatu,            suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa
  sehingga laju perubahan jumlah obat dapat         mempermasalahkan mekanisme prosesnya.
  dirumuskan dengan:                                Jadi klirens merupakan satuan kemampuan dari
   dAb                                              organisme (organ tubuh) untuk mengeliminasi
        = −kAb                     (4.10)           suatu xenobiotika. Klirens dapat juga dimengerti
    dt
                                                    dengan jumlah volume dari xenobiotika yang
  Integrasi persamaan di atas menghasilkan          mampu dieliminasi oleh organ (organismus)
  persamaan berikut:                                persatuan waktu.
  Ab = Ab e − kt
        o

            0         o
                                       (4.11)
                                                    CL =
                                                              laju e lim inasi [
                                                                               =
                                                                                 dAb  ]
                                                                                     dt    (4.15)
  dimana   Ab      = Db
                   = dosis iv obat ”b”pada waktu          konsentrasi plasma      Cp
  t=0, Ab= jumlah obat dalam tubuh pada waktu t.
                                                    Oleh sebab itu satuan clearance adalah volume
  Berdasarkan asumsi, bahwa dalam model ini
                                                    perwaktu (misal, ml/min). Pada reaksi orde
  terjadi distribusi yang seragam, maka
                                                    kesatu klierens adalah konstan. Substitusi
  konsentrasi obat dalam plasma adalah jumlah

                                                                                                   51
  persamaan di atas dengan persamaan (4.10)               xenobiotika dapat digambarkan secara
  diperoleh persamaan berikut:                            matematik sebagai suatu proses order ke nol
        kA                                                atau kesatu. Sebagian besar model
  CL = b                                                  farmakokinetik menganggap absorpsi mengikuti
        Cp
                                                          orde kesatu, kecuali apabila anggapan absorpsi
  dan berikutnya dengan mensubstitusi Ab, yang            orde nol memperbaiki model secara signifikan
  dari persamaan (4.12), maka diperoleh                   atau lebih teruji dengan percobaan.
  persamaan berikut:
                                                                                        45




                                                           konsentrasi-plasma (µg/ml)
       kC pVd                                                                                   C p maks
  CL =        = kVd                  (4.16)                                             40
        Cp                                                                              35

  Klierens mungkin juga dapat dihitung tanpa                                            30
  harus mengetahui volume distribusi suatu obat,                                        25
  yaitu dengan menyusun ulang persamaan                                                 20
  (4.15) akan diperoleh persamaan                                                       15
   dAb                                                                                  10
        = CL x C p                                                                                t maks
    dt                                                                                   5

  Persamaan di atas dapat diintegrasikan sebagai                                         0
  berikut:                                                                                   0 100 200 300 400 500 600 700
     ∞              ∞                                                                                            waktu (min)
     ∫ dAb   = CL ∫ C p dt
                                                          Gambar 4.6. Jenis kurva kadar dalam plasma-
     0              0
                                                                         waktu untuk obat yang diberikan
  Integral dari Ab dari t=0 sampai t=∞ adalah
                                                                         secara oral dosis tunggal
  sama dengan total dosis yang harus dieliminasi,
  sehingga dAb=dosis, maka:                               Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh,
               ∞
                                                          dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi dan
       0
     D b = CL ∫ C p dt                                    eliminasi xenobiotika. Laju perubahan ini sama
                0                                         dengan laju absorpsi dikurangi laju eliminasi:
     D b = CL[AUC ]∞
       0
                   0
                                                           dAb dAGI dAe
                                                                =        −                         (4.19)
                                                            dt       dt       dt
                0
               Db                                         dimana AGI = jumlah xenobiotika di dalam
     CL =                                   (4.17)
             [AUC ]∞
                   0                                      saluran pencernaan ”gastro intestinal track”, Ae=
                                                          jumlah xenobiotika yang dieliminasi dari tubuh.
  AUC “area under curve” adalah luas daerah
  dibawah kurve konsentrasi obat di plasma. Jika          Jika laju absorpsi dianggap mengikuti orde
  dari hubungan persamaan (4.16) dan (4.17)               kesatu, maka persamaan diferensial yang
  disatukan maka dapat digunakan untuk                    menggambarkan laju perubahan xenobiotika
  menghitung volume distribusi “Vd”                       dalam tubuh:
                 0
                Db                                         dAb
  Vd =                                      (4.18)              = F k a AGI − kAb                  (4.20)
                                                            dt
             k [AUC ]∞
                     0
                                                          dimana F= fraksi xenobiotika yang terabsorpsi
ii) Pemberian obat secara oral,                           secara sistemik, ka= laju absorpsi, dan jumlah
    Seperti telah disebutkan pada pembahasan              xenobiotika yang akan diabsorpsi sama dengan
    fase kerja toksik, bahwa kasus keracunan              dosis oral (Do). Persamaan (4.20) diintegrasi
    sering melalui eksposisi toksikan jalur ini. Faktor   memberikan persamaan jumlah xenobiotika di
    –faktor seperti luas permukaan dinding usus,          dalam tubuh persatuan waktu, sebagai berikut:
    kecepatan pengosongan lambung, pergerakan
    saluran pencerna, dan aliran darah ke tempat           Ab =
                                                                  Fk a D 0
                                                                 (k a − k e )
                                                                              e −ke t − e −ka t   ((4.21)    )
    absorpsi, semuanya mempengaruhi laju dan
    jumlah absorpsi suatu xenobiotika. Walaupun           Berdasarkan asumsi seperti pada persamaan
    terdapat variasi, keseluruhan laju absorpsi           (4.12), maka konsentrasi xenobiotika di plasma

52
persatuan waktu dapat dituliskan sebagai           b) Kompartemen-dua terbuka
berikut:
                                                   Dalam percobaan farmakokinetik, banyak ditemui
Cp =
         Fk a D 0
      Vd (k a − k e )
                         (      )
                      e −ke t − e −ka t (4.22)     bahwa disopsisi xenobiotika setelah pemberian
                                                   injeksi iv bolus, tidak mengikuti model
                                                   kompartemen satu-terbuka, dimana kurva kadar
Gambar yang khas dari konsentrasi xenobiotika
                                                   dalam plasma-waktu tidak menurun secara linier
dalam tubuh setelah dosis oral disajikan dalam
                                                   dimana terdapat tekukan (lihat gambar 4.7). Hal
gambar 4.6.
                                                   ini menunjukkan, bahwa laju distribusi xenobiotika
Konsentrasi maksimum ”Cp maks”, ditentukan         tidak sama ke dalam berbagai jaringan yang
oleh besaran tetapan laju absorpsi dan eliminasi   berbeda. Jaringan-jaringan dengan perfusi yang
xenobiotika tersebut. Waktu yang diperlukan        tinggi mencapai kesetimbangan distribusi yang
untuk mencapai konsentrasi maksimum adalah         lebih cepat ketimbang jaringan perifer yang
tmaks. Konsentrasi maksimum juga disebut           lainnya dengan perfusi darah yang lebih lambat.
dengan konsentrasi puncak, dimana untuk
toksikologi mempunyai arti yang penting, karena    Sehingga dalam hal ini tubuh dianggap terdiri dari
efek toksik suatu xenobiotika muncul apabila       dua kompartemen, yaitu kompartemen kesatu,
batasan konsentrasi toksik di dalam tubuh          dikenal sebagai kompartemen sentral, yaitu
dilewati. Peningkatan jalu absorpsi dan secara     darah, cairan ekstra-selular, dan jaringan-jaringan
simultan penurunan laju eliminasi akan             dengan perfusi tinggi. Xenobiotika terdistribusi
meningkatkan konsentrasi puncak xenobiotika        secara cepat dalam kompartemen sentral.
tersebut. Pada penanganan suatu kasus              Kompartemen kedua merupakan kompartemen
keracunan biasanya hal kebalikannya yang           jaringan, yang berisi jaringan-jaringan yang
dikerjakan, yaitu menurunkan laju absorpsi dan     berkesetimbangan secara lebih lambat dengan
meningkatkan jalu eliminasinya.                    xenobiotika. Dalam model ini menganggap
                                                   eliminasi xenobiotika terjadi melalui kompartemen
Area Under Curve, Baik klierens maupun
                                                   sentral.
volume distribusi diturunkan seperti pada
persamaan (4.17) dan (4.18) selanjutnya                         1000
dikoreksi dengan Fraksi xenobiotika yang                                                 fase distribusi
                                                      konsentrasi-plasma




terabsorpsi secara sistemik ”F”, sehingga
klierens dihitung seperti berikut:
         Do F                                                                                         fase eliminasi
CL =                                  (4.23)                                         a
       [AUC ]∞0
                                                                           100

Jika harga F tidak diketahui biasanya klirens                                            b
dihitung hanya dengan (Do/AUC). Harga F dari
suatu xenobiotika biasanya diperoleh dengan
cara membandingkan data farmakokinetik yang                                 10
diperoleh dengan pemberian ijeksi bolus iv,                                      0           15            30            45
                                                                                                                 waktu
sehingga:
        Do F      D iv                             Gambar 4.7. Kurva kadar dalam plasma-waktu
CL =          =
      [AUC ]0 [AUC ]iv                                         untuk model kompartemen-dua
                                                               terbuka, dosis iv bolus.
     D iv [AUC ]o
F=                                    (4.24)       Penurunan xenobiotika dalam kompartemen
     [AUC ]iv D 0                                  sentral yang cepat pada fase awal dikenal
Harga F dapat juga dihitung dari jumlah            sebagai fase distribusi dari kurva (gambar 4.7,
xenobiotika yang terekskresi melalui urin          garis a). Pada suatu waktu xenobiotika mencapai
sampai waktu t=∞,                                  keadaan setimbang antara kompartemen sentral
      ∞
     Aex o                                         dengan kompartemen jaringan yang diperfusi
                  D iv
F=            x                       (4.25)       lebih kecil, selanjutnya disebut kompartemen
     Aex iv       Do                               perifer. Setelah kesetimbangan ini tercapai,
                                                   hilangnya xenobiotika dari kompartemen sentral
                                                                                                                              53
merupakan suatu proses tunggal dari orde kesatu                              o
                                                                           D iv (k 21 − a )
sebagai keseluruhan proses eliminasi xenobiotika                      B=                                         (4.28)
                                                                            Vc (a − b )
dari tubuh. Proses kedua ini memiliki laju yang
lebih lambat dari proses pertama ”fase distribusi”                    Tetapan laju a dan b juga merupakan tetapan laju
dan dikenal sebagai fase eliminasi (gambar 4.7,                       hibrida, yang menggambarkan tetapan laju untuk
garis b).                                                             fase distribusi dan eliminasi. Tetapan laju a dan b
Dalam model ini diasumsikan bahwa pada saat                           ini diperoleh dari tetapan laju perpindahan
awal injeksi iv bolus, t = 0, tidak terdapat                          xenobiotika antar kompartemen, yang dinyatakan
xenobiotika dalam kompartemen perifer.                                sebagai tetapan mikro atau tetapan transfer.
Kemudian akan terjadi distribusi xenobiotika dari                     Tetapan mikro ini menggambarkan jumlah
kompartemen sentrak ke kompartemen perifer,                           xenobiotika yang dipindahkan per satuan waktu
yang ditandai dengan meningkatnya konsentrasi                         dri satu kompartemen ke kompartemen yang lain.
xenobiotika di kompartemen perifer sampai                             Harga tetapan mikro ini tidak ditentukan dengan
mencapai keadaan puncak (lihat gambar 4.8).                           pengukuran langsung karena konsentrasi
Kemudian mulai menurun sehubungan perbedaan                           xenobiotika dalam masing-masing kompartemen
konsentrasi antara dua kompartemen yang kecil.                        tidak dapat ditentukan secara langsung. Tetapan
                                                                      laju a dan b turunkan dari persamaan berikut:
                 1000
                                                                      a + b = k 12 + k 21 + k 10                 (4.29)
                                                                      ab = k 21k 10
     konsentrasi (µg/ml)




                           100                  Plasma
                                                                                                                 (4.30)

                                                                        Div       K sentral                K perifer
                            10                                                                     k12
                                                                                    Vc Cp                    Vj Cj
                                                                                                   k21
                             1                                                          k10
                                     Jaringan


                           0,1
                                                                      Gambar 4.9.: Model kompartemen-dua terbuka,
                                 0         30                  60
                                                                                   injeksi iv bolus
                                                         waktu(min)   Vc = volume distribusi sentral, Vj = volume distribusi
                                                                      kompartemen jaringan, Cp = konsentrasi xenobiotika
Gambar 4.8. Hubungan antara konsentrasi                               dalam plasma, Cj = konsentrasi dalam kompartemen
                                                                      jaringan
            xenobiotika dalam kompartemen
            perifer dan sentral ”plasma” untuk                        Pada prakteknya tetapan-tetapan farmakokinetik
            model kompartemen-dua terbuka.                            pada model kompartemen-dua ini diturunkan dari
                                                                      data percobaan, salah satu metode untuk itu yaitu
Setelah injeksi sejumlah dosis secara iv bolus ke
                                                                      metode residual ”feathering” atau ”peeling”.
dalam      sistem    kompartemen-dua,       maka
                                                                      Sebagai contoh, kurva konsentrasi-waktu suatu
konsentrasi xenobiotika dalam plasma ”Cp”
                                                                      xenobiotika yang diberikan secara injeksi iv bolus
sebagai fungsi waktu dinyatakan sebagai berikut:
                                                                      pada gambar 4.10, (lihat tabel 4.1). Suatu obat
C p = Ae −at + Be − bt                                       (4.26)   diberikan secara iv bolus dengan dosis 800 mg
                                                                      kepada orang dewasa sehat. Cuplikan obat
dimana A dan B adalah tetapan yang diperoleh                          diambil setelah pemberian obat dan plasma dari
dari intersep pada sumbu y untuk masing-masing                        masing-masing cuplikan ditetapkan kadarnya.
segmen eksponential dari kurva persamaan                              Diperoleh data seperti pada tabel 4.1.
(4.26). Harga ini didapat dengan metode residual
                                                                      Jika data di atas dirajah pada kertas semiloritma,
atau dengan komputer. A dan B adalah tetapan
                                                                      diperoleh kurva seperti pada gambar 4.10. Dari
hibrida seperti ditunjukkan pada persamaan
                                                                      bentuk kurva tersebut menunjukan bahwa obat
berikut:
                                                                      terdistribusi lebih dari satu kompartemen. Dari
                    o
                  D iv (a − k 21 )                                    data di atas dengan suatu program farmakokinetik
A=                                                           (4.27)   atau dengan metode residual dapat diperoleh
                   Vc ( a − b )
                                                                      persamaan seperti pada (4.26). Dari kurva

54
bieksponensial dalam gambar 4.10 dapat dilihat                                        1000




                                                                      konsentrasi (µg/ml)
bahwa laju distribusi awal lebih cepat daripada
                                                                                                        Cp=2050 e -0,7646 t + 74 e   -0,299 t
laju eliminasi. Ini berarti tetapan laju reaksi a lebih
besar daripada tetapan laju reaksi b. Oleh karena
itu, pada waktu-waktu terminal selanjutnya Ae-at                                                                         ∆ Cp
akan mendekati nilai nol, sedangkan B masih                                                                              slop= -a/2,303
mempunyai harga. Pada saat itu persamaan                                                    100
(4.26) menjadi:
C p = Be −bt                                              (4.31)
                                                                                                        Cp
Dalam logaritma biasa adalah:                                                                           slop= -b/2,303
                                                                                             10
logC p = − bt         + log B                             (4.32)
                2,3                                                                                 0      10    20      30    40       50         60

Tabel 4.1. Penggunaan metode residual                                                                                               waktu (min)

t       Cp            ln(Cp)      ln(C’p)     C’p   ∆Cp    ln(∆Cp)   Gambar 4.10. Kurva konsentrasi-plasma-waktu
(min)   (µg/ml)                                                                   untuk kompartemen-dua, yang
1,2     994                       4,264       71    923    6,828                  diperoleh dari data tabel 4.1.
2       479                       4,239       69    409    6,015
2,2     407                       4,234       69    338    5,823     Sejumlah parameter farmakokinetik, selanjutnya
3       284                       4,209       67    216    5,376     dapat diperoleh dengan substitusi yang tepat dari
4       165                       4,179       65    100    4,605     tetapan laju reaksi a dan b serta, A dan B ke
5       121                       4,150       63    58     4,059     dalam persamaan:
8       70            4,251                                          Cp o= A + B                                                                (4.33)
15      50            3,907
                                                                     a + b = k 12 + k 21 + k10                                                  (4.34)
30      29            3,362
45      19            2,919                                                                 D iv
60      12            2,489                                          V1 =                                                                       (4.35)
                                                                                            A+b
90      5             1,633
ln (C’p)=data yang dihitung melalui persamaan regresi
                                                                     dimana V1 adalah volume distribusi kompartemen
linier dari data Cp pada fase terminal, C’p= antilogs dari           sentral, dan
data ekstrapolasi, ∆Cp= Cp-C’p
                                                                     k 21 =
                                                                                             (Ab + Ba )                                         (4.36)
Dengan menggunakan persamaan (4.32) dan                                                        A+B
metode regresi linier dari data ln(Cp) pada t =30
                                                                                              ab
s/d t=90 menit, maka diperoleh persamaan regresi                     k 10 =                                                                     (4.37)
linier: ln(Cp) = - 0,0299 t+ 4,2995, dengan koefisen                                         k 21
regresi „r=0,999“. Dari persamaan regresi ini                        k12 = a + b − k 21 − k 10                                                  (4.38)
harga tetapan B dan b, yaitu B =exp(4,2995)=74
µg/ml sedangankan tetapan laju b = 0,0299 min-1.                     Perlu diingat disini, bahwa k10 dan b bukan
Analog dengan persamaan (4.32) tetapan A dan                         menggambarkan proses yang sama, karena k10
a, dapat diturunkan dengan menggunakan data                          merupakan tetapan laju eliminasi dari
ln(∆Cp) pada t=1,2 s/d t=4, diperoleh persamaan                      kompartemen         sentral,   sedangkan       b
regresi lenier: ln(∆Cp) = - 0,7646 t + 7,6256,                       menggambarkan tetapan laju semua eliminasi dari
sehingga diperoleh A= exp(7,7256)=2050 µg/ml,                        tubuh (dan laju transfer dari jaringan, demikian
a=0,7646 min-1. Dengan demikian persamaan                            juga eliminasi dari kompartemen sentral).
kurva konsentrasi waktu dapat diturunkan                             Hubingan antara kedua tetapan laju ini dapat
menjadi:                                                             diturunkan dari persamaan (4.34):
Cp = 2050e −0,7647        t
                               + 74 −0,0299    t                     b = k 10 + k 21 + k 12 − a
                                                                     Jelaslah dari persamaan di atas ditunjukkan
                                                                     bahwa tetapan laju b adalah konstanta ibrida
                                                                     (“diturunkan”). Tetapan laju b digunakan untuk
                                                                                                                 55
menghitung waktu paruh terminal “(t½           terminal   =   ini menggambarkan bagaimana suatu xenobiotika
0,692/b).                                                     mencapai sirkulasi sistemik. Poses distribusi dan
                                                              eliminasi     dirangkum     ke     dalam    fungsi
c) model independen-farmakokinetik
                                                              disposis“fd(t)“. Sehingga kurva-konsentrasi-waktu
Model independen atau model bebas adalah                      (konsentrasi profil) suatu xenobiotika merupakan
pemodelan yang tidak bergantung pada suatu                    gabungan dari fungsi input dan disposisi dari
struktur pasti, sehingga model ini juga disebut               xenobiotika tersebut. Persamaan matematis dari
dengan analisis non-kompartemen. Skema dari                   fungsi ini dapat ditulis dengan menggunakan
model ini digambarkan pada gambar 4.10.                       operasi konvulasi. Operasi ini ditandai dengan
                                                              asterik (*), sehingga konsentrsi profil suatu
                        Endogenous                            xenobiotika dapat ditulis sebagai:
     sources            Exogenous
                                                              [C ](t ) = I (t ) * fd (t )               (4.39)
                  central       Recirculation or              Laju invasi dan disposisi mengikuti hukum kinetika
                measurement     Exchanges                     orde ke pertama artinya laju invasi dan disposisi
                   pool                                       berbanding lurus dengan konsentrasi xenobiotika.
                                                              Secara umum fungsi diposisi ini digambarkan
     sinks              Eliminations                          sebagai jumlah fungsi eksponential:
                        Degradation, etc
                                                                          n
                                                              fd (t ) = ∑α i e −λi t                    (4.40)
Gambar 4.10. Skema dasar model                      non-                 i =1
             kompartemen,  disadur                   dari     αi dan λi = parameter diposisi
             Wagner, 1993.                                    n         = jumlah fungsi eksponensial (jumlah
Dalam penerapannya skema model di atas dapat                              dari kompartemen)
digambar ulang seperti pada gambar 4.11,                      t         = waktu
dimana input dan eliminasi xenobiotika terjadi dari           Jika suatu xenobiotika diberikan secara intravenus
kompartemen sentral. Xenobiotika bergerak                     dan perubahan konsentrasinya mengikuti hukum
masuk atau meninggalkan kompartemen sentral                   kinetika orde ke pertama, maka fungsi profil
menuju sejumlah “n-1” kompartemen perifer                     konsetrasinya dapat dinyatakan sebagai berikut:
dengan konstanta laju yang tidak didefinisikan dan
                                                                                  n
harus kembali ke kompartemen sentral agar dapat               [C ](t ) = D iv    ∑ α i e − λi t         (4.41)
dieliminasi dari dalam tubuh. Untuk proses biologi                               i =1
yang linier, pada model ini diasumsikan, bahwa
semua proses tersebut belangsung mengikuti                    Target analisis toksikologi tidaklah hanya
orde reaksi kesatu.                                           senyawa induk, melainkan juga metabolitnya.
                                                              Memperhatikan hubungan konsentrasi senyawa
                                                              induk dan metabolit pada setiap waktu dapat
                        3                                     menggambarkan keseluruhan jaringan proses
               2                      n
                                                              farmakokinetik. Konstelasi konsentrasi antara
                                                              senyawa induk dan metabolitnya sebagai fungsi
                                                              waktu merupakan hal yang penting bagi
                                                              toksikolog forensik dalam menginterpretasikan
        input               1          input                  hasil analisis berkaitan dengan pertanyaan kapan
                                                              suatu paparan itu terjadi. Oleh sebab itu disini
                                                              dipandang perlu untuk menjelaskan model
Gambar 4.11. Skema model n-kompartemen                        metabolit kinetik.
             terbuka, disadur dari Wagner,                    Dalam menganalisis metabolit kinetik digunakan
             1993.                                            istilah senyawa induk (p) dan juga metabolit
Kurva konsentrasi suatu xenobiotika di dalam                  primer (mi). Metabolit kinetik adalah analisa
cairan tubuh merupakan jumlah dari proses invasi,             matematis dari profil konsentrasi senyawa induk
distribusi, dan eliminasi. Proses invasi                      dan metabolit yang terbentuk. Sampai saat ini
digambarkan sebagai fungsi input „I(t)“ dan proses            terdapat beberapa model untuk menganalisa
56
metabolit kenetik dari suatu xenobiotika, yaitu:           Menurut persamaan (4.39), maka                              profil
model kompartemen klasik, model psiologi, dan              konsentrasi metabolit primer adalah:
model komparten terbuka (Wirasuta, 2004).
                                                            [ m ](s ) = Im (s ) fd m (s )                          (4.45)
Banyak xenobiotika di dalam tubuh tidak
mengikuti model satu kompartemen, sehingga                                                  np    αi p            n m α i           
dalam melakukan analisis matematik metabolit
                                                                                       iv
                                                       [ m ](s) = Fp_m CL p Ψp_m (s) D p    ∑  (s + λ
                                                                                                             )
                                                                                                                   
                                                                                                                   ∑ s + λi
                                                                                                                        (
                                                                                                                             m
                                                                                                                                   )
                                                                                                                                       
                                                                                                                                       
kinetik xenobiotika seperti ini akan sangat
                                                                                            i =1        ip        i =1      m       
komplek. Masalah ini akan lebih mudah                                                                              (4.46)
dipecahkan apabila analisa matematisnya dengan             Klierens (CL) adalah satuan kemampuan dari
menggunakan model kompartimen terbuka,                     organisme (organ tubuh) untuk mengeliminasi
dimana persamaan matematis diselesaikan                    suatu xenobiotika. Dari persamaan (4.17)
dengan menggunakan Transformasi Laplace                    merupakan perbandingan antara dosis iv dan
(Weiss 1998, Wirasuta 2004). Konsep dari model             AUC sampai t mendakati takberhingga
ini didasarkan pada asumsi bahwa perubahan                                      0
konsentrasi xenobiotika dan metabolitnya di                                    Db
                                                                 CL =
dalam tubuh mengikuti hukum kinetik orde                                 [AUC ]∞
                                                                               0
pertama, sehingga profil konsentrasi suatu
xenobiotika dapat digambarkan sebagai jumlah               Persamaan untuk mengitung AUC∞ dapat
persamaan eksponential. Jika xenobiotika                   diturunkan melalui persamaan (4.42), yaitu:
(senyawa induk „p“ diberikan secara intravenus                         lim
maka profil konsentrasinya seperti yang tertulis            AUC ~ =          [C ](s ) (CHAN, 1982)   (4.47)
                                                                     s →o
dalam persamaan 4.41). Tranformasi persamaan
tersebut ke daerah Laplace memberikan                       Persamaan (4.42) disubstitusikan ke persamaan
persamaan berikut ini:                                     (4.47), sehingga diperoleh persamaan berikut:
                                                                          n α 
                    np  αi                                AUC ~ = D iv  ∑ i 
                                                                           λ                       (4.48)
[ p ]( s ) = D iv   ∑  (s + λ        )
                                             (4.42)                       i =1 i 
                            p
               p                         
                    i =1        ip                       Persamaan di atas disubstitusikan ke persamaan
                                                           (4.17), sehingga klierens dapat dihitung:
Reaksi biokimia pembentukan metabolit primer                         1
dan transpor metabolit yang terbentuk dari tempat          CL = n                                    (4.49)
reaksi metabolisme ke sirkulasi sistemik                                       α
                                                                        ∑ λi
membutuhkan waktu. Laju rekasi dan tranpor ini                          i =1       i
dikenal dengan fungsi waktu-transit-metabolisme
                                                           Waktu paruh (t1/2) adalah waktu yang dibutuhkan
„„Ψp_m (t)“ (Weiss 1998). Jika metabolisme
                                                           oleh xenobiotika tereliminasi menjadi setengah
berlangsung di hati, maka fungsi ini dikenal
                                                           konsentrasi awalnya. Waktu paruh pada fase
dengan       fungsi       waktu-transit-metabolisme-
                                                           akhir disposisi (fase eliminasi) dikenal sebagai
hepatika, fungsi ini ditulis sebagai:
                                                           waktu paruh terminal (t1/2 Z). Hurup z menandakan
                        λp                                 fase akhir disposisi. Fase ini biasanya ditunjukkan
 Ψp_m (s ) =                                  (4.43)
                    (s + λ p )                             oleh proses farmakokintik yang paling lambat.
                                                           Waktu paruh dari metabolit yang diperoleh dari
λp_m = konstanta waktu dari fungsi-waktu-transit-          penghitungan secara logaritma kurva-konsentrasi-
             metabolisme                                   waktu metabolit dari senyawa induk biasanya
Fungsi input dari biosintesa metabolit primer              disebut dengan waktu paruh semu ”apparance
„Im(s)“ adalah (Weiss, 1998):                              half life time” (t1/2 app). Waktu paruh setiap fase
                                                           disposisi, dimana laju eliminasinya memenuhi
Im (s ) = Fp_m CLp Ψp _m (s ) [ p ]( s )      (4.44)       hukum kinetika orde pertama, dapat dihitung
                                                           dengan :
Fp_m     = Fraksi dari senyawa induk „p“ yang
           terbentuk menjadi metabolit primer               t1        = ln 2 λ l                                   (4.50)
CLp      = Clearance senyawa induk                               2i

Ψp_m (s) = Fungsi waktu-transit-metabolisme dari           Dari persamaan di atas tampak bahwa untuk laju
           senyawa induk membentuk metabolit
                                                           eliminasi orde ke pertama, t½ adalah konstan.
           primer
                                                                                                                            57
Tanpa perlu memperhatikan berapa jumlah atau          Volume distribusi area dipengaruhi oleh laju
konsentrasi xenobiotika pada keadaan awal,            eliminasi obat pada fase terminal dan clearance
maka waktu yang diperlukan untuk berkurang            total obat dari dalam tubuh. Perubahan ini
menjadi separuhnya adalah konstan                     mungkin diakibat oleh perubahan fungsi organ
                                                      tubuh (ginjal, hati). Sedangkan volume distribusi
Volume distribusi (Vd) adalah volume virtual,
                                                      pada keadaan tunak tidak dipengaruhi perubahan
dimana       kelihatannya  suatu     xenobiotika
                                                      eliminasi obat.
terdistribusi atau di mana dianggap xenobiotika
tersebut terlarut. Volume distribusi menyatakan       Datar Pustaka
suatu faktor yang harus diperhitungkan dalam
                                                      1. Chen, Z.R., Somogyi, A.A., Reynolds, G. dan
memperkirakan jumlah xenobiotika dalam tubuh
                                                         Bochner, F. (1991), “Disposition and
dari konsentrasi xenobiotika yang ditemukan
                                                         metabolism of codeine after single and
dalam kompartimen cuplikan.
                                                         chronic doses in one poor and seven
Untuk sebagaian besar xenobiotika dianggap               extensive metabolisers”, Br. J. clin.
bahwa xenobiotika bersetimbangan secara cepat            Pharmacol., 31: 381-390
dalam tubuh. Tiap jaringan dapat mengandung
                                                      2. Weiss,     M.      (1990),     “Theoretische
suatu konsentrasi xenobiotika yang berbeda
                                                         Pharnakokinetik; Modellierung, Datenanalyse,
sehubungan        dengan     perbedaan     afinitas
                                                         Dosierungsoptimierung”, Verl. Gesundheit
xenobiotika terhadap jaringan tersebut. Oleh
                                                         GmbH, Berlin.
karena itu volume distribusi tidak mengandung
suatu arti fiosologik yang sebenarnya dari            3. Weiss, M. (1998),” Analysis of metabolite
                                                         formation pharmacokinetics after intravenous
Dengan asusmsi, bahwa tubuh manusia dapat
                                                         and oral administration of the parent drug
diandaikan sebagai satu ruang distribusi (model
                                                         using inverse Laplace-transformation”, Drug
satu kompartemen), maka pada pemakaian injeksi
                                                         Metab. Dispos., 26: 562-565
intravenus ”injeksi bolus” ratio antara dosis dan
konsentrasi awal ([Co]) adalah menunjukkan            4. Wirasuta I M.A.G. (2004), Untersuchung zur
volume distribusi xenobiotika tersebut.                  Metabolisierung und Ausscheidung von
         iv
                                                         Heroin im menschlichen Körper. Ein Beitrag
V =D                                     (4.51)          zur            Verbesserung              der
              [C ] o
                                                         Opiatbefundinterpretation, Cuvillier Verlag,
Dalam kinetika kompartemen ganda kita dapat              Göttingen.
menganggap secara matematik volume hipotetik,         5. Wagner, J.G. (1993), “Pharmacokinetics for
seperti volume dari kompartimen sentral (Vc) dan         the pharmaceutical scientist”, Technomic
volume kompartemen perifer atau kompartemen              Pub., Lancarter-Basel.
jaringan (Vp). Volume distribusi, yang dihitung
pada keadaan tunak ”steady state”, dimana laju        6. Rowland, M. and Tozer, T.N. (1980), “Clinical
obat masuk dan keluar dari dan ke kompartemen            pharmacokinetics:         Concepts          and
perifer adalah sama, disebut dengan volume               applications”, Lea & Febiger, Philadelphia.
distribusi dalam keadaan tunak. Volume distribusi     7. Shargel, L. dan Andrew, B.C.L, (1985)
area adalah volume hipotetik yang dihitung               “Biofarmaseutika      dan      Farmakokinetika
melalui persamaan berikut:                               Terapan”, terj. Fasich et al., Airlangga Press,
Vß = Varea = D                           (4.52)          Surabaya.
                                   ∞
                       λ z [ AUC ] o
Oleh karena clearance total sama dengan
D      ∞ , maka Vß dapat dinyatakan dalam
     [ AUC ]o
clearance dengan tetapan laju eliminasi pada fase
terminal (λz),
Vß = Varea = CL                          (4.53)
                       λz

58
                                                  BAB V

               HITUNGAN DALAM TOKSIKOLOGI DAN FAKTOR PENENTU TOKSISITAS

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat memahami dan menjelaskan hubungan dosis-kerja, dosis-
respon, dan waktu-kerja serta faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas xenobiotika dengan benar.
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:
  dapat memahami hubungan dosis-kerja,
  dapat memahami hubungan dosis-respon,
  dapat memahami hubungan waktu-kerja,
  dapat menjelaskan faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas suatu xenobiotika dalam tubuh organisme,
  dan memahami komponen penting dalam toksikologi yang berhubungan dengan terjadinya efek
  toksikologi.

5.1. PENDAHULUAN

Kita telah membicarakan, bahwa respons biologis
                                                      Dalam praktisnya, pada suatu penelitian biologis
“efek farmakologis/toksik” ditentukan oleh afinitas
                                                      sering sekelompok sampel, seperti sel tunggal
xenobiotika terhadap reseptor dan juga jumlah
                                                      ”bakteri”, atau sekelompok hewan percobaan,
xenobiotika yang menduduki reseptor (konsentrasi
                                                      dapat dianggap sebagai suatu populasi
xenobiotika pada reseptor). Kemampuan suatu
                                                      mekanisme biologi yang seragam, dan karena itu
xenobiotika untuk mencapai reseptor dan faktor
                                                      mungkin dapat dipejankan dengan suatu kadar
yang berpengaruh, telah dibahas pada sub
                                                      atau dosis dari xenobiotika tertentu yang telah
bahasan fase toksikenetik,        ditentukan oleh
                                                      diseleksi secara tepat. Namun anggapan ini tidak
beberapa faktor seperti: sifat fisikokimia, bentuk
                                                      selalu tepat dimana perbedaan individual turut
farmaseutika, tempat kontak dan faktor psiologik
                                                      memberikan perbedaan respon pada jumlah
organisme. Dalam prakteknya diperlukan suatu
                                                      pejanan xenobiotika yang sama.
sistem yang ideal, yang dapat menggambarkan
kekerabatan antara respon dan dosis (konsentrasi      Bila suatu xenobiotika mampu menimbulkan efek
xenobiotika), dosis dan kerja ”afinitas intrinsik”,   yang dapat diamati, seperti kematian, perubahan
serta hubungan antara waktu dan kerja. Sistem ini     mekanisme biologi, maka dosis xenobiotika itu
dapat dijadikan dasar oleh seorang toksikolog         dapat dipilih agar dapat menimbulkan efek
dalam menentukan ambang batas minimal                 tersebut. Dan lagi, bila efek tersebut dapat
konsentrasi toksikan dinyatakan berbahaya atau        dikuantitatifkan, maka percobaannya akan
oleh seorang dokter dalam memilih obat dan            menunjukkan bahwa tidak seluruh anggota
memberi dosis yang tepat, guna mendapatkan            kelompok memberi respon yang secara kuantitatif
suatu keputusan terapeutik yang rasional.             identik terhadap sejumlah dosis yang sama.
                                                      Kiranya beberapa hewan percobaan akan
Bila dapat dianggap bahwa efek akhir dari suatu
                                                      memberikan respon yang hebat, sedangkan yang
paparan diwujudkan sebagai ada respon
                                                      lain bahkan sama sekali tidak menunjukkan
menyeluruh atau sama sekali tidak ada respon,
                                                      respon. Jadi apa yang telah dianggap sebagai
maka haruslah terdapat suatu kisaran konsentrasi
                                                      ”sama sekali ada atau sama sekali tak ada
xenobiotika yang akan memberikan suatu respon
                                                      respon” hanya berlaku untuk suatu anggota
”efek” bertingkat pada suatu tempat diantara dua
                                                      tunggal dari kelompok uji tersebut, dan ternyata
titik ekstrim tersebut. Percobaan penetapan
                                                      respons merupakan hubungan yang benar-benar
kisaran kadar ”dosis” ini merupakan dasar
                                                      bertingkat bila dilihat dari keseluruhan kelompok
kekerabatan atara dosis dan respon.
                                                      hewan uji.

                                                                                                    59
Dalam sub bahasan berikut ini kita akan mengulas
                                                                                   50
bagaimana cara memperoleh hubungan antara




                                                               % respon
dosis-respon, dosis-kerja, dan kerja dan waktu,                                                                      A
                                                                                   40
serta makna dari kekerabatan tersebut dan pada
akhir bagian akan diulas faktor-faktor yang                                        30
bepengaruh atau menentukan resiko dalam
lingkungan zat berbahaya.                                                          20


5.2. Hubungan Dosis-Respon                                                         10

                                                                                    0
Hubungan dosis-respon menggambarkan suatu
                                                                                        0           2                    4
distribusi frekuensi individu yang memberikan




                                                         Jumlah individu respon
respons pada rentang dosis tertentu (gambar 5.1).                                 160                                B
Bila distribusi frekuensi tersebut dibuat kumulatif
maka akan diperoleh kurva berbentuk sigmoid                                       120
yang umumnya disebut kurva dosis-persen
                                                                                   80
responder (gambar 5.2). Pada dasarnya kurva
hubungan dosis-respon menunjukkan variasi
                                                                                   40
individual dari dosis yang diperlukan untuk
minimbulkan suatu efek tertentu.                                                    0
                                                                                        0,2   1,2       2,4    3,6
a. Frekuensi respon - respon kumulatif                                                                        Dosis
Dalam percobaan toksikologi menggunakan                Gambar 5.1. Plot frekuensi-respon hipotesis (A =
hewan uji, biasanya digunakan hewan dalam satu                     % respon, B = jumlah individu yang
seri anggota spesies tertentu yang dianggap                        memberi respon) setelah pemberian
seragam bila diberikan suatu dosis xenobiotika uji                 suatu xenobiotika uji pada suatu
guna menimbulkan suatu respon yang identik.                        spesimen biologi yang seragam.
Data yang diperoleh dari suatu percobaan seperti       Pada prakteknya baik uji toksikologi maupun
itu diplot dalam suatu bentuk kurva distribusi atau    farmakologi, dimana percobaan invivo tidak
kurva frekuensi-respon (lihat gambar 5.1).             semudah pada percobaan invitro. Karena secara
Plot seperti pada gambar 5.1, seringkali disebut       invivo, terdapat sejumlah reaksi umpan balik yang
sebagai kurva respon kuantal, karena kurva             dapat terjadi, sebagai contoh:misalnya zat yang
tersebut menggambarkan kisaran dosis yang              bekerja mengubah tekanan darah. Dengan
diperlukan untuk menimbulkan respon yang               bertambahnya perubahan tekanan darah maka
secara kuantitatif identik dalam suatu populasi        mekanisme homeostasis juga akan mengubah
subjek uji yang besar. Yang dimaksud respon            lebih banyak hubungan antara dosis dan efek.
bersifat kuantal (all or none) adalah ada atau tidak   Kenaikan dosis biasanya akan menyebabkan lebih
sama sekali respon pada hewan uji. Kurva               banyak sistem organ yang dikenai dan akan
frekuensi-respon menunjukkan bahwa persentase          memberikan efek kerja yang jauh berbeda. Pada
atau jumlah dari hewan uji yang memberikan             efek toksik akan menimbulkan kematian, berbagai
respon secara kuantitatif identik pada pemberian       sistem organ akan banyak mengalami kegagalan
sejumlah dosis tertentu. Dari kurva tersebut           satu persatu. Sebaliknya, jumlah individu yang
terlihat, dimana beberapa hewan akan                   menunjukkan efek toksik atau efek terapetik
memperlihatkan respon yang sama pada dosis             tergantung dari dosisnya.
yang rendah sedangkan yang lainnya memerlukan          Dalam toksikologi, kurva frekuensi-respon
dosis yang lebih tinggi. Kurva seperti di atas,        biasanya tidak dipergunakan. Melainkan, adalah
mengikuti pola distribusi Gaussian, namun              lazim mengeplot data dalam bentuk kurva yang
berbeda dalam praktisnya distribusi suatu              menghubungkan dosis suatu xenobiotika uji
frekuensi respon tidak selalu memenuhi pola            dengan persentase kumulatif hewan uji yang
distribusi Gaussian.                                   memperlihatkan respon. Kurva semacam itu

60
biasanya dikenal sebagai kurva dosis-respon                                    uji. Besaran aktivitas 50% adalah suatu harga
(gambar 5.2).                                                                  sebenarnya yang diperoleh secara statistika. Ini
                                                                               merupakan suatu harga perhitungan yang
Hanya melalui suatu percobaan maka kita dapat
                                                                               menggambarkan estimasi yang paling baik dari
memilih dosis dimana seluruh hewan akan
                                                                               dosis yang diperlukan untuk menimbulkan respon
memberikan respon (misalnya mati) atau seluruh
                                                                               pada 50% individu uji, karenanya selalu disertai
hewan uji tidak memberikan respon. Dosis awal
                                                                               dengan suatu rataan estimasi dari harga
mungkin saja dosis yang demikian kecil sehingga
                                                                               kesalahannya, seperti probabilitas kisaran
tidak ada efek ”mati” yang dapat diwujudkan oleh
                                                                               nilainya. Terdapat beberapa metode untuk
hewan uji. Pada kelompok hewan berikutnya,
                                                                               melakukan perhitungan tersebut. Metode yang
dosisnya ditingkatkan dengan suatu perkalian
                                                                               paling lazim digunakan ialah metode grafik
tetap, misal dua atau berdasarkan hitungan
                                                                               Litchifield dan Wilcoxon (1949), metode kertas
logaritma, sampai pada akhirnya ditemukan suatu
                                                                               probit logaritma dari Miller dan Tainter (1944), dan
dosis yang cukup tinggi yang bila diberikan, akan
                                                                               tatacara menemukan kisaran dari Weil (1952).
mematikan seluruh hewan dalam kelompk itu.
                                                                               Pada gambar di atas harga ED50 diperoleh dari
 jum individu yang m beri




                                         100

                                                                               kurva dengan menarik angka 50% dari dosis yang
                    em




                                                                               memberikan efek uji, kemudian ditarik garis
                            reaksi (%)




                                                                               vertikal. Penentuan LD50 dilakukan dengan cara
                                          50                                   yang serupa, yaitu menarik garis mendatar dari
                                                                               titik angka kematian 50% pada ordinat sampai titik
    lah




                                                                               tertentu yang memotong kurva tersebut
                                                           ED 50
                                                                               selanjutnya dari titik potong tersebut, ditarik garis
                                           0
                                                                               vertikal sehingga memotong sumbu absis.
                                               0   1   2           3       4
                                                                       Dosis   Sehubungan dengan ketoksikan racun, bentuk
Gambar 5.2. Kurva     hubungan     respon-dosis                                kurva bagian awal kekerabatan dosis-respon lebih
            hipotesis dari suatu xenobiotika uji                               relevan untuk dikaji daripada keseluruhan kurva.
            yang dipemberikan pada populasi                                    Hal ini berkaitan dengan nilai ambang pemejanan
            spesimen biologi yang seragam.                                     racun, yaitu takaran pemejanan dimana individu
                                                                               tidak menunjukkan efek atau respons toksik yang
b) Konsep statistika dan besaran aktivitas 50%                                 dapat terukur atau teramati. Takaran ambang ini
Gambar 5.2 menjelaskan suatu konsep, dimana                                    merupakan batas aman-ketoksikan racun, yang
dosis suatu xenobiotika mungkin cukup kecil                                    lazimnya disebut Kadar Efek-toksik yang Tidak
sehingga tidak menimbulkan efek kematian,                                      Teramati (KETT) atau no observed effect level
namun bila dosis dinaikkan, hingga diperoleh                                   (NOEL). Jadi NOEL menggambarkan takaran
suatu kurva sigmoid, sehingga pada dosis yang                                  pemejanan tertinggi yang tidak menyebabkan
cukup tinggi, 100% hewan uji mati sebagai akibat                               timbulnya efek toksik atau kematian pada diri
pemejanan xenobiotika uji. Hubungan ini                                        subyek uji. Nilai ambang batas ini digunakan untuk
menggambarkan bahwa respon yang timbul                                         menentukan nilai batas aman suatu toksikan dapat
langsung berkaitan dengan kadar/dosis dari suatu                               terserap oleh organisme tanpa menimmbulkan
senyawa yang ada. Sehingga tidak dapat                                         efek toksik.
disangkal bahwa bahaya atau amannya suatu                                      Konsep NOEL pada umumnya dapat diterima
senyawa kimia itu tergantung pada dosis yang                                   untuk sebagian besar jenis wujud efek toksik,
diberikan.                                                                     tetapi untuk beberapa efek toksik seperti
Kurva pada gambar 5.2 menggambarkan                                            karsinogennik yang diperantrai oleh mekanisme
bagaimana diperoleh suatu dosis dimana 50% dari                                genotoksik, konsep itu merupakan masalah yang
populasi menunjukkan respon. Dalam toksikologi,                                masih diberdebatkan. Dalam karsinogenesis, bila
jumlah dosis yang menyebabkan 50% individu                                     kurva takaran-respons diekstrapolasi ke arah
memberikan reaksi (respon) digunakan sebagai                                   basis, bisanya melintas titik nol (gambar 5.3)
besaran aktivitas (seperti, ED50 = effective dose                              Artinya: dengan teknik analisa yang ada, tidak
50% atau LD50 = lethal dose 50%) dari xenobiotika                              terlihat NOEL, sehingga tidak dapat disimpulkan
                                                                                                                                 61
batas aman pemejanan, karena semua peringkat                    pemejanan racun (B) lebih besar daripada (A),
takaran pemejanan yang diuji merupakan efek                     meskipun toksisitas akut (B) lebih besar daripada
toksik.                                                         (A). Hal dapat terjadi, terutama bila kurva
                                                                kekerabatan dosis-respons yang dibandingkan
 % Respons




             100

                               A                                tidak sejajar (gambar 5.4, a), misal pada
                                          B                     mekanisme dan wujud toksik A dan B berbeda.
                                                                Tapi bila kurva yang dibandingkan adalah sejajar
              50                                                (gambar 5.4.b.) mungkin perbedaan toksisitas akut
                                                                berbanding lurus dengan perbedaan batas aman
                                                                dosis pemejanan.
               0
                   0     200       400   600     800    1000
                       NOEL              Dosis (skala linier)

Gambar 5.3. Perbandingan hubungan dosis-
            respons zat A (tanpa NOEL) dan B
            (dengan NOEL).
Jadi dari kasus takaran pemejanan tunggal
(pemejanan akut) pada hubungan dosis dan
respon, terdapat parameter kuantitatif utama
ketoksikan racun, yaitu: LD50 dan NOEL.
                                                                Gambar 5.4. Perbandingan kurva hubungan dosis-
Harga LD50 merupakan tolak ukur toksisitas akut
racun. Semakin kecil harga LD50 , racun berarti                             respons antara racun A dan racun B.
semakin besar potensi toksik atau toksisitas akut
racun, yang kriterian tersaji pada tabel 5.1. Harga             5.3. Hubungan Dosis – Kerja
NOEL merupakan parameter batas aman dosis
                                                                Hubungan dosis-kerja dikenal juga dengan
pemejanan racun yakni : takaran tertinggi yang
                                                                hubungan dosis dengan intensitas efek. Telah
tidak menimbulkan efek toksik atau kematian
                                                                dibahas sebelumnya, bahwa pada umumnya kerja
subjek uji
                                                                (efek) biologik suatu xenobiotika timbul apabila
Tabel 5.1. Kriteria Ketoksikan akut xenobiotika                 terjadi interaksi/ikatan antara reseptor dan
    KRITERIA                   LD50 (mg/kg)                     xenobiotika. Kekerabatan ini didasari oleh
1 Luar biasa toksik            1 atau kurang                    hubungan antara dosis dan tempat kerja
2 Sangat toksik                1 – 50                           sesungguhnya obat yaitu: reseptor. Menurut teori
3 Cukup toksik                 50 – 500                         pendudukan reseptor (resptor occupancy) yaitu
4 Sedikit toksik               500 – 5000                       intensitas efek obat berbanding lurus dengan
5 Praktis tidak toksik         5000 – 15000                     fraksi reseptor yang diduduki atau diikatnya, dan
6 Relatif Kurang               Lebih dari 15000                 intensitas efek mencapai maksimal apabila semua
    berbahaya                                                   reseptor diduduki oleh obat.
                                                                Secara sistematis proses ini dapat digambarkan
 LD50 hanya menggambarkan potensi racun relatif                 seperti dengan reaksi kesetimbangan yang
terhadap racun yang lain (potensi realtif). Jadi                didasarkan dari hukum kekelan massa pada
kedua parameter tersebut tidak menggambarkan                    gambar 5.5, berikut ini:
batas aman dosis pemejanan. Parameter yang
bisa menggambarkan hal tersebut adalah NOEL.                       D + R              k1    DR          E
Artinya, meskipun LD50 racun (A) lebih besar                     (obat) (reseptor)                    (efek)
daripada LD50 racun (B) atau ketoksikan akut (A)                                      k2
lebih besar daripada (B), tidak berarti racun (A )
lebih aman daripada racun (B). Hal ini tergantung               Gambar 5.5. Reaksi skematis antara ikatan
dari nilai NOEL. Misal harga NOEL (A) lebih kecil                           reseptor   dan     obat hingga
dibanding dengan (B), maka batas aman dosis                                 munculnya suatu efek

62
Interaksi obat-reseptor ini adalah analog dengan                                         Kurva A




                                                          E (% Emax)
                                                                        100
interaksi substrat-enzim, oleh sebab itu akan
berlaku persamaan Michaelis-Menten:
         E max [D ]
      E=                              (5.1)
        K D + [D ]
                                                                         50


dimana E = intensitas efek obat, Emax= efek
maksimum, [D] = kadar obat bebas, K D = k 2 k1 =                                          KD
                                                                          0
konstanta disosiasi kompleks obat-reseptor. Jadi                              0    200         400    600          800
efek “E” merupakan fungsi sederhana dari                                                                         Dosis
konsentrasi kompleks xenobiotika terbentuk “DR”.
Bila KD=[D] , maka                                                      100               Kurva B


           E max [D ] 1
                                                                        84




                                                           E (% Emax)
      E=              = E                 (5.2)
           [D ] + [D ] 2 max
Ini berarti 50% reseptor diduduki oleh obat.                             50
Hubungan ini dapat ditulis dengan fungsi E=f[DR],
dimana f adalah kuosien jumlah reseptor yang
diduduki. Jika f= 1 maka berarti semua reseptor                          16                          log KD
diduduki dan efek yang diberikan adalah 100%.                             0
                                                                              10               100               1000
Hubungan antara kadar ”dosis obat [D]” dan
                                                                                                              log[Dosis]
besarnya efek E umumnya digambarkan sebagai
kurva dosis-intensitas efek ”graded dose-effect       Gambar 5.6 (A) Kurva dosis-intensitas efek
curve = DEC” yang berbentuk hiperbola (gambar                    (=DEC) dan (B) Kurva log dosis-
5.?). Tetapi kurva log dosis-intensitas efek (log                intensitas efek (=log DEC)
DEC) akan berbentuk sigmoid (gambar 5.?.B).
Setiap efek akan memperlihatkan kurvanya              Suatu zat harus mempunyai afinititas pada
sendiri. Bila kurva yang diamati merupakan            reseptor khas supaya dapat menimbulkan suatu
gabungan beberapa efek, maka log DEC dapat            reaksi tertentu. Afinitas dapat ditentukan dari dosis
bermacam-macam,        tetapi     masing-masing       yang diperlukan untuk mencapai efek tertentu,
berbentuk sigmoid. Kurva log DEC lebih sering         misalnya 50% efek maksimum. Apabila dosis yang
digunakan karena mencangkup dosis yang luas           diperlukan besar maka bisa dikatakan bahwa
dan mempunyai bagian yang linear, yakni pada          afinitas zat tersebut terhadap reseptor adalah
besar efek = 16-84% (= 50% ± 1 sd), sehingga          kecil, dan demikian sebaliknya, yaitu bila dosis
lebih mudah untuk membandingkan beberapa              kecil maka afinitas besar.
kurva DEC.                                            Selain afinitas, parameter yang penting dalam
Besarnya efek tergantung pada konsentrasi obat        hubungan dosis – kerja adalah aktivitas intrinsik.
bebas (dan dengan demikian tergantung pada            Aktivititas intrinsik adalah kemampuan dari suatu
dosis), dan juga tetapan kesetimbangan atau           zat untuk dapat menyebabkan perubahan di dalam
tetapan afinitas obat terhadap reseptor ditinjukkan   molekul reseptor, yang kemudian dapat
oleh ”1/KD” (lihat persamaan 5.6), yaitu              menghasilkan efek tertentu setelah melalui
menunjukkan kemampuan obat untuk berikatan            beberapa tahap reaksi. Aktivitas intrinsik ini
membentuk kompleks dengan reseptor. Jadi              menentukan besarnya efek maksimum yang dapat
semakin besar nilai KD suatu obat, akan makin         dicapai oleh suatu zat.
kecil afinitas obat terhadap sereptornya. Emax        Zat yang memiliki afinitas terhadap reseptor yang
menunjukkan aktivitas intrinsik atau efektivitas      khas, tapi tidak memiliki aktivitas intrinsik, maka
obat, yakni kemapuan intrinsik kompleks obat-         dapat bereaksi dengan reseptor tetapi tidak
resptor untuk menimbulkan aktivitas dan / atau        menimbulkan efek. Zat ini disebut antagonis
efek biologik ”farmakologik / toksik”.                kompetitif. Zat ini bersaing dengan agonis untuk
                                                      dapat bereaksi dengan reseptor. Hal ini terjadi
                                                                                                                           63
antara lain pada: histamin dan antihistamin,                5.4. HUBUNGAN WAKTU – KERJA
vitamin dan anti vitamin, metabolit dan anti
                                                            Hubungan waktu-kerja umumnya digambarkan
metabolit, dan lain-lain. Hal ini dapat digunakan
                                                            dalam kurva porfil konsentrasi plasma dilengkapi
pula pada penanggulangan keracunan. Misal:
                                                            dengan informasi tingkat batas aksi / efek toksikan
penggunaan anti koagulan (antipembekuan darah)
                                                            (lihat gambar 5.8). Hubungan waktu – kerja ini
jenis kumarin yang berlebihan, maka dapat
                                                            memegang peranan penting dalam toksikologi,
ditanggulangi dengan vitamin K.
                                                            yaitu: (a), untuk mengetahui: waktu awal efek
Variabel hubungan dosis-intensitas efek obat.               toksik mulai, tingkat toksisitas, dan waktu efek
                                                            berakhir; (b) untuk melakukan tindakan
Hubungan dosis dan intensitas efek dalam
                                                            penanganan pertolongan dalam keracunan
keadaan sesungguhnya tidaklah sederhana
karena banyak obat bekerja secara kompleks                                                 45




                                                              konsentrasi-plasma (µg/ml)
dalam menghasilkan efek. Efek anti hipertensi,                                             40                      Maximum Efect Concentration

misalnya, merupakan kombinasi efek terhadap                                                35
                                                                                           30
jantung, vaskular dan sistem syaraf. Walaupun                                              25
demikian suatu efek kompleks dapat kurva                                                   20
sederhana untuk masing-masing komponennya.                                                 15       durasi efek         Minimum Efect Concentration
Kurva sederhana berikut ini:                                                               10
                                                                                            5
                 100
                                                                                            0
          m x)




                 84
     E (%E a




                                                  Emax                                          0    100    200   300   400   500    600    700
                                                                          onset                                                   waktu (min)


                 50                          Variabilita    Gambar 5.8. Kurva rajahan hubungan teoritis
                            slop
                                                                        waktu-kerja dari suatu xenobiotika
                                                                        setelah pemberian oral.
                 16                potensi
                                                            Pada eksposisi zat yang terjadi satu kali misal
                   0
                       10          100               1000   pada keracunan akut, maka mula-mula efek akan
                                               log[Dosis]
                                                            naik yang tergantung pada laju absorbsi dan
                                                            kemudian akan turun/ tereliminasi yang terdantung
Gambar 5.7. Variabel yang berpengaruh pada                  pada laju eliminasi. Jika Hal terjadi dibawah
            hubungan dosis-intesitas efek obat              konsentrasi plasma tertentu yang dapat
                                                            memberikan suatu efek toksik disebut konsentrasi
Variabel hubungan dosis-intensitas efek obat
                                                            sub efektif atau sub toksik. Bila terjadi dimulai dari
ditentukan oleh:
                                                            kosentrasi tertentu yang dapat memberikan efek
- Potensi, retang dosis obat yang menimbulkan               toksik maka dinamakan konsentrasi efektif /
obat besarnya ditentukan oleh kadar obat yang               toksik. Bagian kurva yang terletak diatas
mencapai reseptor (tergantung pada farktor                  konsentrasi mininimum maka memperlihatkan
farmakokinetik) dan afinitas obat terhadap                  tentang lama dan besarnya efek.
reseptor,
                                                            Ada 3 (tiga) cara untuk mencegah atau menekan
- Kecuraman, menunjukkan batas keamanan obat,               efek toksik:
lereng yang curam artinya dosis untuk
                                                            a. Memperkecil absorbsi atau laju absorbsi
menimbulkan efek toksik hanya lebih sedikit
                                                               sehingga konsentrasi plasma tetap dibawah
dibandingkan dosis terapi,
                                                               daerah toksik.
- Efek maksimal, efek maksimal yang diberikan                  Misal dengan penggunaan adsorbensia (seperti
obat pada dosis yang tinggi (aktivitas intrinsik               karbon aktif) yang dapat digunakan untuk
obat) ”Dalam klinik dibatasi oleh munculnya efek               meyerap senyawa yang dapat menimbukan
samping”,                                                      keracunan pada tubuh, dapat dilihat di tabel 5.2
- Variasi biologi, yaitu ditentukan oleh variasi               atau pembilasan lambung. Dengan ini fase
individu dari sampel atau populasi.                            eksposisi akan berubah.

64
Tabel 5.2 Daya serap karbon aktif ( 1 gram)                                              logam yang toksik. Ini akan menyebabkan
           dalam suspensi air (dari A.H. Andersen:                                       perubahan fase farmakokinetika (Gambar 5.10)
           Acta Pharmacol. (Kbh) 2 (1946) 69)                                                                    3




                                                                                          konsentrasi (µg/ml)
 Senyawa          Jumlah yang terserap (mg)                                                                     2,5       k1
 HgCl2                         1800                                                                                                               Daerah Tok sik
 Sulfanilamida                 1000                                                                              2
                                                                                                                          k2
 Morfina HCl                    950                                                                             1,5       k3
 Atropina Sulfat                800                                                                                                              Daerah Subtok sik
                                                                                                                 1
 Nikotina                       700
                                                                                                                          k4
 Barbital                       700                                                                             0,5

 Asam Salisilat                 550                                                                              0
 Fenol                          400                                                                                   0        100   200   300    400    500   600
                                                                                                                                                            waktu
 Etanol                         300
                                                                                         Gambar 5.10. Kurva konsentrasi plasma setelah
                              45
                                                                                                     pemakaian dosis tertentu dari suatu
 konsentrasi-plasma (µg/ml)




                              40       Cm ax
                              35                     Maximum Efect Concentration                     zat pada tetapan eliminasi yang
                              30       Cmax´                                                         berbeda-beda       (k).     Dengan
                              25                                                                     memperbesar laju elminasi (k1<k2<
                              20
                                                                                                     k3<k4) diperoleh penurunan Cmax,
                              15
                              10
                                                           Minimum Efect Concentration               sehingga efek toksik dapat
                               5                                                                     dihindarkan atau diminimalkan.
                               0
                                   0   100     200   300   400    500    600   700
                                                                                         Pada kurva diatas,dapat dilihat bahwa kurva k1
                                                                     waktu (min)         dengan tetapan laju eliminasi yang paling besar.
                                                                                         Tetapan laju eliminasi tersebut diperbesar pada
Gambar 5.9. Kurva konsentrasi plasma setelah
                                                                                         tetapan laju absorsi tetap, maka konsentrasi
               pemberian oral suatu senyawa
                                                                                         plasma maksimum akan turun yang diperlihatkan
               dengan dosis tertentu dalam bentuk
                                                                                         dengan penurunan puncak dari kurva (k2).
               sediaan.
                                                                                         Tetapan laju eliminasi ditingkatkan (k3 dan k4),
Bentuk sediaan ini mempunyai kinetik pembebasan
dan dengan demikian kinetik invasi yang berbeda.                                         akhirnya pada kurva 1 dapat dilihat bahwa puncak
Jika absorbsi lambat dan laju eliminasi tetap maka                                       kurva berada dibawah daerah toksik, dengan
konsentrasi plasma maksimum akan turun (Cmax´),                                          demikian maka efek toksik dapat dicegah atau
dengan demikian efek toksik dapat dicegah atau                                           diperlemah.
diperlemah.                                                                              c. Memperkecil kepekaan obyek biologik terhadap
Pada kurva diatas,dapat dilihat bahwa kurva 5.9                                             efek.
mempunyai tetapan absorbsi yang paling besar.                                            Dalam hal ini konsentrasi plasma tidak
Tetapan absorbsi tersebut diperlambat pada                                               dipengaruhi akan tetapi batas kritis, konsentrasi
tetapan laju eliminasi tetap, maka konsentrasi                                           toksik minimum ditingkatkan atau bisa dikatakan
plasma maksimum akan turun yang diperlihatkan                                            bahwa nilai ambang toksiknya dinaikkan
dengan penurunan puncak dari kurva (Cmax).                                               Contoh :
Tetapan absorbsi akan semakin diperlambat
(Cmax´), akhirnya pada kurva tersebut dapat dilihat
bahwa puncak kurva berada dibawah daerah
toksik, dengan demikian maka efek toksik dapat
dihindarkan atau diminimalkan.
b. Meningkatkan eliminasi zat toksik dan / atau
   pembentukan suatu kompleks yang tidak aktif
Eliminasi dapat ditingkatkan dengan mengubah                                             Gambar 5.11. Terjadi penggeseran puncak ke
pH urin, misalnya dengan pembasaan urin dan                                                          atas atau menaikkan nilai ambang
diuresis paksa pada keracunan barbiturat, sedang                                                     toksik.
pembentukan khelat dipakai untuk inaktivasi ion
                                                                                                                                                                     65
Hampir     semua    penanggulangan     racun,           dapat menimbulkan efek Tosik yang sama dengan
berdasarkan prinsip ini. Contoh: Penggunaan             zat yang terpapar pada konsentrasi tinggi dengan
atropin untuk keracunan fosfat organik (yang            waktu kontak yang singkat.
banyak digunakan pada insektisida).
                                                        5.6.1.b. Keadaan dan kebersihan tempat kerja
                                                        dan perorangan
5.6. FAKTOR YANG            PENENTU         RESIKO      Hal yang penting antara lain adalah penyimpanan
     TOKSISITAS                                         zat yang berbahaya seperti zat kimia, termasuk
                                                        yang digunakan dalam rumah tangga, contohnya
Zat toksik adalah merupakan zat yang dapat
                                                        deterjen, kosmetika, dan obat. Zat –zat tersebut
menimbulkan kerja yang merusak dan berbahaya
                                                        sebaiknya disimpan ditempat yang aman dan jauh
bagi kesehatan. Zat toksik ini lebih dikenal
                                                        dari jangkauan anak. Karena keteledoran dalam
dengan sebutan racun.            Dalam prakteknya,
                                                        penyimpanan sering menimbulkan keracunan
senyawa dikatakan sebagai racun bila resiko yang
                                                        pada anak – anak. Hal yang penting adalah
ditimbulkan relatif besar. Ada beberapa faktor
                                                        pakaian yang tercemar dibersihkan secara teratur
yang menentukan. Faktor – faktor tersebut akan
                                                        dan ditangani secara terpisah dari pakaian atau
dibahas dalam hubungannya dengan tiga fase
                                                        benda yang lain.
toksik yaitu: fase eksposisi, fase toksokinetika, dan
fase toksodinamika.                                     Higiene kerja seseorang penting artinya terutama
                                                        dalam hal pembatasan pembentukan debu atau
5.6.1. Faktor Penentu Resiko pada Fase Eksposisi
                                                        pemaparan zat kimia, meminimalkan kontak
5.6..1.a . Dosis                                        antara bahan berbahaya dengan kulit, ataupun
Pada Ernst Mutchler ”Dinamika Obat”, 1991,              anggota tubuh yang lain. Untuk perlunya
Penerbit ITB Bandung, disebutkan bahwa ”Semua           pengetahuan dan peraturan tentang penggunaan
zat adalah racun dantidak ada zat yang bukan            alat-alat kerja, sarung tangan, dan lain secara
racun; hanya dosislah yang membuat suatu zat            benar.
bukan racun. Hal ini berarti zat yang potensial         Hal yag penting adalah, pengetahuan dan
belum tentu menyebabkan keracunan. Hampir tiap          peraturan tersebut harus dilaksanakan dan ditaati.
individu dapat dideteksi sejumlah tertentu zat
                                                        Keadaan tempat kerja juga mempengaruhi
seperti DDT dan timbal, tetapi zat-zat tersebut
                                                        terjadinya ekposisi racun antara lain: ada atau
tidak menimbulkan reaksi keracunan karena dosis
                                                        tidaknya ventilasi ruangan; filter pada alat yang
yang ada masih berad dibawah konsentrasi toksik.
                                                        menghasilkan debu.
Setelah dosis berada pada dosis toksik maka zat
tersebut dapat menimbulkan kercunan.                    Apabila ruangan tertutup rapat dan tidak terdapat
                                                        ventilasi, maka tidak ada pergantian udara dalam
Hal yang sebaliknya, jika zat yang digunakan
                                                        ruangat tersebut. Bila dalam ruangan terpapar
dalam jumlah yang besar maka dapat
                                                        oleh zat beracun misalnya gas H2 S, maka
menimbulkan kerusakan atau keracunan bagi
                                                        konsentrasi H2S akan semakin tinggi dengan
tubuh, bahkan air sekalipun. Karenanya perlunya
                                                        bertambahnya waktu, karena gas H2S terkepung
pengetahuan yang mendasari tentang resiko
                                                        dalam ruangan dan tidak ada jalan untuk keluar,
toksisitas suatu zat. Untuk keamanan pada
                                                        misalnya ventilasi. Apabila terdapat makhluk hidup
penggunaan zat kimia perlu ditinjau data pada:
                                                        pada ruangan tersebut misalnya manusia maka
- bank data toksikologik dan data zat kimia baru
                                                        dapat berakibat fatal (kelumpuhan atau bahkan
  sesuai dengan Technical Report no. 586 dari
                                                        kematian).
  WHO dan
- undang-undang tentang ketentuan uji toksisitas        Sedangkan apabila manusia menghirup debu
  zat kimia baru di Amerika Serikat, sebelum            yang terus menerus maka dapat menyebabkan
  diperdagangkan (Toxic Substance Control Act =         berbagai hal antara lain alergi, atau Infeksi
  TOSCA)                                                Saluran Pernapasan. Untuk menghindari hal
                                                        tersebut perlu dilakukan suatu tindakan untuk
Dosis terutama ditentukan oleh: Konsentrasi dan
                                                        meminimalkan debu, antara lain dengan
lamanya ekposisi zat. Racun pada konsentrasi
yang rendah tetapi terdapat kontak yang lama
66
pemasangan fliter pada alat yang menghasilkan         karena afinitas anionnya terhadap jaringan kornea.
debu atau penggunaan masker penutup hidung.           Awal kerja efek basa biasanya lebih lambat
                                                      daripada yang disebabkan oleh asam., meskipun
5.6.1.c. Keadaan Fungsi Organ yang Kontak
                                                      ada ion basa seperti ion amonium (banyak
Keaadaan fungsi organ yang kontak dengan zat          terdapat pada produk rumah tangga seperti
toksik akan mempengaruhi eksposisi zat tersebut.      detergen) yang dengan mudah menembus iris.
Contohnya pada:
                                                      b Keadaan fungsi organ yang berperan pada
• Kulit, Absorbsi melalui kulit dipengaruhi oleh      ekskresi dan detoksifikasi
   kandungan kelembaban, peredaran darah kulit,
   dan keadaan setiap lapisan kulit. Apabila          Seperti yang dijelaskan pada biotransformasi dan
   lapisan permukaan kulit rusak maka fungsi kulit    ekskresi, organ yang berperan penting adalah hati
   sebagai barier(penghambat) terhadap zat-zat        dan ginjal. Pada organ hati, zat atau xenobiotik
   yang masuk ke tubuh menjadi berkurang . Hal        didetoksifikasi dan dimetabolisme membentuk
   ini menyebabkan zat – zat (tidak hanya yang        produk yang mudah diekskresi di ginjal. Pada
   lipofil saja yang bisa masuk tapi juga yang        ginjal, zat akan diekskresi bersama dengan urine.
   hidrofil) atau bahkan bakteri dan virus akan       Apabila hati dan / atau ginjal menderita kerusakan,
   lebih mudah masuk.                                 maka akan terjadi perlambatan detoksifikasi dan
• Saluran pernapasan, Adanya Industrialisai,          ekskresi zat termasuk zat toksik.
   menyebabkan terjadi polusi terhadap udara. Hal     c. Eksposisi sebelumnya
   ini menyebabkan saluran pernapsan menjadi
   terpejan oleh zat toksik yang berada pada          Apabila telah terjadi eksposisi terhadap zat
   udara. Kondisi saluran napas dan paru-paru         tertentu (misal: timbal atau insektisida) dan terjadi
   yang telah mengalami eksposisi sebelumnya          akumulasi zat tersebut dalam tubuh, maka resiko
   dapat mempengaruhi keadaan organ tersebut          terjadi toksisitas pada kontak berikutnya akan
   pada pajanan berikutnya atau pajanan yang          lebih besar. Makin besar zat yang tersimpan
   lebih lama. Contoh: apabila paru-paru telah        dalam tubuh makin besar bahaya toksisitas yang
   terkena Arsen maka dapat terjadi iritasi lokal     diperoleh.
   pada organ tersebut, apabila pajanan terjadi       d Faktor genetik dan keturunan
   lebih lama maka dapat menyebabkan kanker
   paru-paru.                                         Perbedan genetik dan keturunan                 dapat
                                                      mempengaruhi proses dalam tubuh.
5.6.2.1 Faktor Penentu      Resiko    pada   Fase
        Toksikinetika                                 Misalnya: Metabolisme Isoniazid (obat anti
                                                      tuberculosis) pada orang jepang dan eskimo
Toksokinetika meliputi proses Absorbsi, Distribusi,   berbeda dengan orang eropa timor dan mesir,
Metabolisme, Eliminasi (ADME). Faktor –faktor         yang dikaenakan proses N-asetilasi.
yang berpengaruh pada proses tersebut seperti
yang dijelaskan pada biotransformasi (bab III) juga   Pada orang jepang dan orang eskimo , isoniazid
menjadi penentu resiko terjadinya tokisisitas.        masa kerja lebih pendek dan lebih cepat
Berikut ini akan dijelaskan beberapa faktor           diekskresikan dalam asetilisoniazid yang tidak
diantaranya.                                          aktif. Sehingga perlu pemakaian dosis lebih besar.

a .Sifat keasaman dari suatu za (pH) dapat            Sedangkan pada orang Eropa timur dan mesir,
mempengaruhi absorbsi dari suatu zat                  terjadi hal yang sebalikya yaitu masa kerja lebih
                                                      lambat dan lebih lambat diekskresi.
Zat kimia yang dapat mempengaruhi kornea mata
antara lain: asam dan basa, asap, detergen. Asam      5.6.3. Faktor Penentu       Resiko     pada    Fase
dan basa dengan mudah menembus kornea dan                    Toksodinamika
dapat menyebabkan kerusakan baik kecil maupun         a. Perbedaan Kepekaan seseorang
besar (yaitu: kerusakan dangkal jaringan yang
dapat sembuh dengan mudah sampai keburaman            Faktor yang berpengaruh dalam hal ini adalah:
kornea dan perforasi) . Zat asam dapat membakar       • Umur, Contoh: tetrasiklin yang diberikan pada
jaringan kornea karena rendahnya pH disamping             anak 1 (satu) tahun dapat menyebabkan
                                                          warna gigi menjadi coklat
                                                                                                    67
•    Jenis Kelamin, Contoh : Nikotin (seperti pada        Facultas Farmasi, Universitas Gajah Mada,
     rokok) dimetabolisis secara berbeda antara           Yogyakarta..2001
     laki-laki dan perempuan                         c. Frank C. Lu. Toksikologi dasar: Asas, Organ
•    Kehamilan, Penggunaan zat pada masa                Sasaran, dan Penilaian Resiko, edisi kedua.
     kehamilan dimana terjadi perkembahan janin         Universitas Indonesia Press,Yakarta.1985.
     pada kandungan, dapat mempengaruhi dari
     kondisi perkembangan organ yang terbentuk.      d. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/articl
     Hal ini telah dijelaskan pada sub bab jenis-       e/: teratogenik
     jenis respon yaitu pada pembahasan efek         e. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/articl
     teratogenik.                                       e/000005.htm: allergic reaction.
•    Faktor lain, Faktor lain yang berpengaruh
     seperti      kekurangan     gizi   makanan,     f.   Mutschler, E., Dinamika Obat. Edisi kelima.
     penggunaan obat-obatan, reaksi sensitifitas          Diterjemahkan oleh Mathilda B. Widianto dan
     (alergi), dan kesehatan yang menyeluruh.             Anna Setiadi Ranti. Penerbit ITB. Bandung.
                                                          1991
b. Perbedaan karena faktor genetika dan
keturunan                                            g. Siswandono dan Bambang Sukardjo. Kimia
                                                        Medicinal.    Airlangga University Press.
Perbedaan individu dalam metabolisme sejumlah           Surabaya.. 2000.
zat atau obat kadang – kadang terjadi. Hal ini
menunjukkan bahwa adanya perbedaan faktor
genetik dan keturunan berpengaruh dalam hal ini.
Seperti Isoniazid yang telah dicontohkan pada
pembahasan 5.5.2.c, dimana orang eropa timur
masa kerja obat dalam tubuh lebih panjang
sehingga kemungkinan terjadinya efek samping
lebih tinggi, yaitu neuritis perifer (=peradangan
pada saraf perifer). Hal ini jarang terjadi pada
orang Jepang dan Eskimo karena masa kerja obat
lebih pendek dalam tubuh dan diekskresikan
dengan cepat.
c. Eksposisi Sebelumnya
Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, bahwa
seseorang yang mengalami eksposisi berulang
dan menyebabkan akumulasi semakin bertambah
dalam tubuh akan menyebabkan resiko bahaya
yang lebih besar. Seperti nikotin pada orang yang
merokok.
Untuk itu perlu dilakukan pemeriksaan kesehatan
yang teratur dapat mencegah atau meminimalkan
toksisitas. Hal ini sangat penting terutama orang
yang bekerja yang bersentuhan dengan bahan
kimia.
Referensi:
a. Ariens E.J., MutschleE. r, and A.M. Simonis.
   Toksikologi Umum: Pengantar. Gajahmada
   University Press, Yogyakarta. 1986.
b. Donatus, I. A., Toksikologi Dasar.
   Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi,
68
                                                    BAB VI
                                  PENGANTAR TOKSIKOLOGI FORENSIK
Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat memahami dan menjelaskan wawasan toksikologi dalam
cakupan dan bidang kerja toksikologi forensik
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:
- dapat menjelaskan bidang kerja toksikologi forensik
- dapat menjelaskan jenis-jenis kasus keracunan yang memerlukan analisis toksikologi forensik
- dapat menjelaskan langkah-langkah analisis toksikologi

6.1. Pendahuluan
LOOMIS (1978) berdasarkan aplikasinya                    proses pengadilan. Subjek ini selalu berkaitan
toksikologi dikelompokkan dalam tiga kelompok            dengan tugas polisi, dokter forensik, jaksa dan
besar, yakni: toksikologi lingkungan, toksikologi        hakim.
ekonomi dan toksikologi forensik. Tosikologi             Tosikologi forensik menekunkan diri pada aplikasi
forensik menekunkan diri pada aplikasi atau              atau pemanfaatan ilmu toksikologi untuk
pemanfaatan ilmu toksikologi untuk kepentingan           kepentingan peradilan. Kerja utama dari
peradilan.                                               toksikologi forensik adalah melakukan analisis
                                                         kualitatif maupun kuantitatif dari racun dari bukti
Toksikologi forensik adalah salah satu dari cabang
                                                         fisik ”fisical evidance” dan menerjemahkan temuan
forensik sein. Meminjam pengertian Forensic
                                                         analisisnya ke dalam ungkapan apakah ada atau
Science dari Saferstein adalah ”the application of
                                                         tidaknya racun yang terlibat dalam tindak kriminal,
science to low”, atau secara umum dapat
                                                         yang dituduhkan, sebagai bukti dalam tindak
dimengerti sebagai aplikasi atau pemanfaatan ilmu
                                                         kriminal (forensik) di pengadilan. Hasil analisis dan
pengetahuan tertentu untuk penegakan hukum
                                                         interpretasi temuan analisisnya ini akan dimuat ke
dan keadilan.
                                                         dalam suatu laporan yang sesuai dengan hukum
Analisis toksikologi forensik pertama-kali               dan perundangan-undangan. Menurut Hukum
dikerjakan oleh Orfila pada tahun 1813, dia              Acara Pidana (KUHAP), laporan ini dapat disebut
memainkan peranan penting pada kasus LaFarge             dengan Surat Keterangan Ahli atau Surat
(kasus pembunuhan dengan arsen) di Paris,                Keterangan. Jadi toksikologi forensik dapat
dengan metode analisis arsen, ia membuktikan             dimengerti sebagai pemanfaatan ilmu tosikologi
kematian diakibatkan oleh keracuanan arsen.              untuk keperluan penegakan hukum dan peradilan.
Melalui kerjanya ini dikenal sebagai bapak               Toksikologi forensik merupakan ilmu terapan yang
toksikologi modern karena minatnya terpusat              dalam praktisnya sangat didukung oleh berbagai
pada efek tokson, selain itu karena ia                   bidang ilmu dasar lainnya, seperti kimia analisis,
memperkenalkan metodologi kuantitatif ke dalam           biokimia, kimia instrumentasi, farmakologi-
studi aksi tokson pada hewan, pendekatan ini             toksikologi, farmakokinetik, biotransformasi.
melahirkan suatu bidang toksikologi modern, yaitu
                                                         Secara umum bidang kerja toksikologi forensik
toksikologi forensik. Menurut Orfila, para ahli kimia
                                                         meliputi:
yang dihadapkan pada tindak pidana pembunuhan
                                                         - analisis dan mengevaluasi racun penyebab
dengan racun, harus menyempurnakan tahapan-
                                                           kematian,
tahapan pemeriksaan untuk mengungkapkan
                                                         - analisis ada/tidaknya alkohol, obat terlarang di
tindak kriminal tersebut dan mengarahkan hakim
                                                           dalam cairan tubuh atau napas, yang dapat
untuk menghukum orang yang bersalah.
                                                           mengakibatkan perubahan prilaku (menurunnya
                                                           kemampuan mengendarai kendaraan bermotor
6.2. Bidang kerja Toksikologi Forensik                     di jalan raya, tindak kekerasan dan kejahatan,
Toksikologi forensik mencakup aplikasi ilmu                penggunaan dooping),
pengetahuan dan studi tentang racun untuk
menjawab pertanyaan yang timbul di dalam

                                                                                                           69
- analisis obat terlarang di darah dan urin pada          dan obat terlarang lainnya.
  kasus penyalahgunaan narkotika, psikotropika
Tabel 6.1. Kasus-kasus toksikologi forensik yang melibatkan
Jenis Kasus                         Pertanyaan yang muncul                      Litigasi „kasus hukum“
Kematian yang tidak wajar           Apakah ada keterlibatan obat atau racun     Kriminal: Pembunuhan
(mendadak)                          sebagai penyebab kematiannya?               Sipil: klaim tanggungan asuransi, tuntunan
                                                                                kepada fabrik farmasi atau kimia
Kematian di penjara                 Kecelakaan, pembunuhan yang                 Kriminal: pembunuhan
                                    melibatkan racun atau obat terlarang?       Sipil: gugatan tanggungan dan konpensasi
                                                                                terhadap pemerintah
Kematian pada kebakaran             Apakah ada unsur penghilangan jejak         Kriminal: pembunuhan
                                    pembunuhan?                                 Sipil: klaim tanggungan asuransi
                                    Apa penyebab kematian: CO, racun,
                                    kecelakaan, atau pembunuhan?
Kematian atau timbulnya efek        Berapa konsentrasi dari obat dan            Malpraktek kedokteran, gugatan terhadap
samping obat berbahaya akibat       metabolitnya?                               fabrik farmasi
salah pengobatan                    Apakah ada interaksi obat?
Kematian yang tidak wajar di        Apakah pengobatannya tepat?                 Klaim Malpraktek, tindak kriminal,
rumah sakit                         Kesalahan terapi?                           pemeriksaan oleh komite ikatan profesi
                                                                                kedokteran (”IDI”)
Kecelakaan yang fatal di tempat     Apakah ada keterlibatan racun, alkohol,     Gugatan terhadap ”employer”,
kerja, sakit akibat tempat kerja,   atau obat-obatan?                           Memperkerjakan kembali
pemecatan                           Apakah kematian akibat ”human eror”?
                                    Apakah sakit tsb diakibatkan oleh
                                    senyawa kimia di tempat
                                    kerja?Pemecatan akibat terlibat
                                    penyalahgunaan Narkoba?
Kecelakan fatal dalam               Meyebabkan kematian?                        Kriminal: Pembunuhan, kecelakaan
menyemudi                           Adakah keterlibatan alkohol, obat-obatan    bermotor
                                    atau Narkoba?                               Sipil: klaim gugatan asuransi
                                    Kecelakaan, atau pembunuhan?
Kecelakaan tidak fatal atau         Apakah kesalahan pengemudi?                 Kriminal: Larangan Mengemudi dibawah
mengemudi dibawah pengaruh          Mengemudi dibawah pengaruh obat-            pengaruh Obat-obatan atau Narkona
obat-obatan                         obatan atau Narkoba?                        Sipil: gugatan pencabutan atau
                                                                                pengangguhan SIM
Penyalahgunaan Narkoba              Penyalahgunaan atau pasient yang            Kriminal:
                                    sedang mengalami terapi rehabilitasi        Sipil: rehabilitasi
                                    narkoba
Farmaseutikal dan Obat palsu,       Identifikasi bentuk sediaan, kandungan      Kriminal: pengedaran obat ilegal.
atau tidak memenuhi syarat          sediaan obat, penggunaan obat palsu.        Sipil: tuntutan penggunan obat palsu
standar ”Forensik Farmasi”                                                      terhadap dokter atau yang terkait
Sumber: Finkle, B.S., (1982), Progress in Forensic Toxicology: Beyond Analytical Chemistry, J. Anal. Tox. (6): 57-61

6.3. Bilamana pemeriksaan toksikologik                               samping obat atau kesalahan penanganan
     diperlukan                                                      medis, kematian mendadak yang terjadi pada
                                                                     sekelompok orang, dan kematian yang
Dalam tabel 6.1. digambarkan kasus-kasus yang
                                                                     dikaitkan dengan tindakan abortus,
umumnya di negara maju memerlukan
                                                                  b) kecelakaan fatal maupun tidak fatal, yang dapat
pemeriksaan toksikologi forensik. Kasus-kasus
                                                                     mengancam keselamatan nyawa sendiri
tersebut dapat dikelompokkan ke dalam tiga
                                                                     ataupun orang lain, yang umumnya diakibatkan
kelompok besar yaitu:
                                                                     oleh pengaruh obat-obatan, alkohol, atau pun
a) kematian akibat keracunan, yang meliputi:
                                                                     narkoba, seperti kecelakaan transportasi
   kematian mendadak, kematian di penjara,
                                                                     khusus pada pengemudi dan pilot, kasus
   kematian pada kebakaran, kematian setelah
                                                                     pemerkosaan atau kejahatan seksual lainnya,
   tindakan medis yang disebabkan oleh efek
                                                                     kasus penganiayaan atau pembunuhan, dan

70
c) penyalahgunaan narkoba dan kasus-kasus             bagaimana pengaruh racun tersebut dan -apakah
   keracunan yang terkait dengan akibat               jumlah racun yang dikonsumsi orang tersebut
   pemakaian obat, makanan, kosmetika, alat           cukup berbahaya atau mematikan.
   kesehatan, dan bahan berbahaya lainnya, yang
                                                      Dalam pemeriksaan forensik kasus keracunan
   tidak memenuhi standar kesehatan (kasus-
                                                      berdasarkan tujuan pemeriksaannya, dapat dibagi
   kasus forensik farmasi).
                                                      kedalam dua kelompok, yaitu pertama bertujuan
Dari sekian contoh kasus-kasus yang perlu             untuk mencari penyebab kematian dan yang
dilakukan pemeriksaan toksikologik, lalu timbul       kedua untuk mengetahui mengapa suatu
pertanyaan: Siapa yang memutuskan untuk               peristiwa, misalnya: peristiwa pembunuhan,
melakukan pemeriksaan tersebut dan siapa yang         kecelakaan lalu-lintas, kecelakaan pesawat udara,
berkompeten untuk melakukan pemeriksaan               dan pemerkosaan, dapat terjadi. Tujuan kedua ini
tersebut? Sudah barang tentu yang memutuskan          sebenarnya merupakan kasus yang terbanyak,
untuk melakukan adalah tim penyidik dan yang          namun sampai saat ini masih sangat sedikit
melakukan adalah seorang yang berkompeten             dilakukan penyidikan. Tujuan yang kedua
yaitu “toksikolog forensik”. Lalu dimana lembaga      bermaksud untuk membuat suatu rekaan
toksikolog forensik tersebut di negara kita?          rekonstruksi atas peristiwa yang terjadi, sampai
                                                      sejauh mana obat-obatan atau racun tersebut
6.4. Keracunan                                        berperan sehingga peristiwa itu dapat terjadi.
Kasus keracunan karena kecelakaan atau upaya          Pada kedua tujuan pemeriksaan atas diri korban
bunuh diri umumnya menjadi tanggungjawab ahli         diharapkan dapat diketemukan racun atau obat
toksikologi klinis atau ahli biokimia yang bekerja    dalam dosis tertentu sebagai dasar untuk
pada suatu pusat pengendalian keracunan di            menduga kenapa peristiwa tersebut terjadi.
rumah sakit. Keterlibatan analisis toksikologi        Misalnya pada kasus kematian akibat racun,
sebagai upaya menegakkan terapi instoksikasi.         diharapkan cukup bukti konsentrasi obat “racun”
Hasil analisis toksikologi dapat memastikan           dalam darah/tubuh dapat menyebabkan kematian,
diagnose klinis, dimana diagnose ini dapat            sedangkan pada tujuan pemeriksaan yang kedua
dijadikan dasar dalam melakukan terapi yang           diperlukan interpretasi apakah konsentrasi obat
cepat dan tepat, serta lebih terarah, sehingga        “racun” dalam darah dapat menyebabkan
ancaman kegagalan pengobatan (kematian) dapat         peristiwa yang dituduhkan terjadi.
dihindarkan.
                                                      Tabel 6.2. Racun yang sering menyebabkan
Kasus keracunan menjadi urusan ahli toksikologi                   keracunan dan simptomatisnya
forensik apabila ada pernyataan dari orang yang       Asam kuat (nitrit,      Terbakar sekitar mulut, bibir,
keracunan tentang keterlibatan pihak-pihak            hidroklorid, sulfat)    dan hidung
tertentu sebagai penyebab keracunan tersebut,         Anilin (hipnotik,       Kebiruan ”gelap” pada kulit
atau karena pasien meninggal dan keterangan           notrobenzen)            wajah dan leher
tentang penyebab kematiannya dibutuhkan oleh          Asenik (metal arsenic, Umumnya seperti diare
penyidik karena dugaan adanya tindak pidana           mercuri, tembaga, dll)
dalam kasus tersebut. Persentase kasus-kasus          Atropin (belldonna),    Dilatasi pupil
semacam ini terhadap keseluruhan kasus                Skopolamin
keracunan yang terjadi di masyarakat umumnya          Basa kuat (potasium,    Terbakar sekitar mulut, bibir,
relatip kecil.                                        hidroksida)             dan hidung
Tujuan utama dari analisis toksikologi forensik       Asam karbolik (atau     Bau seperti disinfektan
                                                      fenol)
dalam penyidikan kasus keracunan adalah
                                                      Karbon monoksida        Kulit merah cerry terang
berupaya memberikan jawaban terhadap
                                                      Sianida                 Kematian yang cepat, kulit
pertanyaan yang mungkin timbul selama
                                                                              merah, dan bau yang sedap
berlangsungnya penyidikan atau pada tahapan-
                                                      Keracunan makanan       Muntah, nyeri perut
tahapan peradilan lainnya. Pertanyaan tradisionil
                                                      Senyawa logam           Diare, mual-muntah, nyeri
yang harus dijawab adalah: - apakah orang itu
                                                                              perut
diracun. Apabila hasil pengujiannya adalah positip,
                                                      Nikotin                 Kejang-kejang “konvulsi”
maka pertanyaan-pertanyaan berikut akan
                                                      Opiat                   Kontraksi pupil
menyusul, seperti : -bagaimana identitas
                                                      Asam oksalik (fosfor-   Bau seperti bawang putih
racunnya, -bagaimana cara pemberiannya, -

                                                                                                       71
oksalik)                                                 tertentu yang bukan untuk tujuan pengobatan,
Natrium Florida          Kejang-kejang “konvulsi”        melainkan untuk memperoleh perubahan
Striknin                 Kejang “konvulsi”, muka dan     perasaan atau menimbulkan rasa bahagia
                         leher kebiruan “gelap”          “eporia”. Fakta menunjukkan sering akibat
Adapun dasar hukum untuk melakukan                       penyalahgunaan         obat-obatan          dapat
pemeriksaan toksikologi pada keracunan adalah            mengakibatkan beberapa keracunan, sampai
KUHAP pasal 133 (1), yang berbunyi:                      kematian. Kematian pemakaian heroin
                                                         umumnya diakibatkan oleh depresi “penekanan”
  “Dalam hal penyidik untuk kepentingan peradilan
                                                         fungsi pernafasan, yang mengakibatkan
  mengenai seorang korban baik luka, keracunan
  ataupun mati yang diduga karena peristiwa yang
                                                         kegagalan pengambilan oksigen, sehingga
  merupakan tindak pidana, ia berwenang mengajukan       terjadi penurunana kadar oksigen yang drastis di
  permintaan keterangan ahli kepada ahli kedokteran      otak. Pada kematian akibat keracunan heroin
  forensik kehakiman atau dokter dan atau ahli           biasanya disertai dengan udema paru-paru. Hal
  lainnya”                                               ini menandakan telah terjadi dipresi pernafasan.
Jadi pemeriksaan toksikologi forensik mempunyai          Umumnya        penyalahgunaan         obat-obatan
kekuatan hukum dan bersifat projustisia. Tabel           melibatkan penggunaan obat-obatan golongan
berikut ini (tabel 6.2) adalah daftar racun              narkotika dan psikotropika, seperti narkotika
penyebab keracunan dan efek yang ditimbulkan:            (golongan opiat), hipnotika.sedativa (barbiturat),
Kasus kematian yang disebabkan olah racun                halusinogen (3-4 metil deoksimetamfetamin
dapat dikelompokkan sebagai berikut:                     “MDMA”, metil dioksiamfetamin “MDA”, fensilidin
                                                         “PCP”), dan stimulan (amfetamin, cocain).
a) Kecelakaan/kematian tidak sengaja:                    Keracunan akibat penyalahgunaan obat-obatan
   Kebanyakan kecelakaan kerecunan yang terjadi          dapat juga sebabkan oleh kelebihan dosis,
   di rumah-tangga, seperti: keracunan pada anak-        pengkonsomsi alkohol, atau salah pengobatan
   anak akibat kelalaian atau kurang tepatnya            oleh dokter “mismedication”.
   penyimpanan bahan-bahan rumah tangga
                                                       c) Bunuh diri dengan racun
   berbahaya (ditergen, pestisida rumah-tangga,
   obat-obatan), sehingga dapa dijangkau oleh             Kasus kecelakan bunuh diri menggunakan
   anak-anak, adalah umumnya akibat ketidak               pestisida rumah-tangga, ditergen, atau
   sengajaan/kelalaian. Untuk menghindari kasus           menggunakan kombinasi obat-obatan yang
   keracunan ini diperlukan pesan informasi pada          komplek. Pada kasus bunuh diri dengan obat-
   etiket sediaan rumah-tangga mengenai, cara             obatan kadang ditemukan 3 hingga 7 jenis obat.
   penyimpanan yang benar dan pertolongan                 Untuk mencari penyebab kematian pada kasus
   pertama apabila terjadi keracunan pada anak-           bunuh diri diperlukan analisis toksikologi, yaitu
   anak.                                                  analisis kualitatif dan kuantitatif racun di cairan
                                                          lambung, darah, urin, dan organ tubuh lainnya
   Kecelakaan keracunan pada orang dewasa
                                                          untuk mencari dan menentukan jumlah minimum
   biasanya berhubungan dengan hilangnya label
                                                          penyebab keracunan.
   “penanda” pada bahan beracun, penyimpanan
   tidak pada tempatnya, misal disimpan di dalam       d) Pembunuhan menggunakan racun
   botol minuman, kaleng gula, kopi dll, yang dapat       Penyidikan kematian seseorang akibat
   menyebabkan kekeliruan.                                pembunuhan dengan racun adalah penyidikan
   Kecelakaan keracunan mungkin juga dapat                yang paling sulit bagi penegak hukum dan
   terjadi di industri, untuk menghidari kecelakan        dokter ferensin “termasuk toksikolog forensik”.
   akibat kelalaian kerja diperlukan protokol khusus      Secara umum bukti keracunan diperoleh dari
   tentang keselamatan kerja di industri. Protokol        simptom yang ditunjukan sebelum kematian.
   ini berisikan standard keamanan, peraturan             Penyidikan pasca kematian oleh dokter patologi
   perlindungan kerja, tersedianya dokter dalam           forensik dengan melakukan otopsi dan
   penanganan kasus darurat pada keracunan                pengambilan spesimen “sampel”, yang
   fatal.                                                 kemudian dilakukan analisis racun oleh toksikolg
                                                          forensik merupakan sederetan penyidikan
b) Penyalahgunaan obat-obatan
                                                          penting dalam penegakan hukum.
   Penyalahgunaan       obat-obatan adalah
   penggunaan obat-obatan atau bahan kimia             Sampai saat ini belum terdapat data yang pasti
                                                       yang menyatakan jumlah kasus keracunan
72
pertahun di Indonesia, dari studi jumlah kasus       a)penyiapan sampel “sample preparation”,
keracunan yang masuk ke Rumah Sakit Sanglah          b)Analisis meliputi uji penapisan “screening test”
diketemukan hampir terdapat 30 sampai dengan            atau dikenal juga dengan “general unknown test”
50 kasus yang ditangani. Frekuensi kasus                dan uji konfirmasi yang meliputi uji identifikasi
didominasi oleh keracunan yang diduga                   dan kuantifikasi,
disebabkan oleh: makanan, insektisida rumah          c) langkah terakhir adalah interpretasi temuan
tangga (obat nyamuk), parasetamol, spikotropika         analisis dan penulisan laporan analisis.
dan narkotika, serta alkohol. Sedangkan loporan
                                                     Berbeda dengan kimia analisis lainnya seperti:
SUBANDI (2005) “PusLabFor Bareskrim POLRI”
                                                     analisis senyawa obat dan makanan, analisis
kasus keracunan yang ditanganinya didominasi
                                                     kimia klinis, pada analisis toksikologi forensik pada
oleh keracunan oleh makanan/minuman “food
                                                     umumnya analit (racun), yang menjadi target
intoxication”, dikuti secara berturut-turut oleh
                                                     analisis, tidak diketahui dengan pasti sebelum
kasus keracunan obat-obatan (over dosis obat),
                                                     dilakukan analisis. Tidak sering hal ini menjadi
kasus keracunan gas (misalnya karbon
                                                     hambatan dalam penyelenggaraan analisis
monoksida), kasus keracunan insektisida, dan
                                                     toksikologi forensik. Seperti kita ketahui saat ini
kasus keracunan lainya.
                                                     terdapat ribuan atau bahkan jutaan senyawa kimia
Peningkatan kasus keracunan makanan/minuman          yang mungkin menjadi target analisis. Untuk
dapat dipicu oleh berbagai faktor, seperti semakin   mempersempit peluang dari target analisis,
bervariasinya bahan makanan yang dikonsumsi          biasanya target analit dapat digali dari informasi
masyarakat, kondisi ekonomi masyarakat,              penyebab kasus forensik (baca keracunan,
rendahnya      pengetahuan      dan     kesadaran    kematian tidak wajar akibat keracunan, tindak
masyarakat tentang bahan makanan yang mereka         kekerasan dibawah pengaruh obat-obatan), yang
konsumsi, rendahnya kesadaran pihak-pihak            dapat diperoleh dari laporan pemeriksaan di
produsen makanan terhadap tingkat keamanan           tempat kejadian perkara (TKP), atau dari berita
makanan yang mereka jual/produksi. Selain itu,       acara penyidikan oleh polisi penyidik.
belum optimalnya pengawasan yang dilakukan
                                                     Sangat sering dalam analisis toksikologi forensik
oleh     lembaga-lembaga       pengawas       yang
                                                     tidak diketemukan senyawa induknya, melainkan
mempunyai kewenangan ini. Sedangkan
                                                     metabolitnya. Sehingga dalam melakukan analisis
rendahnya tingkat keamanan kerja, rendahnya
                                                     toksikologi forensik, matabolit dari senyawa induk
pengetahuan dan keterampilan para buruh pabrik
                                                     juga merupakan target analisis.
merupakan faktor-faktor yang dapat menjadi
penyebab terjadinya keracunan bahan kimia pada       Sampel dari toksikologi forensik pada umumnya
pabrik/industri yang menggunakan/memproduksi         adalah spesimen biologi seperti: cairan biologis
bahan-bahan tersebut.                                (darah, urin, air ludah), jaringan biologis atau
                                                     organ tubuh. Preparasi sampel adalah salah satu
Upaya pengawasan terhadap peredaran dan
                                                     faktor penentu keberhasilan analisis toksikologi
penggunaan bahan beracun pada produk
                                                     forensik disamping kehadalan penguasaan
makanan, secara langsung tidak termasuk dalam
                                                     metode analisis instrumentasi. Berbeda dengan
kajian toksikologi forensik. Tetapi, apabila pihak
                                                     analisis kimia lainnya, hasil indentifikasi dan
masyarakat yang mengkonsumsi bahan makanan
                                                     kuantifikasi dari analit bukan merupakan tujuan
yang diproduksi oleh perusahaan tertentu menjadi
                                                     akhir dari analisis toksikologi forensik. Seorang
korban keracunan dan persoalannya diproses
                                                     toksikolog forensik dituntut harus mampu
secara hukum, maka ahli toksikologi forensik
                                                     menerjemahkan apakah analit (toksikan) yang
berperan untuk membuktikan bahwa keracunan
                                                     diketemukan dengan kadar tertentu dapat
yang dialami oleh korban benar diakibatkan oleh
                                                     dikatakan sebagai penyebab keracunan (pada
bahan beracun yang terdapat di dalam makanan
                                                     kasus kematian).
yang mereka konsumsi tersebut

6.5. Langkah-langkah analisis toksikologi            6.6. Peranan toksikologi forensik dalam
     forensik                                             penyelesaian kasus kejahatan
Secara umum tugas analisis toksikolog forensik       Perdanakusuma (1984) mengelompokkan ilmu
dan toksikologi klinik dalam melakukan analisis      forensik berdasarkan peranannya dalam
dapat dikelompokkan ke dalam tiga tahap yaitu:

                                                                                                       73
menyelesaikan kasus-kasus kriminal ke dalam tiga        khusus (tindak kejahatan ekonomi dan
kelompok, yaitu:                                        pelanggaran Hak Asasi Manusia) pihak kejaksaan
                                                        dapat melakukan penyidikan.
a. Ilmu-ilmu forensik yang menangani tindak
   kriminal sebagai masalah hukum.                      Sampurna (2000) menggambarkan proses
                                                        penyidikan sampai ke persidangan seperti pada
     Dalam kelompok ini termasuk hukum pidana
                                                        gambar 6.1. Upaya penyidikan pada umumnya
     dan hukum acara pidana. Kejahatan sebagai
                                                        bermuara pada proses penuntutan dan disusul
     masalah hukum adalah aspek pertama dari
                                                        oleh proses pengadilan. Pembuktian dari suatu
     tindak kriminal itu sendiri, karena kejahatan
                                                        perkara pidana adalah upaya untuk membuktikan
     merupakan       perbuatan-perbuatan      yang
                                                        bahwa benar telah terjadi tindak pidana yang
     melanggar hukum.
                                                        diperkarakan dan bahwa si terdakwalah pelaku
b. Ilmu-Ilmu forensik yang menangani tindak             tindak pidana tersebut. Pembuktian dilakukan
   kriminal sebagai masalah teknis.                     dengan mengajukan alat bukti yang sah ke depan
     Kejahatan dipandang sebagai masalah teknis,        persidangan. Guna mendapatkan atau setidak-
     karena kejahatan dari segi wujud perbuatannya      tidaknya mendekati kebenaraan materiil, dalam
     maupun alat yang digunakannya memerlukan           pembuktian (penyidikan dan pemeriksaan bukti
     penganan secara teknis dengan menggunakan          fisik) harus dilakukan pembuktian secara ilmiah.
     bantuan diluar ilmu hukum pidana maupun
     acara pidana.
                                                                               Tindak Pidana
     Dalam kelompok ini termasuk ilmu kriminalistik,
     kedokteran forensik, kimia forensik, fisika               Dilaporkan ke polisi       Ditemukan oleh polisi
     forensik, toksikologi forensik, serologi/biologi
     molekuler forensik, odontologi forensik, dan                               Penyelidikan
     entomogoli forensik.
                                                                                 Penyidikan
c. Ilmu-ilmu forensik yang menangani tindak
   kriminal sebagai masalah manusia                           Pernyataan        Pemeriksaan         Identifikasi
                                                              dan Catatan          TKP
     Dalam kelompok ini termasuk kriminologi,
     psikologi forensik, dan psikiatri/neurologi                                  Bukti fisik
     forensik. Kejahatan sebagai masalah manusia,
     karena pelaku dan objek penghukuman dari                               Penyelidikan lanjutan
     tindak kriminal tersebut adalah manusia. Dalam
     melakukan perbuatannya, manusia tidak                                      Pemberkasan
     terlepas dari unsur jasmani (raga) dan jiwa.                           Pelimpahan Berkas ke
     Disamping itu, kodrat manusia sebagai mahluk                              Penuntut Umum
     sosial, yang hidup di tengah-tengah
     masyarakat. Oleh karena itu perbuatan yang                                 Persidangan
     dilakukan juga dipengaruhi oleh faktor internal
     (dorongan dari dalam dirinya sendiri) dan faktor   Gambar 6.1. Sistematika proses penyidikan
     eksternal (dipengaruhi oleh lingkungannya).                    sampai ke persidangan
Berdasarkan klasifikasi diatas peran ilmu forensik      Peran toksikolog forensik dalam membantu
dalam menyelesaikan masalah / kasus-kasus               penyidik dalam penyelesaian kasus tindak pidana
kriminal lebih banyak pada           penanganan         tersirat dalam pasal 133 (1) KUHAP, berbunyi:
kejahatan dari masalah teknis dan manusia.              dalam hal penyidik untuk kepentingan peradilan
Sehingga pada umumnya laboratorium forensik             menangani seorang korban baik luka, keracunan
dimanfaatkan untuk kepentingan peradilan,               atau pun mati yang diduga karena peristiwa yang
khususnya perkara pidana.                               merupakan tindak pidana, ia berwenang
Dalam sistem peradilan pidana yang berlaku di           mengajukan permintaan keterangan ahli kepada
Indonesia, peradilan perkara pidana diawali oleh        ahli kedokteran kehakiman atau dokter dan atau
penyidikan yang dilakukan oleh penyidik tunggal         ahli lainnya. Dalam pembuktian kasus
(lebih tepatnya penyidik umum) yang dilakukan           penyalahgunaan Narkorba dan Zat aditif lainnya
oleh kepolisian, namun dalam khasus-khasus              mutlak diperlukan peran toksikolog forensik.

74
Sesuai dengan bagan pada gambar 1 toksikolog         dokter yang melakukan otopsi, maka kerjasama
forensik dapat terlibat dalam penyidikan kasus-      antara pemeriksa toksikologi di Labfor Bareskrim
kasus toksikologi pada pemeriksaan bukti fisik,      Mabes Polri dengan dokter forensik merupakan
sampai persidangan. Hasil analisis toksikologik      hal yang harus dilakukan, khususnya dalam
berupa ada-tidaknya zat racun yang diduga terlibat   penanganan kasus keracunan dengan korban
dalam kasus yang dituduhkan (misal keracuanan),      meninggal. Dalam hal ini, kesimpulan hasil
dan interpretasi dari temuan analisis sebagai        pemeriksaan toksikologi forensik di Labfor
suatu argumentasi apakah zat racun, dengan           Bareskrim Mabes Polri juga dimasukkan menjadi
konsetrasi terukur dapat diduga sebagai              bagian dari Visum et Revertumer yang dikeluarkan
penyebabkan keracunan. Dipersidangan seorang         oleh dokter forensik (Subandi 2005).
toksikolog forensik dapat dipanggil oleh hakim
                                                     Bahan Bacaan:
sebagai saksi ahli.
                                                     1. Kerrigan, S, (2004), Drug Toxicology for
6.7. Keberadaan analisis toksikologi forensik di        Prosecutors Targeting Hardcore Impaired
     Indonesia                                          Drivers, New Mexico Department of Health
                                                        Scientific Laboratory Division Toxicology
Sampai saat ini analisis toksikologi forensik di        Bureau, New Mexico.
Indonesia diselenggarakan oleh Laboratorium
                                                     2. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar,
Forensik Bareskrim Mabes Polri. Hal ini sesuai
                                                        Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press,
dengan tugas pokok Laboratorium forensik
                                                        Semarang
Bareskrim Polri, berdasarkan UU No. 2 Tahun
2002 tentang Kepolisian Negara Republik              3. Lowry, W.T., Garriot, J.C. (1979), Forensic
Indonesia, Pasal 14, butir c, yaitu membina dan         Toxicology Controlled Substances and
menyelenggarakan fungsi laboratorium forensik           Dangerous Drugs, Plenum Press, New York.
dalam mendukung penyidikan yang dilakukan oleh       4. Moffat, Ac., Jackson, J.V., Moss, M.S. and
Polri.                                                  Widdop, B., 1986, Clark’s isolation and
                                                        indentification of drugs in pharmaceuticals,
Pemeriksaan kasus-kasus toksikologi forensik
                                                        body fluids, and post-mortem material, 2nd Ed.
dilaksanakan di Labfor Polri, khususnya pada unit
                                                        The Pharmaceutical Press, London
Toksikologi dan Pencemaran Lingkungan, di
bawah kendali Departemen Kimia dan Biologi           5. Perdanakusuma, P., 1984, Bab-bab tentang
Forensik (Subandi 2005). Pemeriksaan toksikologi        kedokteran forensik, Ghalia Indonesia, Jakarta
forensik dapat berupa pemeriksaan di Tempat          6. Poklis, A. (1980), Forensic Toxicology, in
Kejadian Perkara (TKP) dan Barang Bukti (BB)            Eckert, W.G., (Ed), Introduction to Forensic
yang berkaitan kasus-kasus keracunan/peracunan          sciences, The C.V. Mosby Company, St.
yang diduga mengandung unsur tindak pidana.             Louis, Missori
Pemeriksaan ini dimaksudkan untuk mendukung          7. Purwandianto, A. 2000, Pemanfaatan
penyidik dalam mengungkapkan kasus yang                 Laboratorium Forensik Untuk Kepentingan
mereka sidik. Hasil pemeriksaan toksikologi             Non-Litigasi, dalam Tim IBA Kriminalistik,
forensik dituangkan dalam bentuk Berita Acara           Laporan Kegiatan Buku II, Proyek
Pemeriksaan (BAP) Laboratoris Kriminalistik yang        Pengembangan Kewirahusaan Melalui Itegratif
dapat menjadi salah satu alat bukti yang sah di         Bahan        Ajar     Kriminalistik,    Lembaga
pengadilan. Selain dalam bentuk BAP, pemeriksa          Pengabdian Kepada Masyarakat Universitas
toksikologi forensik di Labfor Polri juga dapat         Indonesia, Jakarta
mendukung penyidik, jaksa dan hakim dengan
                                                     8. Saferstein R:, 1995, Criminalistics, an
menjadi saksi ahli di pengadilan apabila pihak-
                                                        Introduction to Forensic Science, 5th Ed., A
pihak tersebut memerlukannya.
                                                        Simon & Schuster Co., Englewood Cliffs, New
Dalam pelaksanaan pemeriksaan toksikologi               Jersey.
forensik Labfor Bareskrim Mabes Polri                9. Sampurna,         B.,    2000,       Laboratorium
bekerjasama dengan pihak lain seperti Instalasi         Kriminalistik Segabai Sarana Pembuktian
Kedokteran   Forensik,    khususnya      dalam          Ilmiah, dalam Tim IBA Kriminalistik, Laporan
mengungkap penyebab kematian. Selain itu,               Kegiatan Buku II, Proyek Pengembangan
sudah menjadi aturan main bahwa “Keterangan             Kewirahusaan Melalui Itegratif Bahan Ajar
Penyebab Kematian” harus dikeluarkan oleh pihak

                                                                                                      75
    Kriminalistik, Lembaga Pengabdian Kepada        13. Wirasuta, I M.A.G., (2005), Hambatan dalam
    Masyarakat Universitas Indonesia, Jakarta           pengegakan Undang-Undang No 22 th 1997
10. SOFT (Society of Forensic Toxicologist, Inc.)       tentang     Narkotika,     khususnya      pada
    and AAFS (the American Academy of Forensic          penyalahgunaan narkotika golongan opiat
    Sciences, Toxicology Section), (2002),              ditinjau dari sifat farmakokinetiknya, dalam
    Forensic Toxicology Laboratory Guidelines,          Wirasuta, I M.A.G., et al. (Ed.) (2005), Peran
    SOFT / AAFS.                                        kedokteran forensik dalam penegakan hukum
                                                        di Indonesia. Tantangan dan tuntuan di masa
11. Subandi, N. (2005), Peranan Labfor Polri
                                                        depan, Penerbit Udayana, Denpasar
    Dalam       Penanganan          Kasus-Kasus
    Toksikologi     Forensik, Workshop Analisis     14. Wirasuta, I M.A.G., (2005), Peran Toksikologi
    Toksikologi Forensik 7-8 Desember 2005,             forensik dalam penegakan hukum kesehatan
    BPOM RI., Jakarta                                   di Indonesia, dalam Wirasuta, I M.A.G., et al.
                                                        (Ed.) (2005), Peran kedokteran forensik dalam
12. Wirasuta, I M.A.G., (2005), Analisis
                                                        penegakan hukum di Indonesia. Tantangan
    Toksikologi Forensik dan Interpretasi Temuan
                                                        dan tuntuan di masa depan, Penerbit
    Analisis, Workshop Analisis Toksikologi
                                                        Udayana, Denpasar
    Forensik 7-8 Desember 2005, BPOM RI.,
    Jakarta




76
                                                   BAB VII

                                   PENGANTAR TOKSIKOLOGI KLINIK
Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat memahami dan menjelaskan wawasan toksikologi dalam
cakupan dan bidang kerja toksikologi klinik
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:
- dapat menjelaskan bidang kerja toksikologi klinik
- dapat menjelaskan langkah-langkah analisis toksikologi dalam penegakan terapi intoksikasi

7.1. Pendahuluan
Bekangan ini sering diberitakan terjadi kasus-           jenis bahan kimia yang bersifat toksis dalam
kasus keracunan di berbagai daerah. Penyebab             makanan yang dikonsumsi masyarakat.
keracunan adalah sangat bervariasi. Penyebab
                                                         Bebagai jenis bahan tambahan yang bukan
keracunan yang sering diberitakan adalah
                                                         diperuntukkan penggunaannya pada makanan
keracunan yang diakibatkan oleh makanan.
                                                         dan minuman, seperti pengawet (seperti formalin
Peningkatan kasus keracunan makanan/minuman
                                                         dan boraks), zat warna tekstil, bahan pemanis
dapat dipicu oleh berbagai faktor, seperti semakin
                                                         buatan yang tergolong bahan beracun, saat ini
bervariasinya bahan makanan yang dikonsumsi
                                                         disinyalir oleh berbagai pihak banyak terdapat di
masyarakat, kondisi ekonomi masyarakat,
                                                         dalam makanan dan minuman. Kondisi ini harus
rendahnya       pengetahuan     dan     kesadaran
                                                         segera diantisipasi oleh pihak-pihak yang
masyarakat tentang bahan makanan yang mereka
                                                         berwewenang dengan melakukan upaya-upaya
konsumsi, rendahnya kesadaran pihak-pihak
                                                         sistematis      dan terencana dalam bentuk
produsen makanan terhadap tingkat keamanan
                                                         penyadaran       masyarakat (public awarenes),
makanan yang mereka jual/produksi. Rendahnya
                                                         membatasi peredaran dan penggunaan bahan-
tingkat keamanan kerja, rendahnya pengetahuan
                                                         bahan tersebut dalam produksi makanan /
dan keterampilan para buruh pabrik merupakan
                                                         minuman, dan yang tidak kalah pentingnya adalah
faktor-faktor yang dapat menjadi penyebab
                                                         memberikan sangsi hukum yang berat bagi pihak-
terjadinya      keracunan bahan kimia pada
                                                         pihak yang dengan sengaja mencari keuntungan
pabrik/industri yang menggunakan / memproduksi
                                                         melalui penggunaan dan perdagangan bahan-
bahan-bahan tersebut juga turut memberikan andil.
                                                         bahan tersebut secara illegal,
Efek toksisitas yang ditimbulkan oleh keracunan
                                                         Instoksikasi sering menunjukkan suatu gejala
makanan/minuman dapat bersifat akut atau kronis.
                                                         klinis yang tidak jelas. Simtome yang serupa
Keracunan akut ditimbulkan oleh bahan-bahan
                                                         (akibat keracunan) sering juga diakibatkan oleh
beracun yang memiliki toksisitas yang tinggi,
                                                         berbagai penyakit lainnya. Seperti keluhan pusing-
dimana dengan kuantitas yang kecil sudah dapat
                                                         pusing, mual muntah, cemas ditunjukkan
menimbulkan efek fisiologis yang berat. Jenis
                                                         keracunan diakibatkan oleh histamin (produk ikan
keracunan ini umumnya mudah diidentifikasi dan
                                                         tuna) dapat juga ditunjukkan pada penyakit
menjadi perhatian masyarakat. Sebaliknya
                                                         tekanan darah tinggi. Sudah barang tentu kedua
keracunan yang bersifat kronis efek toksisitasnya
                                                         kasus ini berimplikasi pada terapi berbeda.
baru dapat terlihat atau teridentifikasi dalam waktu
yang lama, umumnya tidak disadari dan tidak              Seperti keracunan yang diakibatkan oleh narkotika
mendapat perhatian. Peningkatan yang berarti             opiat dan juga psikotropika antidepresiva, simtome
terhadap jumlah penderita penyakit yang dapat            klinis yang ditunjukkan akan bervariasi tergatung
dipicu oleh pengaruh bahan beracun seperti               pada tingkat instoksikasinya, dari depresi saluran
tumor (kanker), gangguan enzimatik, gangguan             pernafasan sampai pingsan ”koma” dibarengi
metabolisme, gangguan sistem syaraf, mungkin             dengan udema paru-paru. Kematian pada
saja merupakan akibat dari penggunaan berbagai           keracunan opiate biasanya diakibatkan oleh

                                                                                                        77
gagalnya pengambilan oksigen di paru-paru akibat            Pub. Dari gejala-gejala klinis dan pengamatan
udema, sehingga mengakibatkan berkurangnya                  diduga keracunan diakibatkan oleh alkohol
oksigen di otak. Jika pada kasus keracunan (opiat),         dikombinasi dengan psikotropika atau narkotika.
dilakukan analisis toksikologi, maka pada                   Untuk memastikan diagnose awal, dokter menerok
penganganan terapi dengan cepat dapat diberikan             darah dan urin pasien guna selanjutnya dilakukan
antidotnya, yaitu nalokson.                                 analisis toksikologi. Namun usaha ini menjadi
                                                            gagal, karena tidak ada laboratorium penunjang
Dalam upaya memberikan pelayanan terapi                     medis di Denpasar yang dapat dan bersedia
intoksikasi yang terarah dan tepat diperlukan               melakukan analisis alkohol dan narkoba dari
analisis toksikologi. Karena tujuan dari analisis ini       materi biologis (darah, urin, cairan lambung).
berbeda dengan analisis toksikologi forensik,
melainkan untuk kepentingan klinis, maka                 7.3. Makna analisis toksikologi dalam diagnose
biasanya bidang kerja toksikologi ini disebut                 instoksikasi
dengan toksikologi klinik. Hasil analisis toksikolog
                                                         Dari gambaran diatas menunjukkan betapa
klinik akan dijadikan dasar oleh dokter untuk
                                                         pentingnya analisis toksikologi klinik dalam
menegakkan terapi intoksisitas yang terarah,
                                                         menegakkan terapi instoksikasi. Hasil analisis
sehingga              ancaman             kegagalan
                                                         toksikologi dapat memastikan diagnose klinis,
pengobatan ”kematian” dapat dihindari.
                                                         dimana diagnose ini dapat dijadikan dasar dalam
7.2. Prevalensi dan penegakan diagnose pada              melakukan terapi yang cepat dan tepat, serta lebih
     kasus instoksikasi di IRD Rumah Sakit               terarah,    sehingga    ancaman        kegagalan
     Sanglah pada tahun 2005                             pengobatan (kematian) dapat dihindarkan.

Tingginya prevalensi kasus keracunan dapat                 Menurut Clarmann (1987), terdapat dua jalan
terlihat dari data penanganan kasus keracunan di           paralel yang diperhatikan dalam menegakkan
Instalasi Rawat Darurat Rumah Sakit (IRD RS)               diagnose dari suatu kasus keracunan, yaitu:
Sanglah-Denpasar. Setiap bulannya IRD RS                 i. melalui gejala-gejala klinis, dimana gejala ini
Sanglah menangani sekitar 30 sampai dengan 50                dapat dibedakan menjadi:
kasus      keracunan.     Penyebab    keracunan               a) simtome, biasanya simtome dapat diamati
diantaranya: makanan, insektisida rumah tangga,                  oleh manusia dengan menggunakan panca
parasetamol, spikotropika dan narkotika, alkohol                 indranya. Simtome ini pada umumnya
(etanol dan metanol), detergen, serta digitalis.                 dijadikan dasar dalam memberikan
Informasi ini pada umumnya diperoleh dari                        pertolongan pertaman pada keracunan.
rekaman riwayat pasien (informasi pre-kasus),                 b) gambaran klinis, untuk mendapatkan
yang diperoleh baik dari pasien maupun dari                      gambaran klinis diperlukan alat-alat tertentu,
pendampingnya.                                                   seperti    Rongen,     Laboratorium,      dan
Penegakan terapi keracunan pada umumnya                          sebagainya,
hanya didasarkan pada diagnose dari gejala-                   c) yang ketiga adalah proses, yaitu informasi
gejala klinis yang ditimbulkan, dan serta ditunjang              proses keracunan dan gejala klinis yang
oleh informasi pre-kasus penyebab instoksikasi.                  ditimbulkan. Peroses dapat diamati sediri
Pada umumnya penegakan terapi keracunan di                       oleh dokter atau diperoleh dari informasi
IRD RS Sanglah telah didasarkan pada perosedur                   pasien atau pendampingnya.
baku penaganan keracunan, yang ditetapkan oleh          ii. melalui analisis racun (toksikologi analitik).
DepKes RI.                                               Dimana melalui proses diagnose seperti diatas
Kesadaran akan pentingnya untuk melakukan                akan diperoleh diagnose yang spesifik dan terarah,
analisis toksikologi telah dimiliki oleh para dokter     sehingga hasil diagnose ini merupakan diagonose
di IRD RS Sanglah dalam usaha menegakkan                 akhir pada kasus keracunan. Dari pengalaman
terapi yang lebih spesifik dan terarah.                  Clarmann menemukan, bahwa sekitar 20% dari
                                                         kasus instoksikasi, diagnose akhir ditegakkan
  Sebagai contoh: pada suatu hari diantarkan             melalui hasil analisis toksikologi. Dengan lain kata,
  pasien ke IRD RS Sanglah dalam keadaan
                                                         hampir satu dari setiap lima kasus keracunan
  pingsan. Menurut informasi pre-kasus, pingsannya
                                                         adalah salah diagnose jika diagnose hanya
  diakibatkan karena pasien telah minum ”wiski”
                                                         didasarkan pada gejala klinis saja.
  (minuman beralkohol) dalam jumlah berlebih di
                                                                                                            78
Analisis toksikologi klinik dapat berupa analisis        - mendeteksi dan mengidentifikasi toksikan yang
kualitatif maupun kuantitatif. Dari hasil analisis         terlibat,
kualitatif dapat dipastikan bahwa kasus keracunan        - menentukan kadar toksikan dan metabolitnya,
adalah memang benar diakibatkan oleh                     - bersama-sama dengan dokter dan toksikolog
instoksikasi. Sedangkan dari hasil analisis                klinik melakukan interpretasi temuan analisis
kuantitatif dapat diperoleh informasi tingkat              dan data-data klinis, guna menyusun diagnose
toksisitas pasien. Dalam hal ini diperlukan                akhir.
interpretasi konsentrasi toksikan, baik di darah
                                                         Tujuan utama dari analisis kualitatif (test
maupun di urin, yang lebih seksama. Untuk
                                                         penapisan dan identifikasi) adalah untuk
mengetahui tepatnya tingkat toksisitas pasien,
                                                         mengetahui atau memastikan toksikan sebagai
biasanya diperlukan analisis toksikan yang
                                                         penyebab instoksikasinya, dapat berupa toksikan
berulang baik dari darah maupun urin. Dari
                                                         tunggal atau kombinasi dari beberapa toksikan.
perubahan konsentrasi di darah akan diperoleh
                                                         Makna dari analisis kualitatif adalah untuk
gambaran apakah toksisitas pada fase eksposisi
                                                         memastikan diagnose awal terhadap dugaan
atau sudah dalam fase eleminiasi.
                                                         instoksikasi. Sedangkan dari hasil analisis
Secara umum dapat disimpulkan, bahwa manfaat             kuantitatif dimungkinkan untuk menarik dugaan
analisis toksikologi klinik adalah:                      tingkat toksisitas dari pasien.
- indentifikasi awal yang cepat, sebagai
                                                         Gambaran diatas menyatakan tugas seorang
  pendahuluan sebelum melakukan terapi yang
                                                         toksikolog dalam kaitannya dengan diagnose
  spesifik dan terarah,
                                                         keracunan tidak hanya melakukan analisis, tetapi
- untuk mengontrol keberhasilan dan efek dari
                                                         juga dituntut dapat menerjemahkan data analisis
  penegakan terapi instoksikasi,
                                                         ke dalam suatu kalimat yang menyatakan
- untuk memastikan atau menjamin diagnose
                                                         penyebab dan tingkat dari keracunan, serta
  klinis.
                                                         dengan mempertimbangkan gejala-gejala klinis
Selain manfaat klinis (terapi instoksifikasi) analisis   bersama dokter untuk menganjurkan suatu
toksikologi klinik dapat mempunyai makna yang            penegakan terapi yang lebih spesifik dan terarah.
besar dalam penelitian dan pengembangan ilmu
                                                         Agar dapat melaksanakan tugas tersebut di atas
pengetahuan. Seperti yang telah diketahui adalah
                                                         seorang toksikolog klinik harus didukung oleh
tidak mungkin untuk melakukan uji toksisitas (uji
                                                         peralatan/instrumentasi laboratorium yang handal
farmakologis, toksokinetik dan uji lainnya)
                                                         serta dokumen data yang sahih. Dalam
langsung pada manusia. Sehingga beberapa
                                                         pengumpulan dokumen data dapat dikelompokkan
masalah, seperti data toksisitas, dapat
                                                         menjadi dua kelompok besar, yaitu:
dikumpulkan dari data-data hasil analisis
                                                         - data yang berorientasi pada toksikan, seperti
toksikologi klinik, seperti:
                                                           sifat fisiko kimia toksikan dan kelakuan dari
   - studi metabolisme dan toksokinetik dari
                                                           toksikan baik dalam uji penapisan (identifikasi
     senyawa toksikan tertentu,
                                                           dan analisis kualitatif) maupun pada uji
   - studi penyimpangan farmakokinetik dari
                                                           determinasi (uji karakterisasi dan penetapan
     toksikan pada kasus instoksikasi (waktu paruh,
                                                           kadar), termasuk pengumpulan metode dan
     volume distribusi, clearance),
                                                           prosedur analisis toksikan,
   - evaluasi data-data toksisitas yang diperoleh
                                                         - data klinik, seperti sifat toksokinetik, therapeutic
     dari hewan uji terhadap kenyataannya pada
                                                           and toxic blood levels, gejala-gejala klinis yang
     manusia.
                                                           ditimbulkan toksikan pada keracunan. Semua
                                                           data-data ini harus berada dekat dengan tempat
7.4. Tugas analisis toksikolog klinik dalam
                                                           kerja toksikolog.
     penegakan diagnose keracunan
Analisis toksikologi klinik mencangkup anlisis           7.5. Sistematika analisis toksikologi klinik
kuali- dan kuantitatif toksikan serta menentukan
                                                         Pemeriksaan toksikologi yang sistematis adalah
efek toksik yang ditimbulkannya. Sehingga dalam
                                                         merupakan suatu keharusan dalam melakukan
hal ini tugas utama dari analisis toksikologi klinik
                                                         analisis toksikologi, jika terdapat dugaan
berhubungan dengan diagnose keracunan dapat
                                                         keracunan tetapi tidak terdapat informasi yang
dirinci sebagai berikut:
                                                         tepat tentang toksikan sebagai penyebabnya.

                                                                                                            79
Gibitz (1995) mengelompokkan langkah analisis         analisis, metode analisis, akurasi dan presisi dari
menjadi dua tahap, yaitu tahap analisis               intrumentasi analisis.
pendahuluan dan analisis lanjutan.
                                                      Sedangkan kesalahan yang mungkin ditimbulkan
Tahap analisis pendahuluan adalah analisis yang       dari tataran biologis adalah akibat besarnya variasi
cepat dan tepat, merupakan analisis kualitatif,       materi biologis dari sampel toksikologi, waktu
yang merupakan orientasi mencari dugaan               pengambilan sampel. Faktor toksokinetik dan
penyebab instoksikasi. Uji ini seharusnya             waktu pengambilan akan banyak menentukan
dikerjakan di rumah sakit pada saat pada saat         hasil analisis toksikologi, misal jika penerokan
awal pasien diterima. Analisis pendahuluan ini        dilakukan tepat pada saat pasien terpapar,
dapat berupa tes / rekasi warna, terhadap toksikan    kemungkinan besar akan dapat menemukan
yang terdapat dalam materi biologi (darah, urin,      toksikan dalam jumlah besar, baik di dalam
cucian lambung), sisa tablet atau makanan.            saluran pencernaan (jika terekspose melalui oral),
Belakangan ini telah berkembang dengan pesat          maupun di darah. Namun jika penerokan
metode uji penapisan yang lebih sederhana dalam       dilakukan pada fase terminal, dan jika toksikan
pengerjaannya dan memberikan hasil yang lebih         mempunyai waktu paruh yang singkat, maka
spesifik dibandingkan rekasi warna, yaitu metode      kemungkinan kecil menemukan toksikan di darah.
immunokimia ”immunoassay”. Pemeriksaan gas            Untuk memahami kesalahan-kesalah yang
dari buangan pernapasan juga dikelompokkan            berpengaruh dari tataran biologis, maka sangat
dalam tahap ini. Pemeriksaan ini ditujukan pada       dituntut pemahaman terhadap sifat formakokinetik,
toksikan yang dapat dianalisis dalam bentuk           metabolisme toksikan.
gasnya, seperti pada kasus keracunan alkohol,
                                                      Sudah dikenal ada jenis penyakit tertentu dapat
sianida. Analisis tahap pendahuluan dalam
                                                      mempengaruhi sifat farmakodinamik toksikan.
analisis toksikologi forensik dikelompokkan ke
                                                      Seperti, senyawa opiat sebagian besar dieliminasi
dalam uji penapisan. Sedangkan analisis tahap
                                                      melalui clearance hepatis, insufisien hati akan
lanjut disebut dengan uji determinasi. Analisis
                                                      menghambat jalu metabolisme opiat di dalam
tahap lanjut meliputi:
                                                      tubuh, sehingga morfin akan berada dalam waktu
- pemastian dugaan/hasil pada analisis kualitatif
                                                      yang lebih lama di dalam tubuh. Demikian juga
  (indentifikasi dan kharakterisasi), disini
                                                      pada pasien gagal ginjal terjadi akumulasi dari
  diperlukan metode instrumentasi yang lebih
                                                      morfin glukuronida, sehingga akan terjadi
  canggih       seperti    Kromatografi      Gas-
                                                      perpanjangan waktu paruh dari morfinglikuronida
  Spektrofotometri Massa ”GC-MS” , Kromatografi
                                                      (Wirasuta 2004).
  Cair-Spektrofotometri Massa ”LC-MS” ,
  Kromatografi cair dengan Diode Array Detektor,      7.7. Kompetensi yang dibutuhkan dalam
- penetapan kadar toksikan serta metabolitnya.             penyelenggaraan analisis toksikologi
                                                           klinik
7.6. Evaluasi dan pengkajian hasil analisis
                                                      Kemampuan dasar yang diperlukan agar dapat
     toksikologi klinik
                                                      menyelenggarakan analisis toksikologi klinik
Agar hasil analisis toksikologi dapat dijadikan       sampai interpretasi temuan analisis adalah:
acuan dalam membuat diagnose akhir dari               - penguasaan kimia analisis, yaitu penguasaan
instoksikasi dan mempunyai makna dalam                  pengopreasian instrumentasi analisis, dari
penegakan terapi instoksikasi yang terarah, maka        preparasi sampel, penyiapan prosedur analisis,
hasil analisis haruslah valid dan sahih. Untuk itu      sampai validasi hasil analisis;
haruslah dikenali sumber-sumber yang mungkin          - penguasaan farmakologi dan toksikologi klinik;
memberikan kesalahan analisis. Ada tiga tingkat       - penguasaan       farmakokinetik    klinik   dan
yang dapat sebagai sumber kesalahan dalam               metabolisme obat,
analisis toksikologi, yaitu tataran teknis, tataran   - serta kemampuan kimia klinik.
biologis dan tataran nosologi (pengelompokan
                                                      Semua kompetensi ini merupakan mata kuliah
penyakit).
                                                      wajib dalam kurikulum farmasi di Indonesia, oleh
Dalam tataran teknis kesalahan analisis dapat         sebab itu secara teoritis seorang farmasis dengan
muncul akibat masalah teknis, seperti prosedur        sendirinya telah siap untuk melakukan analisis
                                                      toksikologi klinik. Namun dalam hal ini dituntut

                                                                                                       80
pengalaman dan tempat kerja. Jika seandainya
setiap rumah sakit rujukan mempersyaratkan
adanya laboratorium toksikologi klinik, maka hal ini
merupakan peluang kerja baru bagi farmasis
Indonesia di rumah sakit, disamping yang telah
eksis yaitu farmasi rumah sakit.
Daftar Bacaan
1. Clarmann, M.V. et al. (1987), “Klinisch-
   toxikologische Analytik - gegenwaertiger
   Stand der Forderung fuer die Zukunft“, VCH
   Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim.
2. Gibitz, H.J. dan Schültz; H. (1995), “Einfache
   toxikologische Laboratoriumsuntersuchungen
   bei     akuten     Vergiftungen“          VCH
   Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim.
3. Shama, A.N., et al. (2001), ”Toxidromes and
   vital signs”, in Ling, L.J. et al. “Toxicology
   Secrets” Hanley & Belfus, Inc. Philadelphia
4. Wirasuta I M.A.G. (2004) “Untersuchung zur
   Metabolisierung und Ausscheidung von
   Heroin im menschlichen Koerper. Ein Beitrag
   zur            Verbesserung               der
   Opiatbefundinterpretation“, Cuvillier Verlag,
   Goettingen.




                                                       81
                                                  BAB VIII
                               PENGANTAR TOKSIKOLOGI LINGKUNGAN
Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat memahami dan menjelaskan cakupan ilmu toksikologi
lingkungan dengan benar.
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:
  dapat menjelaskan bidang kerja toksikologi lingkungan
  dapat menjelaskan jenis-jenis cemaparn di lingkungan, serta
  dapat memahami perubahan, degradasi toksikan di lingkungan


8.1. Pendahuluan
                                                         diperlukan perlindungan terhadap lingkungan,
Sejak manusia pertama kali berkumpul di desa
                                                         yaitu penetapan batas minimal senyawa
dan memanfaatkan api merupakan awal terjadi
                                                         berbahaya yang diijinkan berada di lingkungan.
penurunan kualitas lingkungan oleh manusia,
                                                         Kesadaran ini melahirkan berbagai peraturan dan
masalah semakin serius akibat dari dampak
                                                         regulasi yang bertujuan terciptanya lingkungan
pertambahan pupulasi secara eksponential dan
                                                         hidup yang sehat dan aman.
meningkatnya        industrialisasi     masyarakat.
Penurunan kualitas lingkungan mungkin melalui            Di Indonesia, penelitian penurunan kualitas
perubahan-perubahan kimiawi, fisika, dan biologis        lingkungan yang berdampak pada kesehatan
dalam lingkungan melalui modifikasi atau                 masyarakat telah banyak dilakukan, seperti pada
perancuan terhadap sifat fisik dan prilaku biologis      tahun 1996 masyarakat Semarang dibuat gundah,
udara, air, tanah, makanan, dan limbah, karena           karena publikasi hasil penelitian dosen perguruan
dipengaruhi oleh pertanian, industri dan kegiatan        tinggi di kota itu tentang kandungan logam berat
sosial manusia. Secara nyata bahwa kegiatan              (Pb, Cd, Hg, dll) pada daging ayam broiler
manusia akan terus berlanjut memerlukan jumlah           (WIDIANARKO, 1997). Cemaran logam berat
bahan bakar yang bertambah, bahan kimia                  dalam jaringan tubuhan dan hewan yang
industri, pupuk, pestisida, dan produk lainnya yang      dibudidayakan            diakibatkan       karena
tidak terhitung; serta industri akan terus berlanjut     terkontaminannya lingkungan oleh logam berat.
menghasilkan produk limbah. Limbah gas akan              Konsekuensinya, ternak maupun tanaman yang
sangat cepat terdistribusi menuju udara (atmosfer)       dipelihara di lingkungan itu akan mengalami
selanjutnya akan terlarutkan oleh bintik-bintik air      penurunan mutu pula, termasuk meningkatnya
dan terbawa kembali ke bumi bersama hujan.               residu senyawa-senyawa pencemar.
Sejarah mencatan pada awal revolusi pertanian            Penelitian terhadap pengaruh pencemaran
telah menggunakan berbagai jenis bahan kimia             lingkungan pada kualitas dan keamanan pangan
yang begitu saja dibuang ke lingkungan. Demikian         bukanlah hal yang baru sama sekali di Indonesia,
juga limbah industri yang pada awalnya tanpa             karena sudah dimulai dua dekade sebelumnya,
melalui pengolahan dibuang ke lingkungan                 seperti hasil penelitian Lembaga Ekologi
merupakan penyabab cepatnya menurunnya                   Unversitas Padjadjaran Bandung dan Universitas
kualitas lingkungan. RACHEL CARSON sekitar               Wagningen-Belanda pada tahun 1972 dan juga
tahun 1962 menerbitkan buku yang berjudul                dengan peneliti Jepang pada tahun 1988,
„Silent Spring“ dalam bukunya menggambarkan              melaporkan bahwa produk budidaya, seperti ikan,
secara statistik terjadi peningkatan kematian            telur, itik, udang, kerang-kerangan dan beras telah
burung-burung dan ikan akibat pemakaian                  tercemar oleh logam berat (Cd) yang relatif tinggi,
pestisida yang berlebih. Sehingga dikemudian hari        selain itu ditemukan juga akumulasi pestisida
keadaan tersebut akan dapat meracuni manusia             hidrokarbon terklorinasi (WIDIANARKO, 1997).
(HODGSON dan LEVI, 2000). Tulisan Carson
                                                         PAGORAY (2001) melaporkan tingginya
membangkitkan kesadaran manusia akan bahaya
                                                         kandungan b „Cd dan Hg“ dibantaran Kali Donan
„hazards“ bahan kimia di lingkungan. Untuk itu
82
kawasan industri Cilacap. Tingginya kandungan        dampak atau resiko keberadaan zat kimia tersebut
logam berat tersebut diakibatkan pembuangan          terhadap makhluk organisem hidup. Toksikologi
limbah logam berat sisa proses produksi belum        lingkungan umumnya dapat dikelompokkan ke
memenuhi baku mutu yang dipersyaratkan               dalam dua kelompok kajian, yaitu toksikologi
pemerintah dan masih digunakannya logam-logam        kesehatan lingkungan dan ekotoksikologi.
berat dalam proses produksi.                         Toksikologi kesehatan lingkungan adalah
                                                     melakukan telaah tentang efek samping zat kimia
Pencegahan keracunan umumnya memerlukan
                                                     di lingkungan terhadap kesehatan manusia.
perhitungan terhadap toxicity, hazard, risk, dan
                                                     Sedangkan ekotoksikologi memfokuskan diri pada
safety. Hazard suatu zat kimia dapat diartikan
                                                     telaah tentang efek pencemaran lingkungan pada
dengan kemungkinan zat kimia tersebut untuk
                                                     ekosistem dan konstituennya (seperti ikan, dan
menimbulkan cidera. Dalam bahasa Indonesia
                                                     satua liar).
hazard dapat diterjemahkan dengan „bahaya“.
Toxicity „toksisitas“ memiliki pengertian yang       Masalah-masalah yang menantang toksikolog
berbeda dengan hazard, dimana seperti yang           lingkungan adalah tugas yang rumit dalam
telah dibahas pada bab pengantar toksikologi,        pencirian akibat dari pengaruh terhadap individu
dimana toksisitas merupakan deskrepsi dan            ”organisme” dalam lingkungan dan sebaliknya
kuantifikasi sifat-sifat toksis suatu xenobiotika.   pengaruh perubahan ekologis yang dialami oleh
Umumnya toksisitas merupakan pernyataan relativ      individu. Pendekatan terhadap tugas ini
dengan suatu tokson. Resiko adalah besarnya          didasarkan pada hubungan timbal-balik struktural
kemungkinan suatu tokson yang dimaksud untuk         dan fungsional yang ada diantara masing-masing
menimbulkan keracunan. Resiko berkaitan              tingkatan organisasi biologis. Hubungan ini
langsung dengan jumlah tokson yang masuk ke          termasuk juga penentuan hubungan antara
sistem sistemik organisme. Perhitungan safety        pengaruh yang ditunjukkan oleh organisme pada
„keamanan“ suatu xenobiotika merupakan suatu         tingkatan makromolekul atau selular sebagai
hal yang sulit dipahami, walaupun pengertiannya      tanggapan pokok dari organimse di lingkungan
sangat sederhana. Hal ini disebabkan dalam           tersebut. Dalam penelitian pengaruh toksikan
perhitungan penerapan „faktor keamanan“              pada ekologis diperlukan pengetahuan dasar
memerlukan estimasi dari percobaan uji               mengenai mekanisme fase kerja toksikan pada
toksikologi pada hewan percobaan. Pada               organimse, termasuk fase eksposisi, toksokinetik
praktisnya batas nilai keamanan suatu xenobiotika    dan toksodinamik dari toksikan pada organimse
umumnya dinyatakan seperti dalam „acceptable         target. Disamping itu diperlukan juga kemampuan
daily intake, maximal allowable concentration,       mengevaluasi hubungan faktor lingkungan yang
tolerance level dan sebagainya.                      dapat mengubah tanggapan yang diamati dalam
                                                     makhluk hidup.
Seperti yang telah dibahas sebelumnya, bahwa
toksikologi secara umum menelaah tentang
                                                     8.2. Pencemaran Lingkungan
mekanisme mengenai efek-efek yang tidak
diinginkat „adverse effects“ dari zat-zat kimia      Sebelum lebih dalam membahas pengertian
terhadap organisme hidup. Gabungan berbagai          toksikologi lingkungan, sebaiknya terlebih dahulu
efek potensial yang merugikan serta terdapatnya      kita menyamakan pandangan/pengertian apa yang
berbagai ragam bahan kimia di lingkungan kita        dimaksud dengan pencemaran. Dalam bahasa
membuat toksikologi sebagai ilmu yang sangat         sehari-hari pencemaran lingkungan dipahami
luas. Toksikologi lingkungan didefinisikan sebagai   sebagai suatu kejadian lingkungan yang tidak
„study of the fate and effects of chemicals in the   diinginkan, yang dapat menimbulkan gangguan
environment” (HODGSON dan LEVI, 2000).               atau kerusakan lingkungan yang mungkin dapat
Secara sederhana dapat dimengerti dengan telaah      gangguan kesehatan lingkungan bahkan kematian
dinamika bahan toksik di lingkungan, yaitu           organisme dalam ekosistem.
mempelajari proses degradasi zat kimia               Pencemaran terjadi pada saat senyawa-senyawa
„perubahan kimia yang dialami oleh toksikan“ di      yang dihasilkan dari kegiatan manusia dilepas
lingkungan serta transport zat kimia tersebut dari   kelingkungan, menyebabkan perubahan yang
satu tempat ke tempat lain di alam ini, disamping    buruk terhadap kekhasan fisik, kimia, biologis, dan
itu toksikologi lingkungan adalah pengetahuan        estetis. Selain manusia, tentu saja makhluk hidup
yang mempelajari efek toksik yang timbulkan,
                                                                                                     83
lainnya juga melepaskan limbah ke lingkungan,        polusi udara gas buang mesin-mesin industri dan
umumnya dianggap sebagai bagian dari sistem          kendaraan bermotor. Pada temperatur normal gas
alamiah, apakah limbah tersebut memberi              nitrogen (N2) dan oksigen (O2) yang mengisi
pengaruh buruk atau tidak. Sehingga pencemaran       sebagian besar udara atmosfer tidak bereaksi satu
biasanya dianggap terjadi sebagai hasil dari         sama lain. Pada temperatur tinggi di dalam mesin
tindakan manusia. Dengan demikian proses-            kendaraan bermotor, mereka saling bereaksi
proses alamiah dapat terjadi dalam lingkungan        membentuk nitrogen oksida (NO), yang kemudian
alamiah yang sangat mirip dengan proses-proses       terlepas sebagai gas buang dan masuk ke dalam
pencemaran.                                          atmorfer. Segera setelah berada diatmorfer,
                                                     nitrogen oksida bereaksi dengan oksigen untuk
Menurut Undang-Undang no 23 tahun 1997
                                                     membentuk nitrogen dioksida (NO2), suatu gas
tentang Pengelolaan Lingkungan Hidup, yang
                                                     berwarna coklat kekuningan dengan bau tidak
dimaksud dengan pencemaran lingkungan hidup
                                                     enak dan menyesakkan. Gas nitrogen dioksida ini
adalah: masuknya atau dimasukkannya makhluk
                                                     yang menyebabkan terjadinya kabut kecoklatan
hidup, zat, energi, dan atau komponen lain ke
                                                     yang menyelimuti udara perkotaan. Biasaya gas
dalam lingkungan hidup oleh kegiatan manusia
                                                     NO2 tetap berada di udara atmorfer sekitar selama
sehingga kualitasnya turun sampai ke tingkat
                                                     tiga hari. Sejumlah kecil dari NO2 dapat bereaksi
tertentu yang menyebabkan lingkungan hidup
                                                     dengan uap air membentuk asam nitrat, yang
tidak    dapat    berfungsi   sesuai  dengan
                                                     kemudian dapat mengalami presipitasi dan
peruntukannya.
                                                     tersapu dari udara atmorfir melalui hujan. Seperti
Keberadaan         pencemaran    di     lingkungan   halnya gas NO2, sulfur dioksida juga dapat beraksi
memerlukan suatu sistem penilaian yang               dengan uap air membentuk asam sulfat, dimana
disesuaikan dengan peruntukan lingkungannya,         kedua asam ini yang bertanggung jawab terhadap
perlu diingat disini kadang diperlukan suatu         hujan asam diperkotaan. Asam nitrat di atmorfir
penilaian subjektif, terhadap pengaruh buruk atau    dapat juga bereaksi dengan amonia di udara
baik dari pencemaran tersebut. Sebagai contoh        membentuk partikel dari amonium nitrat, yang
pada saat pelepasan unsur hara makanan               secara berkala juga jatuh ke permukaan bumi atau
tumbuhan dilepas ke jalur perairan, menyebabkan      tersapu dari atmorfir oleh hujan.
pertambahan jumlah tumbuhan yang ada dan
                                                     Sebagian besar masalah pencemaran udara
seringkali diikuti dengan peningkatan jumlah ikan.
                                                     berhubungan dengan oksidasi nitrogen dan
Jadi, nelayan akan menganggap tindakan ini
                                                     nitrigen dioksida timbul akibat radiasi ultraviolet
menguntungkan dan dengan demikian bukanlah
                                                     dari sinar matahari, yang dapat menyebabkan
pencemaran. Sebaliknya, pengelola pasokan air
                                                     mereka bereaksi dengan gas hidrokarbon ”HC” di
minum pengingkatan jumlah tanaman air dan ikan,
                                                     udara, akan berinteraksi satu sama lainnya
memerlukan peningkatan biaya dan prosedur
                                                     menghasilkan senyawa peroksialkil nitrat yang
pengolahan air minum, sehingga pihak pengelola
                                                     mempunyai toksisitas jauh lebih tinggi dari zat
air minum menganggap bahwa pencemaran telah
                                                     prekorsornya. Reaksi pembentukan polutan baru
terjadi. Dalam hal ini diperlukan pengembangan
                                                     ini disebut dengan fotokimia oksidasi. Senyawa
pengembangan sistem penilaian pencemaran,
                                                     oksidan ini bersama senyawa-senyawa lainnya
yang disesuaikan dengan peruntukan dari
                                                     membentuk kabut fotokimia “photochemical
lingkungannya.
                                                     smog”, dimana campuran gas tersebut termasuk
8.3. Sifat Alaminya Lingkungan                       ozon, sejumlah senyawa peroksialkil nitrat “PAN”.
                                                     Keberadaan sejumlah kecil PAN di udara
Secara alami terdapat berbagai macam senyawa         menyebabkan mata pedih dan dapat merusak
kimia di alam yang berpotensial mempunyai efek       tanaman.
toksik. Keberadaan dari masing-masing senyawa
kimia tersebut umumnya tidak menimbulkan resiko      NO2                        NO    +   1/2 O2
berbahaya bagi organisme hidup, namun interaksi                                  O3
                                                     1/2 O2   +   O2
dari zat kimia tersebut terkadang menimbulkan        NO + HC      +    O3       Peroksialkil-nitrat   +    O2
resiko, seperti kabut fotokimia.
                                                     Gambar 8.1. Mekaninsme reaksi pembentukan
Kabut fotokimia umumnya terbentuk di daerah          peroksialkil-nitrat melalui aktivasi sivar UV
kota dengan iklim panas dan kering penuh dengan

84
Interaksi antara toksikan yang terdapat di alam      Sesuai dengan sifat alami lingkungan, dengan
mungkin terjadi, seperti efek agonis (aditiv) akan   meningkatnya temperatur akan mengakibatkan
muncul apabila toksikan tersebut memiliki efek       penurunan kadar oksigen di dalam air alam “air
yang sinergis. Pestisida hidrokarbon terklorinasi,   danau”, dengan demikian dapat menyebabkan
seperti: DDT, PCBs ”polychlorinated biphenyls”,      kematian ikan dan membuat ikan-ikan yang
dan dieldrin adalah penstisida dengan sifat kimia    tadinya sangat tahan terhadap lingkungan menjadi
dan efek biologi yang hampir sama. Keberadaan        bertambah rentan akibat perubahan lingkungan
masing-masing pestisida tersebut dalam jumlah        tersebut. Peningkatan temperatur dapat juga
dibawah efek toksik tidak berbahaya bagi             mempercepat reaksi-reaksi kimia di lingkungan,
organisme, bahaya yang lebih tinggi akan             hal ini mungkin menguntungkan bagi organisme
diberikan jika ketiga pestisida tersebut berada      atau sebaliknya akan merugikan.
bersamaan di alam dan terabsorpsi oleh
                                                     Hujan, hujan es, dan salju membersihkan zat
organimse secara bersamaan. Disamping interaksi
                                                     kimia di atmorfer. Hal ini dikenal dengan deposisi
yang menimbulkan efek sinergis, terdapat juga
                                                     basah.      Meningkatnya      air    tanah    akan
interaksi toksikan di alam yang memberikan efek
                                                     meningkatkan aktivitas biologi di tanah sampai
antagonis, seperti: keberadaan selenium akan
                                                     suatu titik, yaitu banjir. Banjir mengakibatkan
menurunkan efek toksik dari merkuri. Efek
                                                     tanah menjadi anaerob. Jika tanah menjadi
antagonis yang lainnya yang telah diidentifikasi
                                                     anaerob proses okasidativ akan cepat terhenti. Hal
adalah: methionin dan fenilklorid, arsenik dan
                                                     ini berarti, penghentian proses degrasi oksidativ
selenium, serta seng dan kadmuim.
                                                     oleh mikroorganisme. Banjir juga meningkatkan
Kondisi iklim lingkungan memberi efek yang besar     kelarutan zat toksik di dalam tanah, dimana zat
terhadap resiko dari toksisitas toksikan di          toksik akan terlarut ke dalam air hujan, yang pada
lingkungan. Seperti telah disebutkan sebelumnya      akhirnya dapat mencemari sumber air minum.
pada kabut fotokimia, dimana iklim dan radiasi
                                                     Pergerakan udara yang cepat dapat menurunkan
sinar UV dari cahaya matahari merupakan faktor
                                                     konsentrasi gas polutan di tempat produsennya
penentu. Namun dilain sisi radiasi sinar UV
                                                     dengan cepat, tiupan angin kencang akan
diperlukan untuk mempercepat reaksi degradasi
                                                     membawa gas polutan ke tempat yang sangat
senyawa organik di alam dan juga sinar UV
                                                     jauh. Gas buang “SO dan NO” hasil pembakaran
diperlukan untuk membunuh mikrobakteri fatogen
                                                     batu bara di daratan Ingris terbawa oleh angin
dan virus di alam bebas. Tentunya sinar UV telah
                                                     menuju ke utara ke daratan Scandinavia, hal ini
terbukti dapat mengakibatkan radikal bebas di
                                                     terbukti dengan hujan asam di daratan
dalam tubuh yang mengakibatkan penyimpangan
                                                     Scandinavia.      Hujan      asam      meningkatkan
pada proses replikasi DNA, dan menyebabkan
                                                     keasaman danau yang akhirnya akan meracuni
kanker kulit. Meningkatnya intensitas sinar UV di
                                                     ikan-ikan. Hal ini juga terjadi di negara kita, setiap
permukaan bumi disebabkan berkurangnya
                                                     tahun kita mengirim asap pembakaran hutan di
lapisan ozon di stratosfer, yang diakibatkan oleh
                                                     daratan pulau Sumatra dan Kalimantan ke negara
polutan udara di stratosfer.
                                                     tetangga kita, yaitu Singapura dan Malaysia.
Disamping efek tersebut di atas peningkatan sinar    Kabut asap pembakaran ini dapat mengganggu
UV menyebabkan peningkatan temperatur bumi.          fungsi saluran pernafasan bagian atas.
Peningkatan temperatur dapat meningkatkan
                                                     Pergerakan udara juga mungkit meningkatkan
jumlah penguapan senyawa kimia ke atmosfer,
                                                     penguapan air, sehingga bersamaan dengan
akibatnya semakin meningkat jumlah zat kimia
                                                     peningkatan temperatur senyawa-senyawa yang
yang menguap di atmosfer sehingga secara tidak
                                                     tidak menguap akan ikut penguap bersama uap
langsung akan meningkatkan jumlah toksikan
                                                     air. Contoh yang paling terkenal pada kasus ini
yang terhirup. Peningkatan bahaya pernafasan ini
                                                     adalah penggaraman tanah pertanian, air irigasi
akan tidak terjadi jika tidak terjadi pemanasan
                                                     membawa garam-garam menuju tanah pertanian,
permukaan bumi. Peningkatan termperatur juga
                                                     jika air ini menguap akibat peningkatan temperatur
akan berpangaruh pada peningkatan pelepasan
                                                     maka garam-garam tersebut akan tertinggal di
air melalui keringat oleh organiseme, sebaliknya
                                                     tanah sampai batas tertentu dimana akan
ekskresi xenobiotika melalui akan menurun, hal ini
                                                     meracuni tanah mengakibatkan tidak tumbuhnya
akan menyebabkan terjadinya penumpukan
                                                     tanaman.
“deposisi” xenobiotika / toksikan dalam organisme.
                                                                                                        85
Dari penjelasan di atas memberikan gambaran          biokonsentrasi, mereka terakumulasi pada
bahwa sifat alami lingkungan juga berpengaruh        jaringan tumbuhan dan hewan, dan perpotensi
pada toksisitas “tingkat bahaya” dari suatu          berbahaya pada rantai makanan.
toksikan, demikian juga pergerapan (dinamika)
                                                     Seperti disebutkan di atas, penguraian zat kimia di
toksikan di alam.
                                                     lingkungan berlangsung malalui proses biotik dan
                                                     abiotik.
8.4. Persistensi Zat Kimia di Lingkungan
                                                     a) Degradasi abiotik, proses degradasi kimia
Terdapat berbagai proses abiotik dan biotik di
                                                        secara abiotik umumnya terjadi dengan
alam ini yang berfungsi menguraikan zat kimia di
                                                        melibatkan faktor pengaruh cahaya ”fotolisis”
lingkungan. Banyak zat kimia yang pada awalnya
                                                        dan air ”hidrolisis”.
berbahaya bagi lingkungan, namun melalui proses
biotik dan abiotik ini terjadi penurunan resiko          Proses fotolisis pada dasarnya cahaya ”sinar
”toksisitas”-nya di lingkungan, karena melalui           ultraviolet” sangat berpotensial melakukan
proses ini waktu paruh toksikan di lungkungan            pemutusan ikatan kimia, sehiga secara
yang relatif singkat.                                    signifikan dapat membantu dalam proses
                                                         degrasi senyawa kimia di lingkungan. Fotolisis
                                                         umumnya terjadi di atmorfer atau permukaan
                                                         air, dimana kedua tempat tersebut
Tabel 8.1. Waktu paruh di lingkungan beberapa            mendapatkan intensitas penyinaran yang
zat kimia kontaminan lingkungan                          terbesar. Reaksi fotolisis tergantung pada dua
                                                         faktor, yaitu intensitas dari sinar dan kapasitas
Kontaminan            Waktu paruh    Media               dari melekol polutan untuk mengabsorsi sinar.
DDT                   10 tahun       Tanah               Senyawa hidrokarbon aromatik tak jenuh,
TCDD                  9 tahun        Tanah               seperti hidrokarbon aromatik polisiklik,
Atrazin               25 bulan       Air (pH=7)          cendrung mudah terurai melalui reaksi fotolisis
Benzoperilen (PAH)    14 bulan       Tanah               karena mempunyai kapasitas yang tinggi
                                                         untuk menyerap sinar ultraviolet. Absorpsi
Fenantren (PAH)       138 hari       Tanah
                                                         energi cahaya dapat memfasilitasi oksigenasi
Karbofuran            45 hari        Air (pH=7)          dari kontaminan lingkungan melalui proses
Secara umum persistensi dapat diartikan sebagai          hidrolitik dan oksidatif. Reaksi fotooksidasi
waktu tinggal suatu zat kimia dalam lingkungan           dari pestisida organifosfor ”paration”
(tanah, air dan udara), atau sebagai waktu paruh         digambarkan pada gambar 8.2.
dari degradasi zat kimia di lingkungan. Dalam            Proses hidrolisis, air dengan kombinasi
tabel 8.1 terlihat berbagai waktu paruh beberapa         dengan energi cahaya dan panas umumnya
zat kimia kontaminan lingkungan.                         dapat memutuskan ikatan kimia. Reaksi
Kelompok pestisida yang paling persisten adalah          hidrolisis umumnya merupakan hasil
insektisida hidrokarbon terklorinasi, seperti DDT,       pemasukan satu atom oksigen ke dalam inti
PCBs ”polychlorinated biphenyls” dan TCDD. DDT           molekul kimia. Ikatan ester, seperti yang
dan insektisida hidrokarbon terklorinasi, seperti        ditemukan pada pestisida organofosfat
lindane, aldrin/dieldrin, dan heptaklor, telah           (contoh paration, gambar 8.2) adalah molekul
digunakan sejak lama dan terbukti tidak baik untuk       yang mempunyai kapasitas tinggi terhidrolisis.
lingkungan sebab terus mereka menetap pada               Laju reaksi hidrolisis dari zat kimia umumnya
lingkungan, berkecendrungan berakumulasi pada            dipengaruhi oleh temperatur dan pH dari
jaringan-jaringan organisme hidup, dan efek yang         media air. Laju hidrolsisi akan meningkat
merugikan pada organisme bukan sasaran.                  dengan meningkatnya temperatur dan
Campuran insektisida ini secara kimia sangat             ekstrimnya pH media air.
stabil, yaitu mereka tidak cepat terurai di          b) Degradasi biotik adalah penguraian zat kimia
lingkungan, jaringan hewan, dan tumbuhan.               di lingkungan secara biokimia, umumnya
Kenyataannya mereka tetap bertahan dan tidak            proses ini berlangsung sangat lambat dan
berubah di dalam tanah dan air untuk jangka             degradasi ini dapat berlangsung lebih cepat
waktu berpuluh-puluh tahun, serta selalu siap           apabila dibantu oleh proses enzimatis dari
untuk dimakan oleh organisme. Melalui proses
86
    mikroorganisme (bakteri, jamur, protozoa, dan     penghancuran “degradasi” atau eliminasi oleh
    ganggang). Jadi degradasi biotik melibatkan       organisme tersebut, penangkapan “uptake”
    proses enzimatis dari berbagai organisme dan      substansi pencemar secara terus menerus akan
    proses ini umumnya berlangsung lebih cepat        mengakibatkan peningkatan konsentrasi substansi
    dari proses abiotik. Proses penguraian            pencemar dalam tubuh organisme tersebut.
    xenobiotika secara biokimia di dalam tubuh
                                                      Sebagai ilustrasi, misal toksikan yang pada
    organisme      dikenal     dengan       reaksi
                                                      awalnya keberadaannya di suatu reservor air
    biotransformasi (telah dibahas pada bab ii).
                                                      (misal danau), dibawah ambang batas
    Proses biodegrasi dan biotransformasi oleh
                                                      membahayakan. Toksikan itu akan mencemari
    mikroorganisme        merupakan        proses
                                                      tanaman-tanaman air maupun binatang-binatang
    pembuangan dan perubahan yang penting
                                                      kecil yang kemudian melalui rantai makanan akan
    dalam air, sedimen, dan tanah. Reaksi
                                                      sampai pada ikan, dan selanjutnya pada pemakan
    mencangkup oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan
                                                      ikan termasuk manusia. Seperti halnya dengan
    terkadang penataan ulang struktur molekul
                                                      suatu zat kimia yang bergerak dari satu organisme
    xenobiotika. Reaksi ini dipengaruhi oleh
                                                      ke organisme lainnya akan terjadi peningkatan
    bangun molekul dan konsentrasi cemaran,
                                                      konsentrasi zat tersebut melalui proses yang
    sifat mikroorganisme, keadaan lingkungan
                                                      disebut bioakumulasi atau biokonsentrasi. Jadi
    dan suhu. Proses degradasi biotik dapat
                                                      bioakumulasi dapat didefinisikan sebagai proses
    menguraikan melekul menjadi carbon
                                                      penumpukan “akumulasi” zat kimia pada
    dioksida, air dan kompodenen anorganik
                                                      organisme baik melalui penyerapan langsung dari
    dasar. Proses biotik umumnya melibatkan
                                                      lingkungan abiotik (seperti, air, udara, tanah)
    proses reaksi biokimia dalam tubuh
                                                      maupun melalui rantai makanan.
    organisme.
                                                      Selain bioakumulasi, pelipatgadaan timbunan zat
8.5. Proses Bioakumulasi                              kimia dalam organisme mengikuti tingkatan dalam
                                                      rantai makanan juga merupakan aspek perhatian
Persistensi suatu zat kimia di lingkungan bukan
                                                      bagi toksikolog lingkungan. Proses pelipatgadaan
hanya salah satu faktor penyumbang masalah
                                                      substansi pencemar dari satu tingkat trofik
pada toksikologi lingkungan. Seperti telah
                                                      ketingkat lainnya dan mungkin menunjukkan
dijelaskan pada bab sebelumnya zat kimia tidak
                                                      peningkatan kepekatan dalam makhluk hidup
akan memberikan efek yang merugikan bagi
                                                      sesuai dengan keadaan trofik mereka, dikenal
organisme jika dia tidak terabsorpsi dan kontak
                                                      dengan istilah biomagnifikasi. Umumnya
dengan reseptor kerjanya. Sifat-sifat fisiko-kimia
                                                      hubungan antara konsentrasi pencemar di
yang berpengaruh pada proses absorpsi, distribusi
                                                      lingkungan dan di dalam jaringan mahluk hidup
dan eliminasi xenobiotika di dalam tubuh
                                                      dinyatakan dalam parameter faktor biokonsentrasi
organisme telah juga diuraikan panjang lebar.
                                                      (BCF = bioconcentration factor). Faktor
Salah satu konsekuensi dari pelepasan dan
                                                      biokonsentrasi merupakan ratio antara konsentrasi
penyebaran substansi pencemar di lingkungan
                                                      suatu zat kimia di lingkungan dengan konsentrasi
adalah penangkapan (uptake) dan penimbunan
                                                      dalam jaringan makhluk hidup.
(accumulation) oleh makhluk hidup mengikuti alur
rantai makanan (food chain). Penangkapan              Jika nilai BCF cenderung berlipat ganda - seiring
(penyerapan) substansi pencemar sebagian besar        dengan peningkatkan setiap aras rantai makanan
melalui proses difusi pasif, dimana lipofilitas zat   (trophic level) sehingga dalam ekosistem
kimia memegang peranan penting pada proses ini.       berlangsung        fenomena          biomagnifikasi
Pengambilan dan “retensi” pencemar oleh               (biomagnification) dari senyawa pencemar
makhluk hidup mengakibatkan peningkatan               tersebut. Salah satu contoh klasik untuk fenomena
konsentrasi “penumpukan” yang pada dapat              ini adalah biomagnifikasi pestisida hidrokarbon
memiliki pengaruh yang merugikan. Retensi suatu       terklorinasi PCB (polychlorobiphenyl) di danau
pencemar bergantung pada waktu paruh biologis         Ontario, Kanada. Dari data peneltian ditemukan
substansi pencemar. Jika suatu substansi              bahwa, konsentrasi PCB dalam jaringan burung
pencemar memiliki waktu paruh yang relatif lama,      herring gull , sebagai puncak rantai makanan di
maka mereka akan tertahan atau menunjukkan            sana, besarnya dua puluh lima juta (25.000.000)
daya tahan yang relatif tinggi terhadap

                                                                                                      87
kali lipat konsentrasi PCB dalam air danau              Polutan udara dapat dikelompokkan ke dalam
Ontario.                                                kelompok, yaitu: polutan udara primer dan polutan
                                                        udara sekunder. Yang dimaksud dengan polutan
Dalam lingkungan alamiah, derajat biomagnifikasi
                                                        udara primer adalah suatu bahan kimia yang
biasanya merupakan suatu fungsi yang rumit dari:
                                                        ditambahkan langsung ke udara yang
(1) jumlah mata rantai dalam ratai makanan, (2)
                                                        menyebabkan konsentrasinya meningkat dan
jenis-jenis mahkluk hidup dalam ratai makanan,
                                                        membahayakan. Pencemaran udara primer dapat
(3) keadaan alamiah dari senyawa yang
                                                        berupa komponen udara alamiah, seperti
diakumulasikan, (4) dosis dari senyawa kimia dari
                                                        karbondioksida, yang meningkat jumlahnya
setiap tingkat rantai makanan, dan (5) lamanya
                                                        sampai di atas konsentrasi normalnya, atau
berhubungan dengan pencemar. Fungsi ini
                                                        sesuatu yang tidak biasanya terapat di udara
semakin rumit karena pada kenyataannya
                                                        seperti senyawa timbal “Pb”. Polutan udara
keseluruhan biomagnifikasi dalam sistem alamiah
                                                        sekunder adalah senyawa kimia berbahaya yang
adalah tidak menentu. Kita harus lebih berhati-hati
                                                        terbentuk di atmosfer melalui reaksi kimia
karena pada kenyataannya hampir semua rantai
                                                        diantaranya berbagai komponen di udara. Contoh
makanan dalam ekosistem, manusia adalah
                                                        pencemaran sekunder adalah kabut fotokimia.
pemegang posisi puncak, sehingga akan
berimplikasi pada manusia, yaitu puncak                 KUSNOPUTRANTO (1996) mengelompokkan
penumpukan substansi cemaran berada pada                polutan di udara menjadi 10 kelompok besar,
manusia atau dengan lain kata resiko bahaya             yaitu: a) karbonoksida (CO, CO2), b) sulfur oksida
yang menanggung risiko biomagnifikasi paling            (SO2, SO3), c) nitrogen oksida (N2O, NO, dan
tinggi adalah manusia.                                  NO2), d) hidrokarbon (methan “CH4”, butan
                                                        “C4H10”, benzen “C6H6”), e) oksidan fotokimia
Disamping itu fenomena bioakumulasi zat kimia
                                                        (ozon, PAN, dan berbagai senyawa aldehid), f)
pencemar, baik dalam jaringan hewan maupun
                                                        partikulat (titik air yang tersuspensi di udara, asap,
tumbuhan, tentu saja akan berpengaruh pada
                                                        debu, asbestos, partikel logam “Pb, Be, Cd”,
keamanan pangan. Sehingga mungkin secara
                                                        minyak tersuspensi di udara, dan garam sulfat), g)
sederhana dapat disarikan bahwa masalah
                                                        senyawa organik lainnya (asbestos, hidrogen
keamanan pangan mempunyai korelasi positif
                                                        fluorida “HF”, hidrogen sulfida “H2S”, amonia
dengan merosotnya mutu lingkungan suatu
                                                        “NH3”, asam sulfat “H2SO4”, dan asam nitrat
ekosistem.
                                                        “HNO3”), h) senyawa organik karbon rantai
8.6. Pencemar Udara                                     panjang (pestisida, herbisida, berbagai alkohol,
                                                        dan hidrokarbon lain yang mudah menguap), i)
Lingkungan atmosfer terdiri dari campuran gas           substansi radio aktif (tritium, radon: emisi dari
yang meliputi kira-kira 10-16 km dari permukaan         bahan bakar fosil dan pembangkit tenaga nuklir), j)
bumi. Komposisi udara di atmosfer bumi ini tidak        kebisingan.
selalu tetap, bermiliar-miliar tahun yang lalu, udara
atmosfer sebagian besar terdiri dari gas hidrogen,      Sulfur dioksida dan hujan asam
metan, dan amonia. Secara berangsur-angsur              Secara alamia gas-gas karbon, sulfur dan nitrogen
proses fotosintesis dan respirasi aerobik dari          dilepaskan ke udara dari hasil penguraian
organisme hidup merubah komposisi udara,                tanaman, hewan, kegiatan gunung berapi, dan
sehingga saat ini udara atmosfer sesuai dengan          erosi oleh angin. Gas-gas ini diperlukan dalam
volumenya terdiri dari 78% nitrogen (N2) dan 21 %       proses fotosintesis untuk produksi protein, asam
oksigen, dengan sejumlah kecil gas lain, seperti:       nukleat, dan zat-zat lainnya dalam tanaman dan
karbondioksida (sekitar 0,03%), argon (kurang dari      hewan. Pembakaran bahan bakar fosil merupakan
1%), dan gas-gas lainnya serta uap air yang             sumber pelepasan baru gas-gas tersebut ke
jumlahnya beragam.                                      udara, sehingga terjadi penambahan sulfur dan
Pencemaran udara umumnya dapat diartikan                nitrogen afmosfer yang cukup berarti. Presipitasi
sebagai udara yang mengandung satu atau lebih           gas-gas sulfur dan nitrogen memberikan pengaruh
bahan kimia dalam konsentrasi yang cukup tinggi         toksisitas yang buruk terhadap ekosistem alamiah,
untuk dapat menyebabkan gangguan atau bahaya            khususnya di daerah Eropa Barat dan Timur.
terhadap manusia, binatang, tumbuh-tumbuhan,            Sulfurdioksida “SO2” yang dihasilkan akibat
dan harta benda.                                        pembakaran bahan bakar fosil di udara akan

88
bereaksi dengan uap           air   dan    oksigen    luar, karena sebagian besar waktu dalam kegiatan
menghasilkan asam sulfat.                             sehari-hari dihabiskan di dalam ruangan.
2 SO2 + H2O + O2 → H2SO4                              Polusi udara dapat memberi gangguan pada
                                                      kesehatan dari iritasi mata dan sakit kepala
Reaksi pembentukan asam sulfat dipengaruhi oleh
                                                      sampai asthma, bronkitis, emphysema, dan
tingkat kelembaban udara dan dikatalisis oleh
                                                      kanker paru-paru. Efek polusi udara dapat dibagi
garam magan dan besi.
                                                      menjadi empat kelompok: yaitu a) efek jangka
Di atmosfer karbondioksida (0,03%) dalam              pendek atau akut terhadap saluran pernafasan, b)
keseimbangan dengan air sebagai presipitasi,          efek jangka panjang atau kronik terhadap saluran
menghasilkan pH sekitar 5,7. Seperti sulfuroksida,    pernafasan, c) kanker paru-paru, dan d) efek
nitrogenoksida dapat beraksi dengan uap air dan       terhadap bukan saluran pernafasan. Yang
oksigen membentuk asam nitrat dan nitrit. Hujan       termasuk efek saluran pernafasan akut adalah:
asam berpengahur pada penurunan pH daerah             serangan asthmatis, saluran nafas yang
perairan, pH perairan yang rendah mengakibatkan       hiperreaktif, infeksi saluran pernafasan, dan
pelepasan logam-logam toksik, yang kemudian           perubahan fungsi paru yang reversible.
diserap oleh sedimen atau biota perairan.             Sedangkan efek kronik terjadi akibat pemaparan
Pelepasan logam-logam toksik ini dapat juga           jangka panjang terhadap polusi udara, yaitu
berpengaruh pada ekosistem alamiah perairan.          seperti kanker paru-paru, penyakit paru obstruktif
Penurunan pH perairan berakibat juga pada             kronis, perubahan dalam perkembangan dan
penurunan jalu dekomposisi zat-zat organik “zat       proses penuaan paru-paru. Zat pencemar di udara
makanan” dalam sistem perairan. Pada pH<6             yang bersifat karsinogen, dapat menyebabkan
berakibat pada gangguan pada biota seperti pada       kanker paru-paru seperti: hasil samping
fitoplankton, zooplankton, hewan-hewan dasar          pembakaran “benzo-a-pirenes” dan dioxin, serat-
perairan, dan hewan-hewan tak bertulang               serat (asbestos), logam (arsenitk dan cadmium).
belakang, sedangkan penurunan pH perairan
                                                      Timbal (Pb) di udara yang terserap dapat
sampai kurang dari 5,5 berakibat pada penurunan
                                                      menimbulkan gangguan syaraf pada anak-anak,
populasi ikan-ikan terntentu, karena larva-larvanya
                                                      termasuk kurannya kemapuan belajar (penurunan
yang peka pada pH asam.
                                                      IQ) dan hiperaktifitas, kerusakan ginjal. Benzen
Hujan asam “khususnya” asam sulfit dalam              yang biasa merupakan cemaran udara pada
tanaman dapat menghilangkan ion magnesium             industri karet dan bahan kimia, industri
dari cincin tertrapirol pada melekul klorofil         penyulingan minyak bumi, diketahui dapat
sehingga mengubah klorofil menjadi phaeofitin,        menyebabkan leukemia pada pekerja-pekerjanya.
suatu pigmen yang tidak aktif terhadap                Karbondioksida mungkin berperan dalam
fotosintesis. Asam sulfit dapat juga merusak          perkembangan penyakit jantung isemik “ischemic
molekul protein, yaitu mengoksidasi ikatan            heart disease”, dimana otot-otot jantung tidak
sulfidanya. Akibat dari hujan asam ini dapat          mendapat cukup oksigen dalam waktu yang lama
menyebabkan kerusakan pada tanaman, bahkan            dan jaringan-jaringannya perlahan-lahan mati.
kematian.
                                                      8.7. Pestisida
Polusi udara dan kesehatan
                                                      Pestisida sangat banyak digunakan secara global
Meningkatnya urbanisasi, pertumbuhan penduduk,
                                                      dalam produksi makanan, serat dan kayu, dalam
industrialisasi, dan penggunaan kendaraan
                                                      pengelolaan tanah masyarakat, dan dalam
bermotor sebagai faktor penyebab peningkatan
                                                      pengendalian serangga-serangga pembawa
pencemaran udara, namun disamping itu dapat
                                                      penyakit dan hama-hama rumah tangga dan
dijamin bahwa setiap individu mendapatkan udara
                                                      kebun. Masyarakat belekangan ini semakin
“14 kilogram” udara bersih yang diperlukan setiap
                                                      tergantung pada penggunaan bahan-bahan kimia
hari untuk bernafas. Sudah diakui secara luas
                                                      dalam pengendalian serangga yang tidak
bahwa polusi udara dapat menimbulkan masalah
                                                      dikehendaki, gulma, jamur dan binatang
kesehatan. Sumber terbesar dari masalah polusi
                                                      penggangu lainnya. Penggunaan pestisida yang
udara yang berbahaya adalah asap rokok.
                                                      tidak rasional telah terbukti ikut menimbulkan
Disamping itu polusi udara di dalam rumah sering
                                                      masalah terhadap ekosistem.
kali lebih buruk dibandingkan dengan polusi udara

                                                                                                     89
Pestisida adalah bahan-bahan kimia yang                Walaupun telah banyak digunakan pestisida
digunakan untuk membasmi serangga “insetisida”,        dengan efektivitas tinggi dan persistensi rendah,
tumbuh-tumbuhan “herbisida”, jamur dan lumut           namun karena cara penggunaannya yang tidak
“fungisida”, tikus besar dan kecil “rodentisida”,      sesuai dengan prosedur dan aturan, justru telah
kutu “akarisida”, bakteri “bakterisida”, burung        terbukti memberikan dampak yang merugikan.
“avisida”, cacing gelang “nematisida”, atau bahan      Misal para petani dengan tujuan keuntungan
lain yang digunakan untuk membunuh binatang            panen, yaitu produk pertanian tidak dimakan insek
yang tidak dikehendaki, yang sengaja                   pada saat dipanen sehingga penampilannya
ditambahkan kelingkungan. Penggunaan pestisida         menjadi sangat segar dan menarik, maka para
telah diakui memberi keuntungan bagi manusia,          petani justru menyemprotkan insektisida berkali-
namun mengingat bahaya yang ditimbulkan perlu          kali sebelum waktu panen tiba. Tindakan ini
pertimbangan suatu penggunaan pestisida yang           menyebabkan konsentrasi insektisida yang tinggi
rasional.                                              pada produk pertanian “sayuran atau buah-
                                                       buahan”, yang pada akhirnya akan merugikan
Contoh masalah penggunaan pestisida, yaitu
                                                       kesehatan manusia.
sampai tahun 1955 sekitar 100 juta manusia di
seluruh dunia terinfeksi oleh malaria, penggunaan      Klasifikasi dan pola penggunaan
insektisida DDT dalam pengendalian nyamuk
                                                       Bahan kimia pestisida pertama kali diklasifikasikan
sebagai vektor penyakit ini, jauh bermanfaat dan
                                                       berdasarkan fungsi dan penggunaan utamanya,
mampu menekan angka kematian sampai 6 juta
                                                       seperti insektisida “pembasmi serangga”, fungisida
pada 1936 dan sekitar 2,5 juta pada tahun 1970.
                                                       “pembasmi jamur”, dan sebagainya. Selanjutnya,
Belakangan diketahui bahwa, DDT sangat
                                                       berdasarkan klasifikasi di atas, berbagai senyawa
persisten di alam, sehingga dikawatirkan muncul
                                                       pestisida dikelompokkan berdasarkan hubungan
jenis nyamuk dengan daya tahan alami yang lebih
                                                       dan kemiripan dari struktur dan kandungan bahan
tinggi terhadap insektisida DDT.
                                                       kimianya.
Dampak lingkungan penggunaan pestisida
                                                       Insektisida, secara luas terdapat empat kelompok
berkaitan dengan sifat mendasar yang penting
                                                       besar insektisida yaitu: organoklirin, organofosfat,
terhadap efektivitasnya sebagai pestisida, yaitu: 1)
                                                       karbamat, dan senyawa sintetik botani dan
pestisida cukup beracun untuk mempengaruhi
                                                       derivatnya. Kelompok insektisida organoklorin
seluruh kelompok taksonomi biota, termasuk
                                                       “hidrokarbon terklorinasi” yang merupakan racun
makhluk bukan-sasaran, sampai batas tertentu
                                                       terhadap susunan syaraf “neorotoksik” yang
bergantung pada faktor fisiologis dan ekologis; 2)
                                                       merangsang sistem syaraf baik pada serangga
banyak pestisida tahan terhadap degradasi
                                                       maupun pada mamalia, yang menyebabkan
lingkungan sehingga mereka dapat tahan dalam
                                                       tremor dan kejang-kejang.
daerah diberi perlakuan dan dengan demikian
keefektifannya dapat diperkuat, namun sebaliknya       Kelas kedua dari insektisida adalah golongan
sifat ini juga memberikan pengaruh jangka              organofosfat. Organofosfat umumnya adalah
panjang dalam ekosistem alamiah.                       racun pembasmi serangga yang paling toksik
                                                       secara akut terhadap binatang bertulang
Senyawa-senyawa yang sangat persisten
                                                       belakang, seperti ikan, burung, kadal/cicak, dan
terdistribusi melalui rantai makanan, seperti
                                                       mamalia. Kenyataannya insektisida organofosfat
insektisida organoklorin, terbukti terdapat pada
                                                       lebih banyak ditemukan sebagai penyebab
semua organisme hidup. Residunya telah
                                                       keracunan pada manusia. Pada umumnya
diketemukan pada jaringan anjing laut dan pinguin
                                                       insektisida organofosfat lebih mudah terurai di
di Antartika, dan ikan-ikan disekitar terumbu
                                                       lingkungan ketimbang golongan organoklorin.
karang dan laut dalam, serta pada air susu ibu di
                                                       Organofasfat mempengaruhi sistem syaraf melalui
seluruh dunia. DDT misalnya terus-menerus
                                                       penghambatan aktivitas asetilkolinesterase, yang
ditemukan pada jaringan lemak manusia pada
                                                       pada akhirnya mempengaruhi sistem pernafasan
konsentrasi yang dapat dideteksi, walaupun
                                                       dan sirkulasi, menyebabkan kejang otot dan
konsentrasi konsentrasi tersebut cendrung
                                                       kelumpuhan.      Organofosfat     juga     dapat
menurun sejak penggunaan insektesida ini mulai
                                                       merangsang timbulnya efek neurotoksik, yang
dilarang di berbagai negara sejak tahun 1980-an.
                                                       menyerupai efek kecanduan alkohol, diabetes
                                                       atau berbagai kencanduan obat-obatan. Senyawa

90
fosfor organik lain memiliki kempuan untuk
meningkatkan potensiasi “toksisitas” insektisida
ini, dengan cara menghambat kerja mekanisme
penawar racun tubuh.
Kelompok ketiga dari insektisida adalah golongan
karbamat. Golongan ini paling banyak digunakan
di dunia. Kerja insektisida karbamat adalah hampir
sama dengan organofosfat, yaitu menghambat
kerja enzim asetilkolinesterase.
Herbisida, digunakan untuk membasmi rumput liar
dalam pertanian, perkebunan dan pertamanan.
Herbisida berbeda-beda dalam selektivitasnya,
persisten dalam jaringan dan lingkungan, dan
kemampuan untuk diserap oleh tumbuhan.
Herbisida digunakan sewaktu sebelum masa
tanam, setelah penanaman tetapi tidak lama
sebelum tanaman atau rumput liar tumbuh, atau
setelah tanaman mulai tubuh.
Fungisida, jamur merupakan parasit pada
organisme hidup, mendapatkan makanan dengan
melakukan penetrasi ke dalam jaringan pejamu.
Fungisida digunakan untuk mencegah perusakan
oleh jamur pada tanaman seperti, kentang, apel,
kacang tanah, dan tomat.


Reference
1. Annonim, (2006, acsessed), “Enviromental
   toxicology         and           ecotoxicology”,
   http://www.bio.hw.ac.uk/edintox/enviro.htm
2. Hodgson, E and P.E. Levi, (2000), “A Textbook
   of Modern Toxicology”, 2scEd., Mc Graw Hill Co,
   Singapore, p. 389-430
3. Kusnoputranto,     H.    (1996),   Pengantar
   Toksikologi Lingkungan, BKPSL, Jakarta
4. Pagoray, H. (2001), “Kandungan Merkuri Dan
   Kadmium Sepanjang Kali Donan Kawasan
   Industri Cilaca”, FRONTIR(33)
5. Widianarko,    B.,    (1997),   “Pencemaran
   Lingkungan Mengancam Keamanan Pangan”,
   http://www.hamline.edu/apakabar/basisdata/19
   97/09/11/0040.html




                                                      91
                                                  BAB IX

                    EVALUASI TOKSIKOLOGI: METODE PENGUJIAN TOKSISITAS

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan metode pengujian toksisitas dengan benar.
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:
  dapat memahami asas biologi bagi toksisitas,
  dapat memahami uji toksisitas akut, sub akut, dan kronis,
  dapat memahami uji potensiasi, teratologi, mutagenesis, karsinogenisitas,kulit dan mata dan uji prilaku.

9.1. PENDAHULUAN
                                                          dan penelitian klinik pada pasien yang diberi dosis
Pada umumnya pejanan zat kimia tidak dapat
                                                          berlebihan disamping pasien yang secara
dihindari (pada kasus tertentu bahkan
                                                          kebetulan atau dengan sengaja terpejan pada
dikehendaki), seharusnyalah dilakukan evaluasi
                                                          sejumlah besar toksikan.
toksikologik terhadap kebanyakan zat kimia untuk
menentikan tingkat pejanan yang kiranya tidak             Ilmuan kimia medisinal dalam merancang obat
akan menimbulkan resiko. Umumnya uji toksisitas           baru, belakangan ini dapat beranjak dari
bertujuan untuk menilai resiko yang mungkin               pengetahuan tentan ilmu quantitative structure
ditimbulkan dari suatu zat kimia „toksikan“ pada          activity relationships „QSAR“, yang dalam bahasa
manusia.                                                  Indonesia dapat diterjemahkan dengan hubungan
                                                          struktur aktivitas suatu zat kimia. Seperti yang
Untuk mengevaluasi suatu zat kimia maka perlu
                                                          telah dibahas dalam Bab II tentang mekanisme
dikenali bahaya ”resiko” yang mungkin
                                                          interaksi reseptor-obat, menjelaskan bahwa
ditimbulkan. Hal ini dilakukan dengan
                                                          interaksi ini pada umumnya seperti ikatan kunci
mengumpulkan serta menyusun data toksisitas
                                                          dan anak kuncinya. Berdasarkan bentuk dan
yang relevan dan data yang berkaitan. Data-data
                                                          struktur molekul suatu senyawa dapat
tersebut digunakan sebagai dasar untuk
                                                          dimungkinkan untuk memprediksi jenis efek yang
mengenali indikator toksisitas , seperti batasan
                                                          akan ditimbulkan. Namun pada kenyataanya
dosis aman yang bisa digunakan setiap harinya
                                                          perkembangan ilmu tidak cukup untuk
”acceptable daily intake” ADI, NOEL.
                                                          memprediksi potensi resiko bahaya suatu zat
Tujuan akhir dari uji toksikologik dan penelitian         kimia yang akan ditimbulkan pada organisme.
lainnya yang berkaitan adalam menilai
                                                          Uji toksisitas adalah suatu uji untuk menentukan:
keamanan/resiko toksikan pada manusia, idealnya
                                                          (a) potensial suatu senyawa sebagai racun, (b)
data dikumpulkan dari manusia. Tetapi karena
                                                          mengenali kondisi biologis/lingkungan munculnya
hambatan etik tidak memungkinkan langsung
                                                          efek toksik, dan (c) dan mengkarakterisasi
melakukan uji toksisitas pada manusia. Oleh
                                                          aksi/efek.
karena itu uji toksikologik umumnya dilakukan
pada pada binatang, hewan bersel tunggal, atau            9.2. Asas uji biologi bagi toksisitas
sel kultur. Dari data-data tersebut dilakukan
                                                          a) Asas umum
ekstrapolasi ke manusia, sehingga diperloleh
batasan-batasan nilai yang dapat diterapkkan              Asas ini beranjak dari pengertian toksikologi itu
pada manusia guna memenuhi tujuan akhir dari uji          sendiri, dimana pada dasarnya toksikologi
toksikologik tersebut.                                    mengangkut suatu pemahaman tentang segala
                                                          efek dari zat kimia pada organisme hidup.
Disamping itu informasi tertentu mengenai efek zat
                                                          Mengingat potulat Paracelcius, bahwa semua zat
kimia pada manusia dapat diperoleh lewat
                                                          kimia berpotensi memberikan sifat toksiknya,
berbagai cara, seperti: surveilans medis pekerja
                                                          dimana sifat toksik tersebut ditentukan oleh dosis.
yang terpejan pada zat kimia tertentu, penelitian
                                                          Oleh karena itu berbagai uji toksikologi merupakan
epidemiologi pada segmen masyarakt tertentu,
                                                          uji yang bertujuan menentukan kondisi-kondisi
92
yang harus dipenuhi apabila suatu sel biologi          dengan sangat hati-hati dan evaluasi tersebut
dipengaruhi oleh zat kimia dan sifat dari efek zat     paling rasional dan dapat diterima untuk
kimia yang ditimbulkan. Kondisi-kondisi tersebut       menetapkan kebanyakan tipe toksisitas dengan
adalah tergantung pada organisme dan                   tujuan ekstrapolasi ke manusia. Namun perlu ada
lingkungan, sehingga pada kondisi tersebut             pengecualian utamanya ialah evaluasi yang agak
terpenuhi pejanan dengan suatu xenobiotika akan        tidak berhasil terhadap tipe toksisitas immugenik.
menimbulkan efek atau aksi. Efek yang muncul
                                                       b) Asas metodeloogi eksperimental toksikologi:
akan sangat bervariasi bergantung pada berbagai
faktor. Setiap interaksi toksikan dengan sel biologi   Asas ini didasarkan atas premis bahwa segala
pasti akan menimbukkan efek, salah satu tujuan         efek zat kimia atas jaringan hidup merupakan hasil
dari uji toksikologik adalah menentukan atau           reaksi zat kimia tersebut dengan suatu komponen
mendeteksi kapan efek tersebut muncul. Efek            sistem biologi hidup, atau hasil interaksi antara
tentunya akan bergantung pada dosis, potensi           suatu bahan kimia tertentu dengan suatu
interinsik dari toksikan, dan juga oleh lama kontak    komponen biologik. Studi tentang metode
xenobiotika dengan organisme ”sistem biologik”.        toksikologik dipusatkan pada deteksi dan evaluasi
                                                       terhadap sifat perubahan fungsi dan struktur yang
Kebanyakan dari metode biologi yang telah
                                                       disebabkan oleh pejanan zat kimia serta
dikembangkan dalam toksikologi umumnya
                                                       signifikansi efek-efek tersebut atas sel-sel hidup.
merupakan hasil kebutuhan praktis untuk
                                                       Hasil perkembangan metodologi toksikologi ini
memperoleh suatu informasi tentang efek-efek zat
                                                       memunculakan asas-asas umum, yang berlaku
kimia sejauh mereka ada kaitannya dengan
                                                       bagi kebanyakan prosedur uji toksikologi, dan
kesehatan fisik manusia. Kesinambungan
                                                       barangkali juga bagi semua uji toksikologi, asas-
kemajuan ekonomi manusia telah diikuti oleh
                                                       asas tersebut adalah:
peningkatan jumlah bahan kimia, yang
                                                       (i) Zat kimia harus kontak dengan target
mengakibatkan manusia dapat terpejan baik
                                                             sel/jaringan biologi untuk menimbulkan efek
secara sengaja maupun tidak sengaja. Sesorang
                                                       (ii) Terdapat kisaran daerah antara „NOEL no
mungkin terpejan zat kimia di tempat kerjanya,
                                                             observed effect level “ dgn konsentrasi scr
melalui pakaian, makanan atau bahan kimia yang
                                                             signifikan memberi efek atas segala sistem
dengan sengaja dipakai, sehingga perlu tidak
                                                             biologi
hanya untuk mengetahui toksisitas yang dapat
                                                       (iii) Sel-sel biologi dlm berbagai macam spesies
terjadi tetapi juga memperoleh jaminan bahwa
                                                             memiliki fungsi serupa dan juga jalur
pemejanan manusia dengan sejumlah besar
                                                             metabolik yg serupa, pada umumnya dgn cara
bahan kimia tidak akan menyebabkan efek
                                                             serupa akan dipengaruhi oleh zat kimia
merusak langsung yang nyata atau efek merusak
                                                       (iv) Perubahan kecil yg terjadi pada struktur suatu
tidak langsung yang tidak kentara tetapi
                                                             zat kimia mungkin sangat mempengaruhi aksi
membahayakan. Konsekuensi segala zat kimia,
                                                             biologi yang ditimbulkan
seperti bahan tambahan makanan, bahan
pengganti makanan atau obat, perlu memperoleh          9.3. Summary uji toksikologik
sebanyak-banyaknya data toksisitas.                    a   Sifat kimia fisika
Karena pembatasan yang menyangkut moral, etis,             i   Pertanyaan tentang substansi: sintesis,
dan hukum mengenai penggunaan manusia untuk                    semisintesis, atau limbah kimia pada
maksud eksperimental guna memperoleh data                      proses produksi
toksisitas, maka uji toksisitas umumnya dilakukan
pada hewan uji. Dasar hipotesa ini adalah bahwa                Informasi yang diperoleh dari sifat fisika-
studi toksisitas dengan spesies yang sesuai                    kimia suatu bahan kimia dapat digunakan
memiliki nilai ekstrapolatif untuk manusia.                    untuk: (a) perbandingan struktur akvifitas
                                                               terhadap senyawa toksikan dengan inti-
Yang perlu diingan sebagai asas umum adalah,                   struktur yang sama, (b) sebagai target
bahwa terdapat banyak variasi dalam toksisitas                 dlm mengidentifikasi gejala keracunan
yang ditimbulkan oleh zat kimia baik dalam jangka              yang akan timbul, (c) dalam menetapkan
pendek maupun jangka panjang diantara berbagai                 stabilitas zat aktif, dan (d) dalam
macam-macam spesies hewan mamalia,                             penetapan sifat fisiko kimia „konstanta
meskipun evaluasi terhadap efek toksik dilakuakn               distribusi oktanol-air.

                                                                                                        93
b    Exposure dan „enviromental fate“                               penggunaan dimaksud pada penggunan
                                                                    dari bahan uji tersebut. Evaluasi yang
     i     Telaah degradasi?
                                                                    dilakukan meliputi: seluruh hewan
     ii    Degradasi di dalam tanah?                                ditimbang seminggu sekali, pemeriksaan
     iii   Mobilitas dan disposisinya di tanah, air,                badan lengkap seminggu sekali, uji kimia
           dan udara                                                darah, analisis air kencins, pemeriksaan
                                                                    hematologi dan uji fungsi atas seluruh
     iv Akumulasi di tanaman, biota aquatik, dll                    hewan pada interval 3 sampai 6 bulan
c    Uji invivo                                                     dan atas seluruh hewan yang sakit atau
                                                                    abnormal. Seluruh hewan dapat
     i     Toksisitas Akut (LD50 /LC50, Iritasi mata-               mengalami bedah mayat lengkap yang
           kulit, sensitivitas pada kulit).                         menyangkut histologi dari seluruh organ.
           Toksisitas akut: menyangkut pemberian                    Uji toksisitas kronik meliputi juga: uji
           zat kimia uji secara tunggal. Penentuan                  karsinogenitas, uji toksisitas reproduksi:
           LD50 (uji 24 jam) yang masih hidup diikuti               menentukan efek atas kemampuan
           selama 7 hari dengan dua spesies                         reproduksi hewan uji, dan teratogen „uji
           (biasanya pada mincit dan tikus) dan dua                 toksisitas untuk menentukan efek atas
           jalur pemberian. Efek topikal pada kulit                 janin (fetus) pada hewan bunting.
           kelinci atau irritasi mata (bila jalur
           penggunaan dimaksud topikal; dieveluasi            iii   Tes spesial meliputi:
           selama 24 jam dan pada 7 hari)                               uji potensi menentukan potensiasi zat
                                                                        uji bila dicampur dengan zat lain
     ii    Subkronik (Chronic feeding, teratogen,                       uji teratogenik
           reproduksi)                                                  uji reproduksi
           Uji Toksisitas Subkronik: pemberian zat                      uji mutagenik
           kimia uji secara berganda (dosis harian)                     uji tumorgenisitas & karsinogenisitas
           bertujuan untuk mendapatkan data                             uji irritasi/sensitivitas pada kulit &
           „NOEL“ dari suatu bahan uji. Durasi 3                        mata
           bulan dengan menggunkan dua spesies                          neurotoxicity,
           uji (biasa tikus dan anjing). Jalur                          metabolisme, dan farmakodinamik,
           pemberian menurut jalur pemberian                            uji prilaku
           dimaksud pada pemakaian. Evaluasi              d   Uji invitro
           yang dilakukan adalah: seluruh hewan
           ditimbang seminggu sekali, pemeriksaan             i     Mutagenesis „prokariot & eukaryot“
           badan lengkap seminggu sekali, dan uji             ii    Penyimpangan kromosom
           kimia darah, analisis air kencing, uji
           hematologi, dan uji fungsi dikerjakan atas     e   Efek terhadap hewan liar
           seluruh hewan yang sakit. Seluruh hewan            i     Binatang uji yang terseleksi (uji akut,
           dapat mengalami bedah mayat lengkap                      subkronik, akkumulasi, reproduksi)
           yang menyangkut histologi seluruh organ.
                                                          9.4. Lima pedoman uji toksisitas (Weil, 1972)
           Uji toksisitas kronis: zat uji diberikan            a. Bila dianggap praktis dan mungkin sedapat
           selama sebagian besar masa hidup                       mungkin menggunakan satu atau lebih
           hewan uji, dengan durasi 2 - 7 tahun                   spesies yg secara biologis memperlakukan
           bergantung pada umur spesies. Spesies                  suatu bahan yg secara kualitatif semirip
           dipilih dari hasil uji subkronis sebelumnya,           mungkin dengan manusia
           studi farmakodinamik atas beberapa
                                                               b. Bila mudah dikerjakan, gunakan beberapa
           spesies hewan, mungkin dapat juga pada
                                                                  tingkatan dosis, dengan alasan „aksi/efek
           manusia dengan dosis tunggal yang
                                                                  pada manusia & hewan berkaitan dengan
           memungkinkan sebagai uji coba, jika
                                                                  dosis
           tidak digunakan dua spesies. Penujian
           minimum dilakukan pada dua peringkat                c. Efek yg ditimbulkan pada tingkat dosis
           dosis dengan jalur pemberian jalur                     yang lebih tinggi bermanfaat untuk
                                                                  melukiskan kerja mekanisme aksi, tetapi
94
   untuk suatu bahan dan efek berbahaya,         Bahan Bacaan:
   ada tingkat dosis untuk manusia atau             1. Hodgson, E. Dan Levi, P.E. 2000, A
   hewan di bawah dimana efek berbahaya ini             Textbook of Modern Toxicology, 2sc
   tidak akan muncul                                    Ed., McGraw-Hill Higher Education,
d. Uji statistika untk signifikansi itu sahih           Singapore.
   hanya pada satuan eksperimental yang             2. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar,
   secara matematika telah dirambang di                 Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press,
   antara dosis dan kelompok kontrol                    Semarang
   bersangkutan                                     3. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar,
                                                        Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian
e. Efek yg diperoleh melalui suati jalur
                                                        Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,
   pemberian kepada hewan uji tidak „a
                                                        Jakarta
   preori“ dapat diterapkan pada efek melalui
   jalur pemberian lain pada manusia. Jalur yg
   dipilih pada mana eksposisi akan terjadi




                                                                                             95
                                              BAB X
                                  TINDAKAN UMUM PADA KERACUNAN

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):
Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan cakupan ilmu toksikologi lingkungan, ilmu toksikologi
forensik, dan ilmu toksikologi klinik / ekonomi dengan benar
Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):
Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan dapat menjelaskan:
- pengenalan simbul penandaan bahan berbahanya,
- memperlambat atau mengurangi pemasukan racun,
- eliminasi racun setelah absorpsi dan detoksifikasi, dan tindakan simptomatik pada pengangan keracunan
   dengan benar


10.1. PENDAHULUAN
                                                          Gejala klinis akibat keracunan dapat bervariasi, hal
Kasus keracunan merupakan kejadian yang cukup             ini tergantung dari penyebabnya Contoh berbagai
sering terjadi dalam masyarakat. Seperti yang             majam gangguan klinis dan penyebab keracunannya
terlihat pada data dari Rumah Sakit di Jakarta pada       apat dilihat pada tabel 10..1
tahun 1971 dan 1972 terdapat 34 kasus keracunan
akut per 10.000 pasiem yang dirawat atau 0,34%.           Tabel 10.1.       Gangguan klinis dan penyebab
Di RSUP Denpasar pada tahun 1973 didapat angka            keracunan2
keracunan akut sebesar 0,38 %dari penderita yang          Gejala klinis  Gangguan klinis dan penyebab
dirawat di bangsal penyakit dalam dan terjadi                            keracunan
peningkatan dalam satu decade (1983) menjadi              Penampilan     Agitasi (amphetamine, cocaine, lysergic
0,84%. Kematian akibat keracunan akut meunjukkan          secara         acid diethylamide,opiat withdrwal)
angka yang cukup tinggi. Di negara berkembang             Umum           Apathy, drowsiness, coma (hypnotik,
kematian akibat keracunan menduduki tempat ketiga                        pelarut organik, lithium)
atau keempat terbanyak.1                                  Gangguan       Electro-encephalogram (EEG) [central
                                                          system saraf depresant], fungís motorik (alcohol,
Keracunan yang terjadi pada anak-anak sering                             penyalah gunaan obat), gangguan
diakibatkan akibat keteledoran orang tuanya                              berjalan/gerak                (hallucinogen,
menempatkan obat-obatan atau bahan kimia yang                            amfetamine,                  butyrophenon,
dapat dijangkau anak-anak. Pada remaja karena                            carbamazepin, lithium, cocaine), kejang
sengaja akibat kepribadian yang tidak matang. Pada        Tanda-tanda vital
orang usia lanjut sering makan obat-obatan hingga         Status mental Psycosis (illicit drugs), disorientasi
                                                          Tekanan        Hipotensi (phenothiazine), Hipertensi
dosis berlebih akibat menurunnya daya ingat.1
                                                          darah          (kortikosteroid,                    cocaine,
                                                                         phenylpropanolamine, antikolinergik)
Kasus keracunan akibat pesrisida mempunyai angka
                                                          Jantung        Pulse, Elektrokardiogram (EKG) [trisiklik
yang tinggi. Bahkan menurut data tahun 1983 dan
                                                                         antidepresant, orphenadrine], Tidak
1989, pestisida sebagai penyebab kasus keracunan                         teratur (phenothiazine, procainamide,
akut mempunyai angka terbanyak yaitu 76,37 % dan                         amiodarone, lidocaine), heart block (
65,06 %. Penyebab lain yang banyak menyebabkan                           calcoium bloker, beta bloker, digitalis,
kasus keracunan akut adalah air aki, obat-obatan                         cocaine, trisiklik antidepresant)
bebas, makanan, alkohol, dan minyak tanah. 1



                                                                                                               96
Gejala       Gangguan klinis dan penyebab                  Tetapi kadang tidak diketahui secara pasti tentang
klinis       keracunan                                     penyebabnya, Untuk itu perlu dilakukan
Temperatur   Hipertermia           (LSD,        cocaine,   pemeriksaan klinis yaitu anamnesis dan
             methylenedioxymethylamfetamin(mdma))          pemeriksaan fisik serta identifikasi visual yaitu
Respirasi    Depresi pernapasan (opiat, barbiturat,        dengan menemukan bahan atau tempat bahan yang
             benzodiazepine), hipoventilasi (salisilat)    diperkirakan sebagai penyebab. Pemeriksaan
Otot         Spasme dan Kram (Botulism, Crimidine,         laboratorium dan penunjang diagnosis lain tidak
             Striknin)                                     dapat dilakukan segera, karena umumnya hasilnya
Kulit        Kering ( Parasimpatolitik Trisiklik           memerlukan waktu yang relatif cukup lama. Pada
             Antidepresant),                               kasus      dengan     kecurigaan      pembunuhan,
             Berwarna : merah (carbon monoksida),          pemeriksaan laboratorium toksikologi sangat penting
             biru (sianosis) , kunig (liver damage:        untuk kelengkapan data pada visum.
             alkohol, jamur, rifampicin)                   Keracunan       akut      merupakan       keadaan
Mata         Pinpoint (opiat, cholinesterase inhibitor),   kegawatdaruratan yang harus segera mendapatkan
             Dilatasi pupil (atropin, amfetamin,
                                                           pertolongan. Untuk itu perlu adanya pemahaman
             cocaine), Kemerahan (cannabis)
                                                           yang baik tentang penanganan keracunan. 1
Hidung       Nasal Septum Komplikasi (cocaine)
Dada         Radiography (bronkokonstriksi, logam,
                                                           10.2. PENANGANAN KERACUNAN AKUT
             aspirasi)
Perut        Diare      (laxative,    organophosphat),
                                                           Tindakan dilakukan dalam 2 (dua) tahap yaitu:
             Obstruksi (opiat, atropine), Radiography
             (timbale, thalium)                            tindangan ABC dan Usaha Terapetik laian , serta
Bau          Bisa dilihat dari Keringat, Mulut, Pakaian,   pemberian antidot. Tindakan Umum adalah tindakan
             Sisa Muntah:                                  Airway, Breathing, Circulation, Usaha Terapetik lain
             Alkohol (etanol, cleaner), Aceton/Nail        (Mempertahankan Keseimbangan elektrolit, air,
             Remover (Aceton, Metabolic acidosis),         asam dan basa; Decontamination; dan Eliminasi).
             Ammonia ( Ammonia), Almond (Sianida),         Sedangkan Tindakan pemberian antidot adalah
             Pemutih/Klorine (Hipoklorit, klorin),         spesifik tergantung dari penyebab keracunannya.
             Disinfektan (Kreosat, Phenol, Tar),
             Formaldehyde (formaldehyde, methanol,         I. Tindakan A, B, C dan Usaha Teratik Lain
             Bawang (Arsenik, Dimethylsulfoxide,              A. Airway (Jalur Napas)
             Malation, Paration, Phospor kuning),             Usahakan saluran napas tetap bebas sehingga
             Asap (nikotin, carbonmonoksida), Pelarut         pasien dapat bernapas secara spontan. Pasien
             organik (diethyl eter, chloroform,               diletakkan pada posisi berbaring dan usahakan
             dichloromethane), Kacang (rodentisida,           tidak ada benda asing, sisa makanan, darah, atau
                                                              muntah dari dalam mulut.. Selain itu usahakan
Mengidentifikasi zat yang menyebabkan keracunan               posisi lidah tidak menghalangi saluran napas.
adalah sangat penting untuk mengetahui cara                   Apabila perlu, pasang pipa endotrakeal.
penanganan yang tepat. Apabila pasien tidak dapat
memberikan keterangan tentang zat yang                       B. Breathing (Pernapasan)
menyebabkan keracuana, maka hendaknya mencari                Pada tindakan ini , pernapasan pasien perlu dijaga
informasi dari sumber lain, seperti: bertanya kepada         agar tetap baik. Bila perlu, dilakukan pernapasan
keluarga/ teman/ saksi, atau mencari tahu tentang            buatan.
adanya bukti zat             yang memungkinkan               Pada orang yang keracunan udara yang
menyebabkan keracunan di tempat kejadian.                    respirasinya dimungkinkan mengandung racun
Pencarian informasi ini harus dilakukan dengan               yang berbahaya (seperti asam sianida) maka
cepat agar pertolongan dapat dilakukan dengan                bantuan pernapasan harus dilakukan dengan
cepat pula dan terencana.3                                   menggunakan kantong napas, paling tidak si
                                                             penolong harus bernapas berpaling dari pasein.


                                                                                                            97
Pemberian oksigen murni terutama untuk orang          intracardiac), defibrilasi eksterna dengan 100 –
yang menderita sianosis (=pewarnaan kulit             400 watt perdetik, disertai lidocain 100 mg injeksi
menjadi merah biru akibat kurangnya penjenuhan        bolus yang diikuti infus tetes pada hasil terapi
darah dengan oksigen, yang paling mudah terlihat      yang dicapai.
dari bibir dan kuku jari). Tetapi pemberian oksigen
murni tidak boeh lebih lama dari 6-8 jam. Karena      D. Usaha Terapetik Lain
dapat terjadi udema paru-paru yang tokisk yang        D.1. Mempertahankan Keseimbangan elektrolit,
menyebabkan difusi O2 dan CO2 terhambat.                  air, asam dan basa
Udema adalah penimbunan cairan secara                     Pada kondisi dehidrasi yang disebabkan
patologik dalam ruang ekstravasal khususnya               antara lain karena diare atau muntah maka
dalam ruang interstitium (ruang interstitium =            dapat diberikan cairan oralit untuk mengganti
ruang yang terdapat diantara kompleks parenkhim           cairan tubuh yang hilang.
yang khas bagi organ tertentu, mengandung                 Pada kasus         metabolik asidosis, dapat
jaringan ikat, pembuluh dan saraf).                       diberikan              infsus          larutan
Udema paru-paru toksik dapat disebabkan juga              natriumhidrogenkarbonat 8,5% atau larutan
oleh gas yang merangsang seperi klor dan oleh             trometamol 0,3 molar.
zat yang pada saat muntah masuk ke saluran                Sedangkan pada metabolik alkalosis, maka
napas. Gejala: terdapat rangsangan ingin batuk,           diberikan infus L-argininhidroklorida 1 molar
kesulitan bernapas, dan tidak tenang. Gambaran            atau L-lisinhidroklorida 1 molar dengan selalu
sempurna udema adalah kadang terjadi tanpa                mengawai kesetimbangan asam –basa.
keluhan, beberapa selang waktu kemudian
ditandai sianosis dan keluarnya busa warna coklat          D.2. Decontamination (Pembersihan)
pada hidung dan mulut. Akibat selanjutnya yang          Tindakan ini bertujuan untuk mengurangi
dapat terjadi adalah kematian. Apabila terjadi hal      absorbsi bahan racun dengan melakukan
ini segera diberi glukortikoid. Hal yang penting        pembersihan. Hal ini tergantung dari bagaimana
dilakukan adalah istirahat total apabila keracuanan     cara bahan tersebut masuk kedalam tubuh.
tampak ringan dan usahakan tubuh tetap hangat.          a. Pertolongan pada keracunan eksterna
Jika dipastikan terjadi udema paru-paru maka:           • Keracunan pada kulit
letakkan tubuh bagian atas pada posisi yang             Apabila racun mengenai kulit, maka pakaian
tinggi, pemberian oksigen, menyedot sekret yang         yang terkena racun harus diganti. Kemudian
ada, pemberian furosemida 60-200 mg iv., digitalis      daerah yang terkena dibilas dengan air hangat
misal digoxin 0,25 iv, untuk pencegahan infeksi         atau pasien diharuskan untuk mandi. Jika kulit
dapat diberikan antibiotika golongan penisilin yang     terluka parah maka cuci dengan air (yang tidak
berspektrum luas.                                       terlalu hangat) dan sabun. Penanganan lain
                                                        yang dapat dilakukan yaitu membersihkan
C. Circulation (Peredaran darah)                        dengan polietilenglikol 400.
Pada tindakan ini, penting dipertahankan tekanan        • Kerusakan pada mata
darah dan nadi pasien dalam batas normal. Bila          Jika zat merangsang mata (zat apapun tanpa
perlu, berikan cairan infus normal salin, dektrosa,     membedakan jenis bahannya), maka mata
atau ringer laktat.                                     harus dicuci bersih dengan menggunakan
Pada kondisi jantung berhenti – ditandai dengan         banyak air, sebaiknya pada kondisi kelopak
hilangnya pulsa karotid, berhentinya pernapsan,         mata terbalik. Kemudian mata dapat dibilas
pucat seperti mayat (kulit sianotik abu-abu),           dengan larutan seperti larutan hidrogenkarbonat
pingsan, pupil dilatasi dan tidak bereaksi – maka       2% jika mata tekena zat asam ATAU dibilas
harus dilakukan massage jantng dari luar untuk          dengan asam asetat 1% / larutan asam borat
mendapatkan sirkulasi minimum dan mengektifkan          2% jika mata terkena alkali. Mata harus dibilas
kembali jantung.                                        terus menerus selama 5- 10 menit sebelum
Jika jantung berhenti tanpa sebab jelas, dapat          dilakukan pemeriksaan. Bila mata terkena
diberi 0,3 -0,5 mg adrenalin (intra vena atau           benda padat maka harus digunakan anastesi
                                                                                                      98
lokal untuk mengeluarkan benda tersebut dari      diminum bersama karbon aktif tersebut akan
mata.                                             membantu mengencerkan racun.
Untuk mencegah menutupnya mata dengan             Pada keracunan basa organik dapat digunakan
kuat     sehingga       dapat   mempermudah       campuran Magnesium Oksida dan karbon aktif
pembersihan, dapat diberikan beberapa tetes       dengan perbandingan 1:2. Adsorbsi zat organik
larutan anastesi lokal.                           akan paling kuat bila zat tersebut dalam bentuk
Jika terdapat air kapur masuk ke mata, hal ini    terdisosiasi.
dapat menyebabkan pengeruhan kornea tau           Penetralan lambung yang asam oleh
penimbunan calsium pada permukaan mata.           magnesium hidroksida pada keracunan basa
Penanganan hal ini dilakukan dengan               akan meningkatkan kerja adsorben. Pada
pemberian Natrium edetan (dinatrium – EDTA –      suasana yang basa, akan membuat basa
0.35 sampai 1,85%). Larutan ini akan membuat      organik tetap dalam bentuk senyawanya dan
endapan kalsium menjadi larut. Larutan lain       tidak terdisosisi. Disamping itu dengan adanya
yang kadang-kadang juga digunakan adalah          peningkatan        pH     akan     meningkatkan
amonium tartrat netral 10%.                       pengendapan ion logam berat. Sidat adsorbsi
Apabila mata terkena gas air mata                 dari karbon aktif tidak akan terpengaruh dengan
mengakibatkan terjadainya rangsangan yang         keberadaan magnesium oksida atau laksansia
intensif pada konjungtiva, menimbulkan nyeri      garam (magnesium sulfat dan natrium sulfat.)
menusuk pada mata sehingga terbentuk air          Kadang tanin juga ditambahkan, dengan
mata yang banyak. Pada mata yang hanya            komposisi karbon aktif: magnesium oksida: tanin
terpejan sedikit gas air mata, maka               = 2 :1: 1. Kombinasi ini dikenal denga antidot
pembentukan air mata adalah merupakan             universal. Tanin berfungsi untuk mengndapkan
pertolongan yang dapat memulihkan mata            zat tertentu yang berasal dari tanaman terutama
dengan sendirinya. Tetapi pada kasus yang         alkaloid.
berat, maka mata sebaiknya dibilas dengan air     Pemakaian karbon aktif ini tidak mempengaruhi
atau lebih baik menggunakan larutan natriun       pembilasan         lambung.       Tetapi     jika
hidrogen karbonat 2% dalam waktu cukup lama.      direncanakanakan dilakukannya pembilasan
Jika rasa sakit tetap dirasakan maka perlu        lambung maka sebaiknya cairan yang diberikan
digunakan anastesi lokal dengan dibawah           bersama karbon aktif dibatasi. Hal ini untuk
pengawasan dokter.                                mencegah masuknya racun dari lambung ke
Pada konsentrasi yang tinggi, gas air mata        usus.
dapat menyebabkan terjadinya kerusakan            Jika racun bersifat korosif (asam atau basa
selaput lendir paru-paru dan bahkan               kuat) maka pemberian protein (seperti susu)
kemungkinan dapat terjadi udema paru-paru.        sangat bermanfaat karena dapat menetralisasi,
b. Penanganan pada keracunan oral                 mengadsorbsi, dan meringankan keluhan.
Pada kasus keracunanan secara oral, ada
beberapa penanganan yang bisa dilakukan:          Garam Laksansia bekerja dengan merangsang
• Menghindari absorbsi sejumlah racun yang        peristaltik pada saluran cerna dan penggunaan
ada dalam saluran pencernaan dengan               pada penanggulangan keracunan dapat
memberikan adsorbensia dan atau laksansia         memberikan hasil yang baik. Garam laksansia
dan pada kasus keracunan tertentu diberikan       dapat       mengencerkan        racun       dengan
parafin cair                                      memperlambat absorbsi air karena efek osmotik
                                                  yang ditimbulkan. Contoh garam laksansia
Adsorben yang paling banyak digunakan dan         adalah natrium sulfat. Untuk penggunaannya:
bermanfaat adalah karbon aktif . Dosis yang       10 gram natrium sulfat dilarutkan dalam 100 ml
digunakan pada orang dewasa normal adalah         air hangat. Efek kerja terjadi setelah 3 – 5 jam.
50 gram dalam ½ - 1 liter air. Racun akan
diabsorbsi oleh karbon aktif dan air minum yang   Minyak parafin digunakan untuk mengatasi
                                                  keracunan pelarut organik. Minyak parafin ini

                                                                                                 99
mempunyai sifat yang sulit untuk diabsorbsi.     korosif dan minyak tanah, serta penderita
Minyak parafin akan bercampur dengan pelarut     dengan kesadaran menurun / kejang-kejang
organik, dengan cara ini maka akan               Merangsang muntah ini dapat dilakukan dengan
menurunkan absorbsi dari pelarut organik         beberapa cara antara lain: dengan rangsangan
tersebut.                                        mekanis (= memasukkan jari kedalam
                                                 kerongkongan), atau pemberian larutan
• Menetralkan atau menginaktivasi racun          natriumm klorida hangat (2 sengok makan
secara kimia menjadi bentuk yang kurang/tidak    penuh dalam segelas air), tetapi hal ini tidak
toksik, yaitu dengan membentuk garam yang        boleh dilakukan pada anak-anak. Bila tidak
sukar larut atau perubahan menjadi senyawa       terjadi muntah setelah pemberian natrium
yang tidak berkhasiat atau tidak toksik.         klorida maka dapat terjadi hipernatriemia
                                                 dengan udema otak. Pada kasus ini, maka
Penetralan racun yang bersifat asam dapat        harus segera dilakukan pembilasan lambung.
dinetralkan dengan susu atau antasida, dan       Keracunan pada anak-anak dapat diberikan
Basa dapat dinetralkan dengan asam encer         Sirup Ipecacuanhae.
(seperti dengan 3 sendok makan cuka dapur        Pada orang yang pingsang tidak boleh diberikan
dalam segelas air).                              zat yang merangsang muntah karena dapat
                                                 menyebakan bahaya aspirasi. Selain itu juga
Pembentukan garam yang sukar larut,              tidak boleh diberikan kepada orang yang
misalnya dilakukan pada kasus keracunan asam     keracunan detergen, hidrokarbon (seperti
oksalat. Pemberian kalsium gluconat dapat        bensin) atau hidrokarbon terhalogenasi ( Carbon
membentuk garam kalsium oksalat yang sukar       tetraklorida), atau asam/ basa / obat yang
larut dalam air.                                 melumpuhkan pusat muntah (seperti sedativa).
                                                 Tindakan merangsang muntah pada kasus
Contoh perubahan menjadi senyawa yang            keracunan, seringkali masih menimbulkan
tidak aktif : pemberian kalium permanganat       pertanyaan.       Misal    pemakaian       sirup
bersama cairan pembilas lambung (pada            ipecacuanhae baru efektif bekerja15 – 30 menit
perbandingan 1:10000) pada keracunan Hal ini     setelah pemberian. Selama waktu tersebut
akan merusak secara oksidatif menjadi fosfat     maka racun dapat masuk ke usus sehingga
yang tidak toksik.                               penggunaan emetika tidak bermanfaat. Usaha
                                                 merangsang muntah dapat memperlambat
•     Mengosongkan saluran cerna dengan          penggunaan adsorbensia, yang sering lebih
cepat dengan cara seperti: bilas lambung atau    efektif dalam penanggulangan keracunan. Dan
membuat muntah sebelum absorbsi terjadi.         pada pasien penggunaan adsorbensia lebih
                                                 menyenangkan. Selain itu karbon aktif adapat
Pembilasan lambung dapat dilakukan pada          mengadsorbsi zat emetika sehingga zat tersebut
indikasi tertentu (misalnya keracunan organo     menjadi tidak efektif.
fosfat seperti baygon), sehingga racun yang
masuk dapat dihilangkan. Pembilasan lambung      Pada dasarnya , penanganan keracunan harus
harus selalu dibawah pengawasan dokter           disesuaikan dengan kondisi pasien dan
sesuai dengan keadaan pasien.                    sebaiknya dipilih cara yang lebih mudah terlebih
Setelah dilakukan bilas lambung, lebih baik      dahulu jika keadaan memungkinkan. Yang lebih
diberikan adsorbensia dan laksansia garam jika   penting diatas semuanya adalah keselamatan
didapat dugaan bahwa sebagian racun masuk        pasien.
ke usus.
                                                 D.3. Eliminasi
Merangsang muntah dapat dilakukan oleh           Pada tindakan ini, dilakukan pembersihan racun
orang awam. Merangsang muntah tidak              dimana diperkirakan racun telah beredar dalam
boleh dilakukan pada keracunan bahan             darah, dengan cara antara lain: peningkatan

                                                                                             100
ekskresi kedalam urin dengan cara diuresis dan       ginjal, edema paru, dan keracunan akibat bahan
pengubahan pH urin dan hemodialisa.                  yang tidak dapat diekskresi melalui ginjal.

- Peningkatan ekskresi kedalam urin dengan           - hemodialisa
cara diuresis dan pengubahan pH urin
                                                     Pengertian proses hemodialisa dalam hal ini
Zat lipofil yang umumnya termasuk asam dan           adalah terjadinya difusi pasif racun dari plasma
basa lemah, bila dalam bentuk tak terionisasi        kedalam cairan diálisis melalui sebuah
dapat melewati sawar lipid tanpa kesulitan           membran.
sehingga dapat masuk kedalam organ – organ           Tindakan ini dilakukan pada keracunan dengan
penting seperti otak. Pada ginjal, setelah racun     koma yang dalam, hipotensi berat, kelainan
melewati proses ultrafiltrasi maka 90 % elektrolit   asam basa dan elektrolit, penyakit ginjal berat,
dan air akan direabsorbsi dari urin, sehingga        penyakit jantung, penyakit paru, penyakit hati,
racun akan dipekatkan kurang lebih 10 kali           dan pada kehamilan. Umumnya dilakukan pada
konsentrasi dalam plasma. Dari jumlah ini, yang      keracunan pada dosis letal dari bahan alcohol,
tidak terikat pada protein plasma tergantung dari    barbiturat,karbamat, paracetamol, aspirin,
jumlah racun yang pada urin. Selanjutnya racun       amfetamin, logam berat dan striknin.
dapat berdifusi kembali kedalam plasma melalui
membran lipid epitel. Sehingga hampir 90%            Pada proses hemodialisis ini menguntungkan
racun dalam urin dapat diabsorbsi kembali. Jadi      karena susunan caiaran diálisis dapat diatur
hanya sekitar 10% saja yang benar-benar keluar       sesuai dengan kebutuhan.
bersama urin. Jika proses reabsorbsi pasif
dapat dikurangi maka laju ekskresi dapat             Pada proses dialisis in dapat ditambahkan
ditingkatkan sehingga waktu paruh akan turun.        adsorbensia.          Adsorbensia        cukup
Cara yang dapat dilakukan adalah dengan              menguntungkan karena sifat ikatan yang kuat
mengubah pH urin yaitu: membasakan urin /            serta kapasitas ikatan yang tinggi untuk
meningkatkat pH urin sehingga memperbesar            beberapa zat . Tetapi penggunanaan zat ini
ionisasi     asam     organik     lemah,    atau     memiliki kerugian yaitu komponen yang tidak
mengasamkan urin / menurunkan pH urin yang           toksis seperti vitamin, hormon, asam amino dan
akan menaikkan ionisasi basa organik lemah.          bahan makanan juga dapat ditarik dari plasma.
Zat organik yang terionisasi, tidak akan
dibsorbsi kembali. Maka kecepatan ekskresi           Pelaksanaan tindakan ini cukup merepotkan
dalam urin akan meningkat. Dengan melihat            dan mahal, tetapi tindakan ini harus dilakukan
nilai kecepatan absorbsi maka akan diketahui         pada kasus keracunan berat seperti pada
apakah pengubahan pH urin akan bermanfaat,.          keracuanan zat nefrotoksik kuat (misal : raksa (II
                                                     florida). Zat nefrotoksik dapat menimbulkan
Cara yang lain untuk meningkatkan ekskresi           kerusakan ginjal yang parah sehingga eliminasi
kedalam urin adalah penggunaan diuresis.             ginjal akan sangat berkurang. Langkah ini
Diuresis adalah zat yang dapat merangsang            berlaku pada racun yang dapat melewati
terjadinya ekskresi melalui urin. Diuresis paksa     membran diálisis. Pada umumnya pada zat
dapat      dilakukan      dengan      pemberian      yang mengalami ultraflitrasi oleh ginjal. Berikut
Osmodiuretika (seperti manitol) atau diuretik        ini adalah zat yang perlu dilakukan diálisis jika
jerat henle (seperti: furosemida) dalam bentuk       kadar pada plasma melampaui konsentrasi
infus. Selanjutnya dilakukan terapi penggantian      berikut ini, antara lain untuk: metanol (50 mg/
cairan dan elektrolit yang hilang.                   100 ml plasma), fenobarbital (20 mg/ 100 ml
                                                     plasma), dan asam salisilat (90 mg / 100 ml
Diuresis paksa tidak boleh dilakukan pada            plasma).
keadaan syok, dekompensasi jantung, gagal            Untuk zat yang eliminasinya cepat sehingga
                                                     waktu paruh dalam plasma lebih singkat atau

                                                                                                   101
      kurang lebih sama dengan dengan yang
      digunakan pada diálisis, tentu tidak perlu
      menggunakan proses ini.
II. Pemberian Antidot

Antidot untuk melawan efek racun yang telah masuk
kedalam organ target. Tidak semua racun
mempunyai antidot yang spesifik.

Table 10.2 : Antidot spesifik beberapa bahan racun 1

   JENIS        BAHAN ANTIDOT SPESIFIK
   RACUN
   Alkaloid Opium     Nalokson
   Paracetamol        Sisteamin, Asetil Sistein,
                      Metionin
   Sianida            Dikobal Edetat
   Organofosfat,      Atropin dan Pralidoksin
   Karbamat
   Logam berat besi   Atropin dan Obidoksin
   Tembaga            D Penisilamin
   Timbal             Dimerkaprol Ca Disodium
                      Edetat
   Metanol            Etanol
   Antidepresan       Fisostigmin
   Trisiklik
   Antikoagulan       Vitamin K
   kumarin

DAFTAR PUSTAKA

1. Bakta I M. dan Suastika, I K. (1999), Gawat
   Darurat di bidang Penyakit Dalam, Penerbit
   Buku Kedokteran. Jakarta
2. Moffat, A. C, et all. (1986), Clarke’s Analysis of
   Drugs and Poisons: In Pharmaceutical, body
   fluids, and postmortem material.Pharmaceutical
   Press. London.
3. Mutschler, E. (1991), Dinamika Obat. Edisi
   kelima. Diterjemahkan oleh Mathilda B. Widianto
   dan Anna Setiadi Ranti. Penerbit ITB. Bandung.
4. Ariens, E.J., Mutschler E., and Simonis A.M.,
   (1986)     Toksikologi     Umum:       Pengantar.
   Gajahmada University Press, Yogyakarta.
5. Lexi-comp on CD Rom
6. Stedman’s medical Dictionary on CD Rom




                                                        102
                                                        LAMPIRAN I

ANALISIS INSTRUKSIONAL ( A I )
Mata kuliah        : Toksikologi Umum
Nomor Kode/SKS     : FA 324620 /2



  TIU:      Setelah mengikuti kuliah Toksikologi ini, Mahasiswa semester III Jurusan Farmasi FMIPA UNUD
            dapat menjelaskan dasar-dasar dan cakupan ilmu toksikologi dengan benar. (C2)




   10. Menjelaskan cakupan ilmu toksikologi         11. Menjelaskan metode uji         12. Menjelaskan tindakan
       lingkungan, toksikologi forensik dan             toksisitas (C2)                     pertolongan pada kasus
       toksikologi klinik/ekonomi (C2)                                                      keracunan (C2)




   8. Menjelaskan hubungan dosis-respon,                                  9. Menjelaskan faktor-faktor yang
      dosis-kerja, dan waktu-kerja. (C2)                                     mempengaruhi toksisitas. (C2)




   6. Menjelaskan proses biotransformasi (C2)                     7. Menjelaskan pemodelan farmakokinetik (C2)




   3. Menjelaskan fase                          4. Menjelaskan fase                      5. Menjelaskan fase
      eksposisi. (C2)                              toksokinetik (C2)                        toksodinamik. (C2)



                                     2. Menjelaskan pengantar fase kerja toksik (C2)



                         1. Menjelaskan definisi, sejarah, dan ruang lingkup ilmu toksikologi (C2)


   „Entry Behavior“                  Biologi Dasar                 Matematika Dasar                  Kimia organik I




                                                                                                                       103
                                                 LAMPIRAN II

GARIS-GARIS BESAR PROGRAM PENGAJARAN (GBPP)
JUDUL MATA KULIAH : TOKSIKOLOGI UMUM
NOMOR KODE             : FA 324620 /2 SKS
DESKRIPSI SINGKAT : Mata kuliah ini membahas tentang pengantar ilmu toksikologi, fase kerja dan efek toksik,
                         proses reaksi biotransformasi, pemodelan farmakokinetik, hubungan dosis-respon, dosis-
                         kerja dan kerja-waktu, faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas, cabang ilmu
                         toksikologi, metode uji toksisitas, dan tindakan penanganan pada kasus keracunan.
TUJUAN INSTRUKSIONAL UMUM (TIU) : Setelah mengikuti kuliah Toksikologi ini selama 14 kali pertemuan,
                           Mahasiswa semester III Jurusan Farmasi FMIPA UNUD dapat menjelaskan dasar-dasar
                           dan cakupan ilmu toksikologi dengan benar. (C2)
   Pokok Bahasan        Tujuan Instruksional Khusus                Sub Pokok Bahasan          Estimasi  Kepusta
                                                                                              Waktu       kaan
          1                            2                                     3                4             5
 1. Pendahuluan      1. Menjelaskan definisi, sejarah,       1. Definisi ilmu toksikologi dan
    Ilmu Toksikologi     dan ruang lingkup ilmu                 beberapa istilah dalam
                                                                                              1x
                         toksikologi                            toksikologi                               2,5,
                                                                                              (2x 50)
                                                             2. Sejarah ilmu toksikologi                7,8
                                                                                              menit
                                                             3. Ruang lingkup dan ilmu yang
                                                                menunjang ilmu toksikologi.
 2. Kerja dan efek   1. Menjelaskan fase eksposisi           1. Jenis-jenis paparan (kutan,
    toksik               (paparan)                              inhalasi, oral, parenteral)
                     2. Menjelaskan fase toksokinetik        2. Adsorpsi, distribusi,
                                                                                              4x (2x50  1,2,4,5,
                     3. Menjelaskan fase toksodinamik           metabolisme, ekskresi
                                                                                              menit)    7,8,10
                                                             3. Interaksi toksikan dan
                                                                reseptor
                                                             4. Mekanisme reaksi toksik
 3. Proses           1. Menjelaskan makna                    1. Pendahuluan (definisi, makna
    Biotransformasi      biotransformasi pada reaksi            biotransformasi pada reaksi
                         toksik                                 toksik)
                     2. Menjelaskan proses                   2. Reaksi metabolisme fase I
                         biotransformasi toksikan dalam         (fase fungsionalisasi)        2x (2x50
                                                                                                        2,4,5,11
                         tubuh obyek secara lengkap          3. Reaksi metabolisme fase II    menit)
                     3. Menjelaskan organ-organ yang            (fase konjugasi)
                         terlibat dalam proses               4. Faktor-faktor yang
                         biotransformasi senyawa toksik         berpengaruh pada reaksi
                                                                metabolisme
 4. Pemodelan        1. Menjelaskan parameter-               1. Waktu paruh, clearance,
    Farmakokinetik       parameter farmakokinetik,              volume distribusi,
                                                                                              1x (2x50)
                     2. Menjelaskan kompartimen dan          2. Analisis farmakokinetik                 2,4,11
                                                                                              menit
                         non-kompartiment model                 berdasarkan kompartimen
                                                                dan non-kompartimen model
 5. Kimia            1. Menjelaskan hubungan dosis-          1. Hubungan dosis-kerja, dosis-
    toksikologi          kerja, dosis-respon, dan waktu-        respon, dan waktu-kerja
                         kerja                               2. Faktor-faktor yang                      2,5,6,7,
                                                                                              2x (2x50
                     2. Menjelaskan faktor-faktor yang          berpengaruh terhadap                    8,9,10,1
                                                                                              menit)
                         mempengaruhi toksisitas                toksisitas                              2


6. Cabang Ilmu        1. Menjelaskan cakupan ilmu        1. Toksikologi lingkungan
   Toksikologi           toksikologi lingkungan          2. Toksikologi forensik           2x2x50       3,7,9,10

                                                                                                            104
                        2. Menjelaskan cakupan ilmu           3. Toksikologi klinik               menit         , 13
                           toksikologi forensik
                        3. Menjelaskan cakupan ilmu
                           toksikologi klinik
7. Metode               1. Menjelaskan metode uji             1. Asas biologi bagi toksisitas
   Pengujian               toksisitas                         2. Uji toksisitas akut, sub akut,
   Toksisitas                                                    dan kronis
                                                                                                  1x2x50
                                                              3. Uji potensiasi, teratologi,                    2,6,7,8
                                                                                                  menit
                                                                 mutagenesis,
                                                                 karsinogenisitas, kulit dan
                                                                 mata dan uji prilaku
8. Tindakan             1. Menjelaskan penanganan pada        1. Pengenalan simbul
   Umum Pada               kasus keracunan                       penandaan bahan
   Keracunan                                                     berbahanya
                                                              2. Memperlambat atau
                                                                                                  1x2x50
                                                                 mengurangi pemasukan                           2,6,7,8
                                                                                                  menit
                                                                 racun
                                                              3. Eliminasi racun setelah
                                                                 absorpsi dan detoksifikasi
                                                              4. Tindakan simptomatik

KEPUSTAKAAN :
   1. Anief, M., 2002, Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan, cet. ke-3, Gajah Mada University Press, Yogjakarta
   2. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah
       Mada University Press,Yogyakarta.
   3. Darmanto, 2001, Lingkungan Hidup dan Pencemaran: Hubungan dengan Toksikologi Senyawa Logam, UI
       Press, Jakarta
   4. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta.
   5. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis
       of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York
   6. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphia
   7. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang
   8. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI
       Press, Jakarta
   9. Manahan, Stanley E., 1992, Toxicologocal chemistry, 2nd ed., Lewis publisher, Michigan
   10. Mutschler E., 1999, Dinamika Obat, ed. ke-5, Widianto, M.B. dan Ranti, A.S. (terj.), Penerbit ITB, Bandung
   11. Shargel, L. and YU, A.B.C., 1985, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Fasich dan Sjamsiah S.
       (terj.) Airlangga University Press, Surabaya
   12. Tjay, T. H., dan K. Rahardja, 2002, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-efek Sampingnya.
       ed. ke-5, Gramedia, Jakarta
   13. Wirasuta, I M.A.G., Suaniti, M., Yowani, S.C.., 2005, Analisis Toksikologi Forensik Diktat Kuliah Kimia Forensi I,
       Jurusan Kimia-FMIPA Universitas Udayana




                                                                                                                       105
                                               LAMPIRAN III

               JADWAL PERKULIAHAN TOKSIKOLOGI UMUM SEMESTER GANJIL 2006/2007

NO       Tanggal         Pokok Bahasan                     Sub Pokok Bahasan                        Dosen
       Pertemuan                                                                                    Pengampu
1.      15-9-2006       1. Pendahuluan    1. Pengertian dan istilah dalam toksikologi
      (8:30 - 10:10)       Ilmu           2. Sejarah ilmu toksikologi                               I M.A. Gelgel
                           Toksikologi    3. Ruang lingkup dan ilmu penunjang toksikologi.          Wirasuta
2.       15-9-2006      2. Kerja dan      1. Pengantar fase kerja toksik
      (10:30 - 12:10)      efek toksik    2. Jenis-jenis paparan (kutan, inhalasi, oral, parenteral)
3.       22-9-2006                        3. Adsorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi             I M.A. Gelgel
       (8:30 - 10:10)                                                                                Wirasuta
4.       22-9-2006                        4. Interaksi toksikan dan reseptor
      (10:30 - 12:10)
5.       29-9-2006                        5. Mekanisme reaksi toksik
                                                                                                    Rasmaya
       (8:30 - 10:10)
6.       6-10-2006      3. Proses         1. Pendahuluan (definisi, makna biotransformasi pada
        (8:30-10:10)       Biotransfor-      reaksi toksik)
                           masi           2. Reaksi metabolisme fase I (fase fungsionalisasi)       I M.A. Gelgel
7.     13-10-2006                         3. Reaksi metabolisme fase II (fase konjugasi)            Wirasuta
      (8:30 - 10:10)                      4. Faktor-faktor yang berpengaruh pada reaksi
                                             metabolisme
8.     20-10-2006       UTS I             Pokok bahasan 1 s/d 3
                                                                                                    Team
      (8:30 - 10:10)
9.      3-11-2006       4. Pemodelan      3. Waktu paruh, clearance, volume distribusi,
                                                                                                    I M.A. Gelgel
      (8:30 - 10:10)       Farmako-       4. Analisis farmakokinetik berdasarkan kompartimen
                                                                                                    Wirasuta
                           kinetik           dan non-kompartimen model
10.    10-11-2006       5. Kimia          1. Hubungan dosis-kerja, dosis-respon, dan waktu-
       (8:30-10:10)        toksikologi       kerja
                                                                                                    Rasmaya
11.    17-11-2006                         2. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap toksisitas
      (8:30 - 10:10)
12.    24-11-2006       6. Cabang Ilmu    1. Toksikologi lingkungan
                                                                                                    I M.A. Gelgel
      (8:30 - 10:10)       Toksikologi
                                                                                                    Wirasuta
13.     1-12-2006                         2. Toksikologi forensik
       (8:30-10:10)                       3. Toksikologi klinik
14.    15-12-2006       7. Metode         1. Asas biologi bagi toksisitas
                                                                                                    I M.A. Gelgel
       (8:30-10:10)        Pengujian      2. Uji toksisitas akut, sub akut, dan kronis
                                                                                                    Wirasuta
                           Toksisitas     3. Uji potensiasi, teratologi, mutagenesis,
                                             karsinogenisitas, kulit dan mata dan uji prilaku
15.    22-12-2006       8. Tindakan       1. Pengenalan simbul penandaan bahan berbahanya
       (8:30-10:10)        Umum Pada      2. Memperlambat atau mengurangi pemasukan racun
                                                                                                    Rasmaya
                           Keracunan      3. Eliminasi racun setelah absorpsi dan detoksifikasi
                                          4. Tindakan simptomatik
16.    29-12-2006       UTS II            Pokok bahasan 4 s/d 8                                     Team
17.   Sesuai Jadwal     UAS               Seluruh Pokok Bahasan
                                                                                                    Team
         FMIPA


                                                                                                           106
                                      LAMPIRAN IV
               MATRIK PENYUSUNAN MATERI KULIAH BERBASISKAN KOMPETENSI
JUDUL MATA KULIAH : TOKSIKOLOGI UMUM
NOMOR KODE         : FA 324620 /2 SKS

         MATA KULIAH
ELEMEN                 POKOK BAHASAN            SUB POKOK BAHASAN                     STRATEGI
                                                                                      PEMBELAJARAN
KOMPETENSI

KEPRIBADIAN            Definisi, sejarah, dan   Definisi ilmu toksikologi dan         Kuliah, Diskusi, PR
                       ruang lingkup ilmu       beberapa istilah dalam toksikologi
                       toksikologi
                                                Sejarah ilmu toksikologi
                                                Ruang lingkup dan ilmu yang
                                                menunjang ilmu toksikologi.
                                                Pemahaman Konsep dasar
                                                Paracelcius dalam toksikologi
                                                Peran Orfila dalam meletakkan arti
                                                penting ilmu kimia dalam
                                                toksikologi
PENGUASAAN ILMU        Kerja dan efek toksik    Jenis-jenis paparan (kutan,           Kuliah, Diskusi, PR
DAN KETRAMPILAN                                 inhalasi, oral, parenteral)
                                                Adsorpsi, distribusi, metabolisme,
                                                ekskresi
                                                Interaksi toksikan dan reseptor
KEMAMPUAN              Proses Biotransformasi   Pendahuluan (definisi, makna          Kuliah, Diskusi, PR
BERKARYA                                        biotransformasi pada reaksi toksik)
                                                Reaksi metabolisme fase I (fase
                                                fungsionalisasi)
                                                Reaksi metabolisme fase II (fase
                                                konjugasi)
                                                Faktor-faktor yang berpengaruh
                                                pada reaksi metabolisme
                       Toksokinetik             Mekanisme biokimia toksisitas
                                                Waktu paruh, clearance, volume
                                                distribusi,
                                                Analisis farmakokinetik
                                                berdasarkan kompartimen model
                                                Analisis farmakokinetik
                                                berdasarkan non-kompartimen
                                                model



                                                                                                        107
   MATA KULIAH
ELEMEN           POKOK BAHASAN        SUB POKOK BAHASAN                      STRATEGI
                                                                             PEMBELAJARAN
KOMPETENSI
SIKAP DALAM      Kimia toksikologi    Hubungan dosis-respon                  Kuliah, Diskusi, PR,
                                                                             Latihan di kelas
BERKARYA                              Jenis-jenis respon
                                      Faktor-faktor yang berpengaruh
                                      terhadap toksisitas
                                       Asas biologi bagi toksisitas
                 Metode Pengujian
                                       Uji toksisitas akut, sub akut, dan
                 Toksisitas
                                       kronis
                                      Uji potensiasi, teratologi,
                                      mutagenesis, karsinogenisitas, kulit
                                      dan mata dan uji prilaku
KEMAMPUAN        Cakupan ilmu         Toksikologi Lingkungan                 Kuliah, Diskusi, PR,
BERMASYARAKAT    toksikologi                                                 Latihan di kelas
                                      Toksikologi forensik
                                      Toksikologi klinik
                                       Pengenalan simbul penandaan
                 Tindakan Umum Pada
                                       bahan berbahanya
                 Keracunan
                                       Memperlambat atau mengurangi
                                       pemasukan racun
                                       Eliminasi racun setelah absorpsi
                                       dan detoksifikasi
                                      Tindakan simptomatik




                                                                                             108
                                            LAMPIRAN V
                                 SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)
                                  MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM
                           JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum
2. Kode Mata Kuliah     : FA 324620 Bobot : 2 sks
3. Pertemuan minggu ke           :I
4. Waktu pertemuan      : Kuliah : 2 x 50 menit
                                   Latihan terstruktur: 1 x 60 menit
                                   Kegiatan Mandiri : 1 x 60 menit
5. Pokok Bahasan :
          Kuliah / Tatap Muka : Pendahuluan Ilmu Toksikologi

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan definisi, sejarah, dan ruang lingkup ilmu
          toksikologi dengan benar (C2).

7. Sub pokok bahasan :
No. Sub- Pokok Bahasan                                                         TIK              Waktu
1     Definisi ilmu toksikologi dan beberapa istilah dalam toksikologi   C2   40 Menit
2     Sejarah ilmu toksikologi                                                 C2               30 Menit
3     Ruang lingkup dan ilmu yang menunjang ilmu toksikologi.                  C2               10 Menit
4     Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR)                           C2               20 Menit

8. Kegiatan Belajar Mengajar
 Kegiatan Dosen                                        Kegiatan Mahasiswa                Media
Orientasi dan menjelaskan materi                      Mendengar                            Modul, LCD
Meminpin diskusi Diskusi aktif                        Modul, LCD

9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Merangkum pengertian toksikologi dan peran kimia dalam ilmu
   toksikologi

10. Evaluasi: Kemampuan pemahaman materi, Soal uraian

11. Daftar Pustaka: 2,5, 7,8
    a. Modul
    b. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.),
       Gadjah Mada University Press,Yogyakarta.
    c. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis
       of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York
    d. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang
    e. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.),
       UI Press, Jakarta




                                                                                                           109
SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)
MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM
JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum
2. Kode Mata Kuliah    : FA 324620 Bobot : 2 sks
3. Pertemuan minggu ke          : II, III, IV, dan V
4. Waktu pertemuan     : Kuliah : 4 x (2 x 50) menit
                                  Latihan terstruktur: 2 x (2 x 60) menit
                                  Kegiatan mandiri : 2 x (2 x 60) menit
5. Pokok Bahasan : Kerja Toksik

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan fase eksposisi (paparan), fase
          toksokinetik, dan fase toksodinamik
7. Sub pokok bahasan :

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
No. Sub- Pokok Bahasan                                                                             TIK                   Waktu
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1       Pengantar fase kerja toksik                                                              C2                      50 Menit
2       Jenis-jenis paparan (kutan, inhalasi, oral, parenteral)                                  C2                      50 Menit
2       Adsorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi                                              C2                      100 Menit
3       Interaksi toksikan dan reseptor                                                          C2                      100 Menit
4       Mekanisme reaksi toksik                                                                  C2                      100 Menit
4       Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR)                                           C2                      80 Menit
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
8. Kegiatan Belajar Mengajar
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
  Kegiatan Dosen                                                   Kegiatan Mahasiswa                       Media
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Orientasi dan menjelaskan materi                                 Mendengar                                      Modul, LCD
Meminpin diskusi Diskusi aktif                                   Modul, LCD
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mendiskusikan fase kerja toksik berdasarkan contoh kasus toksisitas di
   tempat kerja, toksisitas makanan, dan obat

10. Evaluasi: Kemampuan pemahaman materi, Soal uraian

11. Daftar Pustaka:
    a. Modul
    b. Anief, M., 2002, Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan, cet. ke-3, Gajah Mada University Press, Yogjakarta
    c. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah
       Mada University Press,Yogyakarta.
    d. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta.
    e. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang
    f. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,
       Jakarta

                                                                                                                                       110
     g. Mutschler E., 1999, Dinamika Obat, ed. ke-5, Widianto, M.B. dan Ranti, A.S. (terj.), Penerbit ITB, Bandung
SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)
MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM
JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum
2. Kode Mata Kuliah    : FA 324620 Bobot : 2 sks
3. Pertemuan minggu ke          : VI dan VII
4. Waktu pertemuan     : Kuliah : 2 x (2 x 50) menit
                                  Latihan terstruktur: 2 x (2 x 60) menit
                                  Kegiatan mandiri : 2 x (2 x 60) menit
5. Pokok Bahasan : Biotransformasi (Metabolisme)

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan makna biotransformasi pada reaksi
               toksik, proses biotransformasi toksikan dalam tubuh obyek dan organ-organ yang terlibat dalam
               proses biotransformasi senyawa toksik secara lengkap dan benar
7. Sub pokok bahasan :
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
No. Sub- Pokok Bahasan                                                                                     TIK           Waktu
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1       Pendahuluan (definisi, makna biotransformasi pada reaksi toksik)                                   C2           30 Menit
2       Sel dan Organ-organ yang telibat dalam reaksi biotrnasformasi                                      C2           30 Menit
3       Reaksi metabolisme fase I (fase fungsionalisasi)                                                   C2           40 Menit
4       Reaksi metabolisme fase II (fase konjugasi)                                                        C2           40 Menit
5       Faktor-faktor yang berpengaruh pada reaksi metabolisme                                             C2           30 Menit
4       Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR)                                                     C2           30 Menit
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
8. Kegiatan Belajar Mengajar
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
  Kegiatan Dosen                                                   Kegiatan Mahasiswa                       Media
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Orientasi dan menjelaskan materi                                 Mendengar                                      Modul, LCD
Meminpin diskusi Diskusi aktif                                   Modul, LCD
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mendiskusikan makna biotransformasi pada toksisitas

10. Evaluasi: Kemampuan pemahaman materi, Soal uraian

11. Daftar Pustaka: 2,4,5,11
    a. Modul
     b. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah
        Mada University Press,Yogyakarta.
     c. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta.
     d. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis
        of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York
     e. Shargel, L. and YU, A.B.C., 1985, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Fasich dan Sjamsiah S.
        (terj.) Airlangga University Press, Surabaya



                                                                                                                                               111
SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)
MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM
JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum
2. Kode Mata Kuliah    : FA 324620 Bobot : 2 sks
3. Pertemuan minggu ke          : VIII
4. Waktu pertemuan     : UTS I : 1 x (2 x 50) menit

5. Bahan UTS : Pendahukuan, Kerja dan efek toksik, dan Biotransformasi




                                                                         112
SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)
MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM
JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum
2. Kode Mata Kuliah    : FA 324620 Bobot : 2 sks
3. Pertemuan minggu ke          : IX
4. Waktu pertemuan     : Kuliah : 1 x (2 x 50) menit
                                  Latihan terstruktur: 1 x (2 x 60) menit
                                  Kegiatan mandiri : 1 x (2 x 60) menit
5. Pokok Bahasan : Pemodelan Farmakokinetik

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan parameter-parameter farmakokinetik dan
               jenis-jenis model farmakokinetik secara lengkap dan benar
7. Sub pokok bahasan :
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
No. Sub- Pokok Bahasan                                                                                     TIK           Waktu
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1       Pendahuluan (definisi, makna farmakokinetik pada toksikologi )                                     C2           15 Menit
2       Dasar-dasar pemodelan                                                                              C2           15 Menit
3       Model kompartemen                                                                                  C2           20 Menit
4       Model non-Kompartemen                                                                              C2           20 Menit
5       Parameter – parameter farmakokinetik                                                               C2           15 Menit
4       Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR)                                                     C2           15 Menit
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

8. Kegiatan Belajar Mengajar
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
  Kegiatan Dosen                                                   Kegiatan Mahasiswa                       Media
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Orientasi dan menjelaskan materi                                 Mendengar                                      Modul, LCD
Meminpin diskusi Diskusi aktif                                   Modul, LCD
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mendiskusikan makna biotransformasi pada toksisitas

10. Evaluasi: Kemampuan pemahaman materi, Soal uraian

11. Daftar Pustaka: 2,4,11
    a. Modul
     b. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah
        Mada University Press,Yogyakarta.
     c. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta.
     d. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis
        of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York
     e. Shargel, L. and YU, A.B.C., 1985, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Fasich dan Sjamsiah S.
        (terj.) Airlangga University Press, Surabaya



                                                                                                                                              113
SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)
MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM
JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum
2. Kode Mata Kuliah    : FA 324620 Bobot : 2 sks
3. Pertemuan minggu ke          : X, dan XI
4. Waktu pertemuan     : Kuliah : 2 x (2 x 50) menit
                                  Latihan terstruktur: 2 x (2 x 60) menit
                                  Kegiatan mandiri : 2 x (2 x 60) menit

5. Pokok Bahasan : Kimia Toksikologi

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas,
               hubungan dosis-respon dan jenis-jenis respon
7. Sub pokok bahasan :
No. Sub- Pokok Bahasan                                                                            TIK                   Waktu
a.    Hubungan dosis-respon, dosis kerja, dan waktu-kerja                                          C2                   80 Menit
b.    Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap toksisitas                                           C2                   80 Menit
c.    Diskusi aktif                                                                                C2                   40 Menit

8. Kegiatan Belajar Mengajar
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
  Kegiatan Dosen                                                   Kegiatan Mahasiswa                       Media
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Orientasi dan menjelaskan materi                                 Mendengar                                      Modul, LCD
Meminpin diskusi Diskusi aktif                                   Modul, LCD
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR:
   - Mendiskusikan kasus keracunan dengan memperhatikan faktor-faktor yang berpengaruh pada keracunan
   - Mendiskusikan jenis-jenis respon toksik
10. Evaluasi: Kemampuan pemahaman materi, Soal uraian

11. Daftar Pustaka:
    a. Modul
     b. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah
        Mada University Press,Yogyakarta.
     c. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis
        of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York
     d. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphia
     e. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang
     f. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,
        Jakarta
     g. Manahan, Stanley E., 1992, Toxicologocal chemistry, 2nd ed., Lewis publisher, Michigan
     h. Mutschler E., 1999, Dinamika Obat, ed. ke-5, Widianto, M.B. dan Ranti, A.S. (terj.), Penerbit ITB, Bandung
     i. Tjay, T. H., dan K. Rahardja, 2002, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-efek Sampingnya.
        ed. ke-5, Gramedia, Jakarta

                                                                                                                                               114
SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)
MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM
JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum
2. Kode Mata Kuliah    : FA 324620 Bobot : 2 sks
3. Pertemuan minggu ke          : XII dan XIII
4. Waktu pertemuan     : Kuliah : 2 x (2 x 50) menit
                                  Latihan terstruktur : 2 x (2 x 60) menit
                                  Kegiatan mandiri : 2 x (2 x 60) menit

5. Pokok Bahasan : Cakupan Ilmu Toksikologi

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan cakupan ilmu toksikologi lingkungan, ilmu
          toksikologi forensik, dan ilmu toksikologi klinik / ekonomi dengan benar
7. Sub pokok bahasan :
No. Sub- Pokok Bahasan                                                           TIK   Waktu
a     Pengantar toksikologi lingkungan                                           C2    80 Menit
b     Pengantar toksikologi forensik                                             C2    40 Menit
c     Pengantar toksikologi klinik / ekonomi                                     C2    40 Menit
d     Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR)                             C2    40 Menit

8. Kegiatan Belajar Mengajar
 Kegiatan Dosen                                      Kegiatan Mahasiswa               Media
Orientasi dan menjelaskan materi                    Mendengar                           Modul, LCD
Meminpin diskusi Diskusi aktif                      Modul, LCD

9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mediskusikan peran toksokinetik dalam toksisitas

10. Evaluasi: Kemampuan pemahaman materi, Soal uraian

11. Daftar Pustaka:
  a. Modul
  b. Darmanto, 2001, Lingkungan Hidup dan Pencemaran: Hubungan dengan Toksikologi Senyawa Logam, UI Press,
     Jakarta
  c. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis of
     Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York
  d. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphia
  e. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang
  f. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,
     Jakarta
  g. Manahan, Stanley E., 1992, Toxicologocal chemistry, 2nd ed., Lewis publisher, Michigan
  h. Wirasuta, I M.A.G., Suaniti, M., Yowani, S.C.., 2005, Analisis Toksikologi Forensik Diktat Kuliah Kimia Forensi I,
     Jurusan Kimia-FMIPA Universitas Udayana




                                                                                                                   115
SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)
MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM
JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum
2. Kode Mata Kuliah    : FA 324620 Bobot : 2 sks
3. Pertemuan minggu ke          : XIV
4. Waktu pertemuan     : Kuliah : 1 x (2 x 50) menit
                                  Latihan terstruktur : 1 x (2 x 60) menit
                                  Kegiatan mandiri : 1 x (2 x 60) menit

5. Pokok Bahasan : Metode pengujian toksisitas

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan metode pengujian toksisitas dengan benar
7. Sub pokok bahasan :

No. Sub- Pokok Bahasan                                                             TIK        Waktu
a    Asas biologi bagi toksisitas                                                  C2         20 Menit
b    Uji toksisitas akut, sub akut, dan kronis                                     C2         30 Menit
c    Uji potensiasi, teratologi, mutagenesis, karsinogenisitas,
     kulit dan mata dan uji prilaku                                                C2         30 Menit
d    Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR)                                C2         20 Menit

8. Kegiatan Belajar Mengajar
 Kegiatan Dosen                                     Kegiatan Mahasiswa              Media
Orientasi dan menjelaskan materi                   Mendengar                          Modul, LCD
Meminpin diskusi Diskusi aktif                     Modul, LCD

9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mediskusikan peran toksokinetik dalam toksisitas

10. Evaluasi: Kemampuan pemahaman materi, Soal uraian

11. Daftar Pustaka:
  i. Modul
  j. Darmanto, 2001, Lingkungan Hidup dan Pencemaran: Hubungan dengan Toksikologi Senyawa Logam, UI Press,
     Jakarta
  k. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang
  l. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,
     Jakarta




                                                                                                               116
SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)
MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM
JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum
2. Kode Mata Kuliah    : FA 324620 Bobot : 2 sks
3. Pertemuan minggu ke          : XV
4. Waktu pertemuan     : Kuliah : 1 x (2 x 50) menit
                                  Latihan terstruktur : 1 x (2 x 60) menit
                                  Kegiatan mandiri : 1 x (2 x 60) menit

5. Pokok Bahasan : Tindakan Umum pada Keracunan

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan cakupan ilmu toksikologi lingkungan, ilmu
           toksikologi forensik, dan ilmu toksikologi klinik / ekonomi dengan benar
7. Sub pokok bahasan :
No. Sub- Pokok Bahasan                                                            TIK  Waktu
a     Pengenalan simbul penandaan bahan berbahanya                                C2   20 Menit
b     Memperlambat atau mengurangi pemasukan racun                                C2   20 Menit
c     Eliminasi racun setelah absorpsi dan detoksifikasi                          C2   20 Menit
d     Tindakan simptomatik                                                        C2   20 Menit
e     Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR)                              C2   20 Menit

8. Kegiatan Belajar Mengajar
 Kegiatan Dosen                                    Kegiatan Mahasiswa             Media
Orientasi dan menjelaskan materi                  Mendengar                         Modul, LCD
Meminpin diskusi Diskusi aktif                    Modul, LCD

9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mediskusikan peran toksokinetik dalam toksisitas

10. Evaluasi: Kemampuan pemahaman materi, Soal uraian

11. Daftar Pustaka:
  a. Modul
  b. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah
     Mada University Press,Yogyakarta.
  c. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis of
     Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York
  d. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphia
  e. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang
  f. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,
     Jakarta




                                                                                                             117
                                      LAMPIRAN VI
                    RENCANA EVALUASI PROSES BELAJAR MENGAJAR
PROGRAM STUDI / Fak     : FARMASI / MIPA
MATAKULIAH,             : TOKSIKOLOGI UMUM
SEMESTER / TAHUN        : 3 / 2006

Tujuan Evaluasi           : Untuk mengetahui kompetensi mahasiswa dalam pemahaman tentang Ilmu
                            toksikologi
Hal-Hal yang Dievaluasi   : Pemahaman tentang teori Toksikologi
                            Kemampuan berkarya: Kebenaran pemaham dan penerapan konsep ilmu
                            toksikologi dalam bidang ilmu kimia Kedisiplinan: Tugas rumah dan
                            absensi                     Kepribadian dan sikap: Partisipasi kelas,
                            komunikasi dan diskusi Bermasyarakat : Kemampuan berkomunikasi di
                            kelas
Evaluator                 : Team teaching
Waktu                     : UTS : Pemahaman teori toksikologi dengan tingkat Cognitif 2
                             UAS : Kemampuan berkarya yang ditunjukkan dari kebenaran pemahaman
                            dan penerapan ilmu toksikologi dalam bidang kimia cognitif 2
                            Kedisiplinan, kepribadian dan sikap: dievaluasi selama perkuliahan
Responden                 : Semua mahasiswa
Instrumen                 : UTS : Soal Pilihan Ganda
                             UAS : Soal Pilihan Ganda
                             Hasil ujian dianalisis dikatagorikan berdasarkan Penilaian Patokan (PAP)
Mata Kuliah               : Toksikologi Umum
Dosen/Team Teaching       : Dr.rer.nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si, Apt.
                            Rasmaya Niruri, S.Si., Apt.




                                                                                                  118
                                                 LAMPIRAN VII

                                        KONTRAK PERKULIAHAN
 Nama Mata Kuliah       Kode : TOKSIKOLOGI
 Mata Kuliah                 : FA 324620 /2
 Pengajar                    : Dr.rer.nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt.
                               Rasmaya Niruri, S.Si., Apt.
 Semester                    : III
 Hari Pertemuan/Jam          : 8.30 s/d 10.10 WITA
 Tempat Pertemuan            : Ruang Kuliah Farmasi Gedung AF – Kampus Bukit Jimbaran

 1. MANFAAT MATA KULIAH

Pengetahuan tentang racun adalah sangat penting bagi mahasiswa farmasi, dimana tidak dapat dipungkiri mereka
selalu kontak dengan bahan kimia. Pengetahuan dasar tentang toksikologi sangat diperlukan dalam mengenali
bahan kimia yang berracun, efek kerja racun, reaksi biokimia toksikan, serta bagaimana kinetika toksikan di dalam
organisme. Secara keseluruhan dari sub bahasan toksikologi bertujuan untuk memberikan dasar dan pengantar
bagi mahasiswa farmasi yang akan memperdalam mata kuliar Toksikologi Farmakologi, Biotransformasi dan
Farmakokenetik, Analisis Toksikologi, dan Kimia Lingkungan.
Manfaat mata kuliah adalah memberikan pemahaman kepada mahasiswa tetang racun, efek kerja racun, serta
nasib toksikan di dalam organisme, metode uji toksisitas, serta pengenalan tindakan pertama pada pertolongan
keracunan. Mata kuliah ini juga diharapkan membantu pemahaman tetang racun serta selanjutnya bisa melakukan
pertolongan pertama pada keracunan.

 2. DESKRIPSI PERKULIAHAN

Mata kuliah ini membahas tentang ruang lingkup ilmu toksikologi, faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas,
hubungan dosis-respon, pengertian reseptor, jenis toksikan, kerja dan efek toksik , jenis-jenis respon, proses
biotransformasi, organ yang terlibat dalam biotransformasi, cabang ilmu toksikologi.

 3. TUJUAN INSTRUKSIONAL

Pada akhir perkuliahan ini, mahasiswa diharapkan dapat mengerti dasar-dasar ilmu toksikologi dengan benar.

 4. STRATEGI PERKULIAHAN

Pada setiap pertemuan, dosen memberi ceramah singkat tentang materi kuliahnya. Mahasiswa diberi tugas untuk
mendiskusikan atau membahas setiap materi tersebut. Dosen pengasuh akan membimbing dan memberi arahan.

 5. MATERI/BACAAN PERKULIAHAN

Bacaan pokok dalam perkuliahan ini adalah :
   1. Modul
   2. Anief, M., 2002, Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan, cet. ke-3, Gajah Mada University Press,
       Yogjakarta
   3. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.),
       Gadjah Mada University Press,Yogyakarta.
   4. Darmanto, 2001, Lingkungan Hidup dan Pencemaran: Hubungan dengan Toksikologi Senyawa
       Logam, UI Press, Jakarta

                                                                                                             119
    5. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta.
    6. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological
        Basis of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York
    7. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphia
    8. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang
    9. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI
        Press, Jakarta
    10. Manahan, Stanley E., 1992, Toxicologocal chemistry, 2nd ed., Lewis publisher, Michigan
    11. Mutschler E., 1999, Dinamika Obat, ed. ke-5, Widianto, M.B. dan Ranti, A.S. (terj.), Penerbit ITB, Bandung
    12. Shargel, L. and YU, A.B.C., 1985, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Fasich dan Sjamsiah
        S. (terj.) Airlangga University Press, Surabaya
    13. Tjay, T. H., dan K. Rahardja, 2002, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-efek
        Sampingnya. ed. ke-5, Gramedia, Jakarta
    14. Wirasuta, I M.A.G., Suaniti, M., Yowani, S.C.., 2005, Analisis Toksikologi Forensik Diktat Kuliah Kimia
        Forensi I, Jurusan Kimia-FMIPA Universitas Udayana

 6. TUGAS
1. Setiap perkuliahan, mahasiswa harus sudah membaca bahan bacaan atau materi perkuliahan yang sudah
   disusun dalam bentuk bahan ajar sebelum mengikiti kuliah
2. Setiap perkuliahan mahasiswa harus aktif mengerjakan dan mendiskusikan tugas yang telah tercantum dalam
   setiap sub pokok bahasan.
3. Ujian Tengah Semester (UTS) I diadakan pada minggu ke 8, UTS II diadakan pada minggu ke 16, dan Ujian
   Akhir Semester (UAS) atau Perbaikan diadakan sesuai dengan jadwal UAS FMIPA. UTS I mencangkum materi
   pada pertemuan I s/d VII, UTS II mengujikan materi pada pertemuan IX s/d XV. Evaluasi akan menggunakan
   bentuk soal esai, esai berstruktur, atau pilihan ganda. Pada UAS diujikan keseluruhan materi dengan jadwal
   ditentukan dari Fakultas. UAS diberikan kesempatan kepada seluruh mahasiswa untuk memperbaiki nilia Akhir
   sementara. Nilai Akhir sementara dan Nilai Akhir diformulasikan pada point 7.

 7. KRITERIA PENILAIAN

Penilaian dilakukan oleh pengajar dengan kriteria sebagai berikut :
          Nilai               Point                  Range
          A                   4                      > 80
          B                   3                      65 < x < 80
          C                   2                      54 < x < 65
          D                   1                      40 < x < 54
          E                   0                      < 40

Dalam menentukan nilai akhir akan digunakan pembobotan sebagai berikut :
Nilai akhir sementara = 10% TUGAS + 90 % ( 50% UTS I + 50% UTS II)
Nilai akhir setelah ujian perbaikan/UAS = 10% TUGAS + 30% (50% UTS I + 50% UTS II) + 60 % UAS




                                                                                                              120

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Tags:
Stats:
views:1240
posted:10/28/2012
language:Unknown
pages:124