British Journal of Cancer (2009) 101, 1585�1595

Document Sample
British Journal of Cancer (2009) 101, 1585�1595 Powered By Docstoc
					British Journal of Cancer (2009) 101, 1585–1595.
03/11/2009
Tradução do Inglês.



Curcumin Induz Morte Independente de Apoptose em
Células Cancerígenas de Esôfago.
O'Sullivan-Coyne G, O'Sullivan GC, O'Donovan TR, Piwocka K e McKenna SL.

Resumo:
A incidência de câncer de esôfago está aumentando e as taxas de sobrevivência são
muito pequenas. Agentes naturais com potencial de quimioprevenção incluem o
fitoquímico curcumin (diferuloilmetano). Nós examinamos os efeitos do curcumin sobre
linhagens de células cancerígenas de esôfago.
Métodos: ensaios com MTT (3-(4,5-dimetildiazol-2-il)-2,5 difenil tetrazolium brometo) e pigmentação
com propidium iodeto foram usados para verificar a viabilidade e integridade do DNA, respectivamente.
                                                                                      A catástofre mitótica
                                                                                      (MC),      apoptose     e
                                                                                      autofagia foram defi-
                                                                                      nidos por ambos os
                                                                                      critérios, morfológicos e
                                                                                      com marcadores tais
                                                                                      como MPM-2, clivagem
                                                                                      por caspase 3 e pigmen-
                                                                                      tação com monodansil-
                                                                                      cadaverina (MD). Ciclina
                                                 O turmeric é um dos principais
                                                 ingregientes do curry, típica comida
                                                                                      B e proteínas poliubiqui-
                                                 indiana. O que gera a coloração      tinadas foram obtidas
                                                 amarela é a curcumina, componente    por     eletroforese   de
                                                 químico que pode matar células de
                                                 câncer de esôfago.                   proteínas pela técnica
                                                                                      “western blotting”.

Resultados: o tratamento com curcumin reduziu a viabilidade de todas as linhagens de células dentro
de 24 h de tratamento, numa faixa de 5–50 Moles. A citotoxicidade está associada com a acumulação
nas fases G2/M do ciclo celular e morfologia distinta da cromatina, consistente com MC. A ativação da
caspase-3 foi detectada em duas das quatro culturas celulares, mas foi um evento de menor
importância. A adição de um inibidor de caspase-3 (zVAD) teve um efeito secundário ou nenhum efeito
sobre a viabilidade, indicando predominância de uma forma não apoptótica de morte celular. Em duas
cepas celulares as medidas de ambos MC e autofagia foram visíveis. As células responsivas ao
curcumin mostraram acumular proteínas poli-ubiquitinadas e ciclina B, consistente com distúrbio do
sistema ubiquitina–proteasoma. Este efeito num ponto chave regulador do ciclo celular pode ser o
responsável pelos distúrbios mitóticos e a conseqüente citotoxidade deste composto.

Conclusão: curcumin pode induzir a morte celular por mecanismo não relacionado com
indução de apoptose e representa, portanto, um promissor agente anti-cancerígeno para a
prevenção e tratamento do câncer de esôfago.


PMID: 19809435 [PubMed - in process].
PubMed is a service of the US National Library of Medicine and the National Institutes of Health.



                                                                                                    Cortesia de PhD Farmácia de Manipulação
                                                                                                             Depto. Científico (21) 3298-5094
                                                                                                 CURC UMIN
Introdução:
Curcuma longa é uma planta da família das Zingiberaceae com uso tradicional na medicina
indiana (antinflamatório). No extrato seco se sobressai o C U R C U M I N (diferuloilmetano), um
pigmento amarelo-alaranjado muito utilizado na culinária indiana (curry) , cujas propriedades
medicinais ganharam relevância nos últimos anos e mais recentemente ainda.
O interesse médico pela Curcuma longa tomou proporções surpreendentes a partir de pesquisas
na década de 1990 que mostraram o poder inibitório do C U R C U M I N sobre câncer e a sua
ação antinflamatória. De fato, chama atenção a simples consulta à biblioteca virtual MedLine:
Estão catalogados bem mais do que 2.000 artigos sobre C U R C U M I N até outubro de
2009.

Pesquisas com Curcuma longa e C URCUMIN no Câncer.
   Metástase e Migração de Células Cancerígenas:
     Yodkeeree & cols apresentaram sua monografia (1)
      onde constataram através das pesquisas, que os
      componentes da C u rc uma l on ga inibem a migração
      de células cancerígenas (metástase) ao diminuírem                                                      a
      expressão de metaloproteinases e do fator de
      ativação da uroquinose, enzimas que propiciam
      destruição   celular   e   invasão     pelas   células
      cancerígenas.

     Anteriormente, Su & cols (13) , Aggarwal & cols (15)                                                   e
      Aggarwal & cols (16) já haviam relatado esta
      capacidade do C U R C U M I N de inibir a migração de
      células cancerígenas por outros mecanismos: inibição do fator nuclear kB e inibição de
      proteínas proliferativas Akt e IkB

   Inibição de Câncer In Vivo:
     Sub ramaniam & cols (2) verificaram a atividade de derivados do CURCU MI N (difenil

      difluorocetona) in vivo usando inoculação de células cancerígenas humanas (cólon) em
      camundongos e ficaram surpresos com a potente ação inibitória sobre o câncer constat ada.

     Su & cols (6) avaliaram a ação de CUR CUM IN em camundongos inoculados com células

      leucêmicas WHEHI-3 e relataram que o composto afeta diretamente essas células cancerígenas.

     Para Garc ea & c ols (14), CUR CU MIN comprovou ser inibidor do câncer em modelos de estudos

      animais (camundongos, ratos) e in vitro . A partir desse retrospecto, os autores resolveram
      avaliar a eficácia de CURCUMIN em humanos portadores de câncer colo-retal, administrando
      3.600mg; 1.800mg ou 450mg/dia do fitocomposto, durante 7 dias. Foram efetuadas, então,
      biópsias para localização da molécula de CURCUMIN no tecido colo-retal, as quais identificaram
      presença marcante desse composto nos tumores, tanto benignos como malignos. O número de

                                                                      Cortesia de PhD Farmácia de Manipulação
                                                                               Depto. Científico (21) 3298-5094
      aductos (M1G) cancerígenos foram detectados em menor número nos pacientes que ingeriram
      CUR CU MI N. Os autores concluíram que CUR CUMI N atinge níveis eficazes terapêuticos no tecido

      colo-retal, com insignificante distribuição fora do intestino.

     Sharma & c ols (17) selecionaram 15 pacientes com câncer colo-retal avançado refratários à
      quimioterapia clássica e administraram C U R C U M I N em doses entre 0,45g e 3,6g diariamente,
      por 4 meses (fase I ). Com a dose de 3,6g/dia foi detectado um nível plasmático médio de
      10nmol/L de CURCUMIN, ocorrendo uma redução na PGE 2 induzível. Os autores recomendaram
      a dose oral de 3,6g/dia para a fase II do estudo clínico.

     Ch eng & cols (18) avaliaram 25 pacientes com diversos tipos de neoplasia, os quais foram
      administrados com C U R C U M I N durante 3 meses com doses que variaram entre 1.000mg e
      12.000mg/dia. Até a dose de 8.000mg/dia não foi relatada toxicidade do tratamento. Os
      autores concluíram que C U R C U M I N não é tóxico para humanos até o limite de 8.000mg/dia e
      sugeriram que o composto apresenta efeitos biológicos para a prevenção do câncer.

     I nano & c ols (20) realizaram um importante e pioneiro estudo no ano de 2.000, onde

      comprovaram uma potente ação preventiva da carcinogênese induzida por radiação em ratos.
      Neste estudo, publicado na conceituada revista “Carcinogenesis” , os autores perceberam que o
      fitocomposto atua bloqueando a fase de iniciação do câncer.

   Mais   Estudos      sobre      C URCUMIN   no    Câncer: nesta revisão incluímos 12 artigos
    relevantes publicados que mostram atividade cancerígena específica para o CURCUMIN na
    inibição e regressão do câncer, especialmente do cólon (4,13-14,24), hepático (23), bexiga (8),
    ovários (10), próstata (22) , leucemia (6), pulmonar (15), oral (21) e câncer de mama (15,20).
    Outros estudos mostram claramente esse potencial (1-5,7,12,16,19,40) e alicerçam nível de
    evidência científica respeitável. É de se considerar, ainda, o relevante número de publicações
    com CURCUMIN sobre esse tema – o câncer: aproximadamente 1.000 publicações na MedLine .


Curcuma longa, Ação Antioxidante e Presença de SOD.
Recentemente (25) Kochhar & Kochhar descobriram nas folhas de Curcuma longa uma nova
variedade da Superóxido Dismutase [Cu-Zn], esta família que constitui o grupo de enzimas mais
abundante e distribuído no organismo humano. Para maior surpresa, a SOD encontrada nesta
planta permaneceu com atividade antioxidante intacta, mesmo depois de submetida à
temperatura elevada (100º C, vinte minutos), à autoclavação e também à incidência de
microondas. Os autores reportam que à temperatura ambiente esta SOD é bastante estável,
diferindo absolutamente das enzimas similares humanas, muito sensíveis a variações físico -
químicas. Os autores dessa importante descoberta contribuem, assim, para evidência marcante
que explica a ação antioxidante dos extratos da Curcuma longa . Sobre essa propriedade
também se pronunciaram favoravelmente Ak & Gülçin (33) que reportaram o poder antioxidante do
CURCUMIN .


C URCUMIN e Ação Antinflamatória.
 Doença Inflamatória Intestinal: Deguchi & cols (26) avaliaram a utilidade do CURCUMIN
    em camundongos com IBD (Inflammatory Bowel Disease) submetidos a modelo experimental com
    um agente inflamatório conhecido (Dextran Sulfato Sódico). Os autores verificaram um bloqueio
                                                                       Cortesia de PhD Farmácia de Manipulação
                                                                                Depto. Científico (21) 3298-5094
  evidente do fator NFkB nos animais que receberam tratamento preventivo com CURCUMIN e
  diminuição local da inflamação – a conclusão é de que o fitocomposto teria utilidade no
  tratamento da IBD. Holt & cols (31) realizaram um estudo piloto em 5 pacientes com doença de
  Crohn e 5 com proctite ulcerativa, onde administraram CURCUMIN por via oral. Os autores
  relataram remissão dos sintomas em todos os pacientes com proctite e em quatro dos cinco que
  apresentavam Crohn .
 Artrite Reumatóide: Park & cols (27) estudaram os efeitos do CUR CUMIN sobre pacientes com
  artrite reumatóide (AR) administrados com o fitocomposto. Os autores constataram uma redução
  na proliferação dos fibroblastos sinuviais, através do bloqueio da proteína anti -apoptótica Bcl-2 e
  da simultânea estimulação da expressão de Bax (apoptótica). Os autores concluem que essas
  descobertas identificam uma nova via terapêutica para o tratamento da AR.

      Regulação da COX e LOX: Rao (28) inicia seu artigo relatando o uso extensivo da
       Curcuma longa através de décadas. De fato, conforme o autor, o componente CURCUMIN
       provou ser um composto antinflamatório. Em níveis moleculares, CURCUMIN mostrou controlar
       o metabolismo de eicosanóides, regulando a produção de enzimas importantes no processo
       inflamatório: ciclooxigenases e lipoxigenases. A regulação específica da COX -2 e da LOX-5
       ainda não está totalmente estabelecida, entretanto há evidências de que CURCUMIN regula

       ambas as famílias de enzimas. Às mesmas conclusões chegaram Menon & Sudheer (29).

POTENCIAL ANTINFLAMATÓRIO de Curcuma longa e CURCUMIN:
o Atua controlando os níveis de enzimas pró-inflamatórias cicloxigenases e lipoxigenases, responsáveis
  pela liberação de prostaglandinas e leucotrienos que aumentam a permeabilidade do endotélio capilar 
  infiltração celular e inflamação.

o Regula a expressão do fator nuclear NFkB, responsável pela liberação de prostaglandin as inflamatórias
  (PGE 2) e de proteínas de adesão (V-CAM e I-CAM)  infiltração celular e inflamação.

o Diminui a expressão das interleucinas IL-1beta e IL-6 e do fator necrótico TNF-alpha.

o C URCUMIN evita o acúmulo de AGEs (advanced glycation end products) em ratos diabéticos (32).
o Curcumin atenua os efeitos deletérios sobre a oxidação lipídica provocada pelo cigarro e pelo consumo
  do álcool etílico (30).



CURCUMIN , Neuroproteção e Efeitos sobre o SNC.
 Depressão: Wang & cols (35) iniciam seu artigo relatando o uso de Curcuma longa na medicina
  chinesa, com antidepressivo (Xiaoyao-san) . Relatam, também, que o CURCUMIN demonstrou efeito
  antidepressivo em modelos animais (39) submetidos ao estresse (forced swimming test) . Por essas
  informações é que se propuseram a um teste para avaliar a ligação de CURCUMIN aos receptores
  serotoninérgicos 5HT-1 e 5HT-2, também em modelo animal. Concluíram que, de fato, o efeito
  antidepressivo de CURCUMIN se deve à estimulação dos receptores serotoninérgicos.

 Neuroproteção: Xu & cols (36) demonstraram in vivo (ratos) a capacidade de CURCUMIN de
  reverter danos no hipocampo e de aumentar os níveis de serotonina nos receptores 1A mRNA,
  além do fator neurotrófico cerebral (brain derived neurotrophic factor). Lee & cols, pouco depois (37),
  confirmaram que o efeito de neuroproteção ocorre devido ao bloqueio que CURCUMIN exerce
  sobre mediadores inflamatórios como NOS i induzida, TNF-, IL-1 e IL-6. Outros estudos (38)
  mostram que CURCUMIN modula o sistema cerebral do óxido nítrico (NO).
                                                                           Cortesia de PhD Farmácia de Manipulação
                                                                                    Depto. Científico (21) 3298-5094
Prescrição Médica:
                                     C U R CU M A    L O N G A ( EXT . S ECO ) . . . . . . . . . 1 50 a 2 50m g

                                     Excipiente qsp           ...............................   1 cápsula

                                     Posologia: tomar 1 cápsula duas vezes ao dia, antes das refeiçõe s.




Referências:
1. Curcumin, demethoxy curcumin and bis-demetoxy curcumin differentially inhibit cancer cell invasion through the down
   regulation of MMPs and uPA. Yodkeeree S & cols – J Nutr Biochem, 2008, May 19.

2. Diphenyl difluoroketone: a curcumin derivative with potent in vivo anticancer activity. Subramaniam D & cols – Cancer Res, 2008,
   68, (1962:1969).

3. Efficacy of Turmeric (Curcuma longa), containing a known level of curcumin, and a hydrated sodium calcium aluminosilicate to
   ameliorate the adverse effects of aflatoxin in broiler chicks. Gowda NK & cols – Poutl Sci, 2008, 87(6), 1125:1130.

4. Curcumin induces apoptosis in HCT-116 human colon cancer cells in a p21 independent manner. Watson JL & cols – Exp Mol
   Pathol, 2008, March 4.

5. Cancer chemoprotective effects of Curcuma longa. Park JH & cols – Phytother Res, 2008, 22(5), 695:698.

6. Curcumin inhibits WEHI-3 leukemia cells in BALB/c mice in vivo. Su CC & cols – In Vivo, 2008, 22(1), 63:68.

7. Cyto protective and immunomodulating effect of Curcuma longa in Wistar rats subjected to carbon tetrachloride induced
   oxidative stress. Abu-Rizq HA & cols – Inflammopharmacology, 2008, 16(2), 87:95.

8. Effects of curcumin on bladder cancer cells and development of urothelial tumors in a rat bladder carcinogenesis model. Tian B &
   cols – Cancer Letters, 2008, 264(2), 299:308.
9. Cancer chemopreventive effects of curcumin. Surh YJ & Chun KS – Adv Exp Med Biol, 2007, 595, 149:172.

10. Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in ovarian carcinoma by targeting the nuclear factor kB pathway. Lin YG & cols
   – Clin Cancer Res, 2007, 13(11), 3423:

11. Curcumin for chemoprevention of colon cancer. Johnson JJ & Mukhtar H – Cancer Letters, 2007, 255(2), 170:181.

12. Biological effects of curcumin and its role in cancer chemoprevention and therapy. Singh S & Khar A – Anticancer Agents Med
   Chem, 2006, 6(3), 259:270.

13. Curcumin inhibits cell migration of human colon cancer [colo 205] cells through the inhibition of nuclear factor kappa B / p65 and
   down regulates cyclooxigenase-2 and matrix metalloproteinase-2 expresssions. Su CC & cols – Anticarcer Res, 2006, 2A,
   1281:1288.

14. Comsumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients: assessment of curcumin levels in the
   colorectum na their pharmacodynamic consequences. Garcea G & cols – Cancer Epidemiol Niomarkers Prev, 2005, 14(1), 120:125.

15. Curcumin supresses the paclitaxel induced nuclear factor kB pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human
   breast cancer in nude mice. Aggarwal BB & cols – Clin Cancer Res, 2005, 11(20), 7490:

16. Curcumin (diferuloylmethane) down regulates expression of cell proliferation and antiapoptotic and metastatic gene products
   through suprresion of IkB kinase and Akt activation. Aggarwal S & cols – Molec Pharmacology, 2006, 69(1), 195:206.

17. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Sharma RA & cols – Clin Cancer Res, 2004,
   10, 6847:6854.

18. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high risk of pre-malignant lesions. Cheng AL & cols –
   Anticancer Res, 2001, 21(4B), 2895:2900.

19. Chemopreventive effect of curcumin, a naturally occurring anti-inflammatory agent, during the promotion / progression stages of
   colon cancer. Kawamori T & cols – Cancer Res, 1999, 59, 597:601.

20. Potent preventive action of curcumin on radiation-induced initiation of mammary tumorigenesis in rats. Inano H & cols –
   Carcinogenesis, 2000, 21(10), 1835:1841.

21. The inhibitory effect of curcumin, genistein, quercetin and cisplatin on the growth of oral cancer cells in vitro. Elattar TM & Virji
   AS – Anticancer Res, 2000, 20(3A), 1733:1788.


                                                                                                Cortesia de PhD Farmácia de Manipulação
                                                                                                         Depto. Científico (21) 3298-5094
22. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer. II. Curcumin inhibits tyrosine kinase activity of epidermal growth
   factor receptor and depletes the protein. Dorai T, Gehani N & Katz A – Mol Urol. 2000 Spring, 4(1), 1:6.

23. Curcumin-containing diet inhibits diethylnitrosamine-induced murine hepatocarcinogenesis. Chuang SE & cols – Carcinogenesis,
   2000, 21(2), 331:335.

24. Curcumin inhibits cell proliferation by interfering with the cell cycle and inducing apoptosis in colon carcinoma cells. Chen H,
   Zhang ZS, Zhang YL & Zhou DY – Anticancer Res, 1999, 19(5A), 3675:3680.
25. Identification and characterization of a super stable Cu-Zn SOD from leaves of turmeric (Curcuma longa). Kochhar S & Kochhar VK
   – Planta, 2008, 228(2), 307:318.

26. Curcumin prevents the development of dextran sulfate sodium (DSS) induced experimental colitis. Deguchi Y & cols – Digestive
   Dis Sci, 2007, 52(11), 2993:2998.

27. Curcumin induces apoptosis and inhibts prostaglandin E (2) production in synovial fibroblasts of patients with rheumatoid
   arthritis. Park C & cols – Int J Mol Med, 2007, 20(3), 365?372.

28. Regulation of COX and LOX by curcumin. Rao CV – Adv Exp Med Biol, 2007, 595, 213:226.

29. Antioxidant and anti-inflammatory properties of curcumin. Menon VP & Sudheer AR – Adv Exp Med Biol, 2007,595, 105:125.

30. Curcumin combats against cigarette smoke and ethanol induced lipid alterations in rat lung and liver. Vanisree AJ & Sudha N – Mol
   Cell Biochem, 2006, 288(1-2), 115:123.

31. Curcumin therapy in inflammatory bowel disease: a pilot study. Holt PH, Katz S & Kirshoff R – Dig Dis Sci, 2005, 50(11),
   2191:2193.

32. Effect of curcumin on the advanced glycation and cross linking of collagen in diabetic rats. Sajithlal GB, Chithra P & Chandrakasan
   G – Biochem Pharmacol, 1998, 56(12), 1607:1614.
33. Antioxidant and radical scavenging properties of curcumin. Ak T & Gülçin I – Chem Biol INteract, 2008, May 7.

34. Role of curcumin in health and disease. Pari L, Tewas D & Eckel J – Arch Physiol Biochem, 2008, 114(2), 127:149.

35. The antidepressant effects of curcumin in the forced swimming test involve 5 HT1 and 5 HT2 receptors. Wang R & cols – Eur J
   Pharmacol, 2008, 578(1), 43:50.

36. Curcumin reverses impaired hippocampal neurogenesis and increases serotonin receptor 1A m RNA and brain derived
   neurotrophic factor expression in chronically stressed rats. Xu Y & cols – Brain Res, 2007, 1162, 9:18.

37. Neuroprotective effect of curcumin is mainly mediated by blockade of microglial cell activation. Lee HS & cols – Pharmazie, 2007,
   62(12), 937:942.

38. Curcuma oil modulates the nitric oxide oxide system response to cerebral ischemia reperfusion injury. Dohare P, Varma S & Ray M
   – Nitric Oxide, 2008, April 26.

39. Antidepressant effects of curcumin in the forced swim test and olfactory bulbectomy models of depression in rats. Xu Y & cols –
   Pharmacol Biochem Behav, 2005,82(1), 200:206.

40. Curcumin induces apoptosis-independent death in oesophageal cancer cells. O'Sullivan-Coyne G, O'Sullivan GC, O'Donovan TR,
   Piwocka K, McKenna SL. Br J Cancer, 2009 Nov 3;101(9):1585-95.




                                                                                               Cortesia de PhD Farmácia de Manipulação
                                                                                                        Depto. Científico (21) 3298-5094

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Tags:
Stats:
views:7
posted:10/4/2012
language:Portuguese
pages:6