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A. U. S. L. n° 1
DIPARTIMENTO SALUTE MENTALE di AGRIGENTO
Dott. Paolo Santamaria
Responsabile Unità Operativa Centro Salute Mentale Agrigento
“Multirecettorialità degli antipsicotici atipici”
Agrigento, 16 novembre 2007
STRUTTURE CEREBRALI COINVOLTE
NELLA SCHIZOFRENIA
AREE CORTICOFRONTALI AREE TALAMICHE E LIMBICHE
TRASMISSIONE SEROTONINERGICA
TRASMISSIONE DOPAMINERGICA
IPOTESI PATOGENETICA DELLE DIMENSIONI
SCHIZOFRENICHE
IPERATTIVITA’ LIMBICA IPOFRONTALITà DISFUNZIONE
SOTTOCORTICALE TALAMICA
Del pensiero,
Sintomi positivi degli affetti e del
(delirio,allucinazi comportamento
oni)
Sintomi negativi, le
quattro A: anaffettività, Ansia e
alogia, asocialità, Depressione
abulia
Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici
30 40 50 60 70 80 90 00 02 05
Aloperidolo Clozapina
Flufenazina Risperidone
Tioridizina Olanzapina
Perfenazina Quetiapina
Aripiprazolo
Clorpromazina Amisulpride
Antipsicotici tipici o di prima Antipsicotici atipici o di seconda
generazione generazione
Antipsicotici di prima generazione
Caratteristiche farmacodinamiche
Blocco recettori M1
Blocco recettori D2
- secchezza delle
- effetto antipsicotico fauci
- effetti - visione offuscata
extrapiramidali M1 - stipsi
- peggioramento dei D2
sintomi negativi
- iperprolattinemia ANTIPSICOTICO Blocco recettori H1
H1
CLASSICO - aumento di peso
- sonnolenza
Blocco recettori α1
- ipotensione
- vertigini
- sonnolenza
Ipotesi dopaminergica della schizofrenia
Stahl,
L’antipsicotico ideale dovrebbe:
diminuire la trasmissione dopaminergica
mesolimbica
aumentare la trasmissione dopaminergica
mesocorticale
non influenzare la trasmissione dopaminergica
nigrostriatale e tuberoinfundibolare
Antipsicotici di
seconda
generazione
Minori effetti Spettro di
indesiderati efficacia più
ampio
Dimensioni sintomatiche della
schizofrenia
Sintomi Sintomi
positivi negativi
Schizofrenia
Sintomi Sintomi
cognitivi depressivi
Sintomi
aggressivi
Stahl, 2002
Schizofrenia D. bipolare
Sintomi
Depressione psicotica D. Schizoaffettivo
positivi
M. di Alzheimer Psicosi infantili
Schizofrenia Depressione
Sintomi
negativi D. Schizotipico di personalità
Schizofrenia Autismo
Sintomi
cognitivi M. di Alzheimer
Schizofrenia D. bipolare
Sintomi D. Borderline di personalità
aggressivi
M. di Alzheimer Psicosi infantili
Schizofrenia D. bipolare
Sintomi
depressivi Depressione maggiore M. di Alzheimer
Psicosi infantili Stahl, 2002
LINEE GUIDA PER LA TERAPIA
DELLA SCHIZOFRENIA
Gli AP ATIPICI
vengono raccomandati
come trattamento di
prima linea per la
schizofrenia nella
maggior parte delle APA 2004
situazioni cliniche
Le ragioni del successo iniziale
degli antipsicotici atipici
Efficacia:
– Sintomatologia positiva pari ad aloperidolo
– Sintomatologia negativa (sia indiretta che diretta)
– Sintomatologia cognitiva
Azione su un ampio range/dimensioni
sintomatologiche (depressione, ostilità,
aggressività)
Migliore tollerabilità e maneggevolezza nel
lungo termine
“Nuovi” parametri farmacologici:
oltre il concetto di sola affinità recettoriale
1. Affinità recettoriale
2. Azione farmacodinamica (antagonista-agonista pz)
3. Percentuale e tempo di occupazione
4. Cinetica di dissociazione
Rapporti di affinità recettoriale che variano a
seconda del dosaggio e del sistema
neurotrasmettitoriale con cui interagiscono
CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA
ANTIPSICOTICI ATIPICI
M1
H1
SDA MARTA
Risperidone Clozapina
5-HT2C Olanzapina
Ziprasidone
Quetiapina
D2
D2
D3
ANTAGONISTI AGONISTI
SELETTIVI D2-D3 DOPAMINERGICI
Amisulpride PARZIALI
Aripiprazolo
D2 D2
D3
D3
Meccanismo d’azione degli antipsicotici
di nuova generazione
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità
per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e
mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali
• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
(solo per clozapina e quetiapina)
• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-
HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA,
GABA)
Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo
d’azione degli antipsicotici
Gli La stimolazione dei
antipsicotici atipici
recettori
aumentano il rilascio di DA
5-HT2A inibisce il
dopamina bloccando i 5HT
rilascio di
recettori 5-HTdopamina
2A
Corteccia prefrontale Gangli della base
5HT2A
D2
Miglioramento Minore
dei sintomi incidenza di
cognitivi EPS
Attività Effetti terapeutici Effetti indesiderati
recettoriale
Dopaminergico Blocco D2-D3 Azione sui sintomi positivi Effetti extrapiramidali ed
iperprolattinemia
Serotoninergico Azione sui sintomi negativi,
Blocco 5-HT2A
riduzione EPS ed
iperprolattinemia
Agonismo 5-HT1A
Effetto ansiolitico ed
antidepressivo Aumento di peso
Possibile azione sui sintomi
Blocco 5-HT2a depressivi e cognitivi
Blocco 5-HT6 e 5- Possibile azione sui sintomi
HT7 cognitivi
Colinergico Blocco M1 Riduzione EPS Secchezza delle fauci,
midriasi, stipsi, ritenzione
urinaria, tachicardia,
confusione
Istaminergico Blocco H1 Sedazione Sonnolenza, aumento di
peso
Adrenergico Blocco 1 Sedazione Ipotensione, tachicardia
riflessa
Blocco 2 Possibile azione sui sintomi
depressivi e cognitivi
Richelson, 1999; Brunello et al.,
Teoria della dissociazione rapida (Fast-off)
Gli antipsicotici atipici presentano una costante di
dissociazione
(Koff) più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno
quindi una
minore affinità per i recettori dopaminergici D2:
– La permanenza sul recettore è sufficiente a determinare
l’effetto terapeutico, ma non è così prolungata da
provocare effetti indesiderati
– Una Koff rapida permette al recettore di rispondere meglio
al ‘signalling’ fisiologico
‘Fast-off’ theory of D2 receptor binding
Clozapina e quetiapina si caratterizzano
per la peculiarità del blocco D2
I recettori D2 sono occupati per un breve lasso di tempo
legame/dissociazione ai D2 molto rapida
Sufficiente per l’azione anti-psicotica (blocco D2)
Non c’è un blocco D2 ad alta affinità e di lunga durata
I recettori D2 sono ancora fisiologicamente responsivi
alla dopamina endogena
Kapur; Am J Psychiatry 2001
Antipsicotici e Costante di
Dissociazione
Ki (nM) 100 Quetiapine
Clozapine
10 Olanzapine
Chlorpromazine
1.0
Haloperidol
0.1
0.01
0.001 0.01 0.1 1.0 10
koff (min-1)
Kapur and Seeman 2000
Studi di neuroimaging (PET e SPECT)
Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina:
occupazione transitoria dei recettori D2 striatali
affinità più elevata verso i recettori 5HT2 rispetto ai D2
emivita di occupazione recettoriale:
D2 : 10 ore
5HT2 : 27 ore
occupazione preferenziale dei recettori extrastriatali
Kapur et al., 2000, Gefvert et al,
2001
Quetiapina: variazione del rapporto 5HT2A/ D2 occupancy a
differenti dosaggi
80 Serotonina 5HT2
70 Frontal cortex
% Receptor n=4
60 n=4
occupancy
50
PET n=3 Dopamina D2
40
30
n=1 n=4 Putamen
20 n=3
10
0
-10 n=1 n=2
-20
150 300 450 600 750
Dose di Quetiapina (mg/die)
O Gefvert et al., European Neuropsychopharmacology 11 (2001); 105–110
Effetto anti-aggressivo
Studi controllati hanno dimostrato che la
clozapina ha un’azione anti-aggressiva
indipendente dall’azione antipsicotica
E’ possibile che questa proprietà specificamente
anti-aggressiva sia comune ad altri antipsicotici
atipici
(azione sui recettori 5-HT?)
L’uso di alti dosaggi di antipsicotici tipici per
controllare l’aggressività è inutile e dannoso
(induzione di acatisia)
EFFETTI DIRETTI DEL
TRATTAMENTO SU AGGRESSIVITA’
ED OSTILITA’
Sintomi positivi
Sedazione
Trattamento Ostilità
Diretto
Meta-analisi di 3 trials clinici pubblicati a 6 settimane,
randomizzati e placebo controllati in pazienti con schizofrenia Arango et al 2005
01020285
EFFETTO DIRETTO DI QUETIAPINA
SU OSTILITA’ ED AGGRESSIVITA’
A-HC: alternative hostility cluster (BPRS items: ansietà, tensione, ostilità, non cooperatività,
eccitazione)
A-FV: alternative factor V (BPRS items: ostilità e non cooperatività)
Hostility item (BPRS item: ostilità)
Arango C. and Bernardo M. (2005). Hum Psychopharmacol Clin Exp 20: 237-241
QUETIAPINA: RIDUZIONE
AGGRESSIVITA’ ENTRO 24 ORE
Variazione Media 0,8
Dose media QTP I giorno: 250 mg
punteggi della OAS
‘aggressione Dose media QTP II giorno: 350 mg
contro altri’ 0,6
MIGLIORAMENTO
0,4
0,2
**
0,0
Basale 1° giorno 2° giorno Giorni
(n=36) (n=32)
**p<0.01 vs baseline (giorno 1)
pazienti con psicosi ed aggressività (setting di emergenza)
OAS, Overt Aggression Scale Ganesan et al 2005
MANAGEMENT DELLE PSICOSI
AGGRESSIVE: FOCUS ON
QUETIAPINA
Variazione
4.0
Media
punteggio 3.5
della OAS 3.0
totale
2.5
**
2.0
**
1.5 **
1.0
0.5
0.0
1° giorno 2° giorno 3° giorno 4° giorno
N=36 N=32 N=24 N=21
La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose compresa tra
350-800 mg/die dal 3°giorno di trattamento Ganesan et al 2005
**p<0.01 vs baseline
TRATTAMENTO DELLA FASE ACUTA:
OPZIONI TERAPEUTICHE
Nel trattamento con Quetiapina del paziente
acuto bisogna tener conto di alcuni
parametri essenziali:
Titolazione rapida
Dosi “appropriate”
Switching a Quetiapina
QUETIAPINA: DOSAGGIO IN UN
SETTING ACUTO
800 mg
600 mg
400 mg
200 mg
1 2 3 4
Giorni di trattamento
Dosi oltre 800 mg incrementano l’effectiveness
Smith et al 2005; Arango & Bobes 2004
TITOLAZIONE RAPIDA: PROFILO DI
TOLLERABILITA’
Studio in doppio cieco, in 69 pazienti
schizofrenici in fase acuta, in setting
ospedaliero
Obiettivo:
– valutare sicurezza e tollerabilità
TITOLAZIONE RAPIDA vs TITOLAZIONE
TRADIZIONALE: PANSS-EC
Pae 2005
*p<0.05 vs titolazione standard (giorni 4 e 5)
40 pazienti con schizofrenia in fase acuta randomizzati 3:1
Titolazione rapida (200-400-600-800mg/die) vs tradizionale
PANSS-EC (Excitatory Component)
Dose flessibile dal 4° giorno in poi
ANTIPSICOTICI:
Occupazione dei recettori striatali D2
Pazienti
N =6 Aloperidolo 13 mg 88%
N =6 Risperidone 8 mg 75%
N =6 Olanzapina 18 mg 73%
N=12 Zotepina 225 mg 73%
N=5 Risperidone 3 mg 64%
N=3 Quetiapina 600 mg 26%
EPS
N=4 Clozapina 475 mg 26%
0 20 40 60 80 100
% Occupazione Recettoriale D2
Kasper et al. 1999
TOLLERABILITA’: EPS
migliora
compliance
Migliora
Basso rischio di
sintomatologia
discinesia tardiva
negativa
Vantaggi:scarsi
EPS
Evita disfunzioni Minori casi di distonia,
cognitive acatisia
Evita depressione
secondaria
DOSE-RELATED EPS: IL CASO DI
ALCUNI ATIPICI
Risperidone Olanzapina Ziprasidone
Variazione 3 % Pazienti 35 % Pazienti 30
massima † con EPS
30
* che usano 25
media nel anti-
25
punteggio 2 * colinergici 20
della * 20
15
ESRS 15
1 10 10
5 5
0 0 0
1 4 8 12 16 2.5- 7.5- 12.5- PBO 80 160
7.5 12.5 17.5
Dose (mg/die) Dose (mg/die) Dose (mg/die)
*p<0.05 vs 1 or 4 mg/die *p<0.05 vs placebo p-values non riportato
†p<0.05 vs 1, 4, 8, 12 mg/die PBO, placebo
EPS, extrapyramidal symptoms Owens 1994; Peuskens 1995; Daniel et al 1999
ESRS, Extrapyramidal Symptom Rating Scale Olanzapine prescribing information
QUETIAPINA: EPS
40
30
% Pazienti
20
10
0
Placebo 75 150 300 600 750
Aloperidolo
QUETIAPINA (mg/die) 12 mg/die
Arvanitis LA, Miller BG. Biol Psychiatry. 1997(Aug 15);42(4):233-246
IPERPROLATTINEMIA
Disfunzioni
sessuali
Ginecomastia Amenorrea
Rischi
Impotenza Galattorrea
Osteoporosi
Incremento di Prolattina:
Quetiapina vs Aloperidolo e Placebo
20.0 Quetiapina
*
Variazione rispetto al basale* dei
livelli plasmatici di PRL (ng/mL)
Aloperidolo
15.0 Placebo
10.0
5.0
0.0
-5.0 75 150 300 600 750
* p<0.0075 vs placebo Dose- mg/die
Arvanitis et al., 1997
* Variazione a 6 settimane rispetto al basale
Livelli plasmatici di prolattina in pazienti
schizofrenici: quetiapina vs risperidone
Quetiapina 525 mg/die
(range 200-800 mg/die)
Variazione rispetto al basale dei
Risperidone 5,2 mg/die
(range 2-8 mg/die)
livelli plasmatici di
PRL (ng/mL)
Tutti i pazienti Femmine Maschi
* p<0.001 vs quetiapina
678 pazienti (328 gruppo quetiapina; 320 gruppo risperidone)
8 settimane di trattamento Zhong, 2003
Aumento di peso:
Possibili meccanismi
eziopatogenetici
Antagonisno serotoninergico (5HT2c) può causare
incremento dell’ossidazione dei carboidrati,
piuttosto che dei grassi:
Stimolazione dell’appetito e Accumulo di grassi.
Aumento dell’appetito per attività
antiistaminica.
Scarsa attività fisica per l’azione dell’AP.
ANTIPSICOTICI ATIPICI: AUMENTO
PESO CORPOREO IN 1 ANNO
Olanzapina (12.5-17.5 mg)
14 Olanzapina (tutti I dosaggi)
Aumento di peso rispetto al basale
Quetiapina
12 Risperidone
Ziprasidone
Aripiprazolo
10
8
(kg)
6
4
2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Settimane
Nemeroff CB. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):45-49;
Kinon BJ. J Clin Psychiatry 1998;59(suppl 19):18-22
CONCLUSIONI
Stephen M. Stahl, insigne e noto psicofarmacologo, cita Bacone che nel suo “Novum
Organum “, afferma: “La mente umana è naturalmente portata a supporre nelle cose
più ordine e somiglianza di quanta ne trovi in effetti; e mentre la natura è piena di
eccezione e differenze, la mente vede ovunque armonia, accordo e similitudine”.
Basandosi su quanto espresso da Bacone, anche un positivista come Stahl, o un
organicista puro come lo definirebbe una certa scuola di pensiero in psichiatria, arriva
a questa affermazione: “Non illudiamoci che tutto il comportamento umano si possa
spiegare solo con la chimica,con le sinapsi e con i recettori. Negare tutte le
conoscenze ed i progressi derivanti dalle moderne neuroscienze sarebbe sbagliato
ed anacronistico, ma la visione baconiana della mente presuppone e sottende
l’esistenza di un ulteriore livello che, appunto, armonizzi ed accordi, al di là delle
interazioni tra neurotrasmettitori e siti recettoriali, le nostre emozioni, i nostri
sentimenti, i nostri pensieri, e cioè il nostro essere nel mondo.”
