Toxicocinetique_2010_-_Introduction_PK

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Toxicocinetique_2010_-_Introduction_PK Powered By Docstoc
					Relations
pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco
(toxico)dynamie
Introduction

Alain Bousquet-Mélou



                       Septembre 2010
La (pharmaco)toxicologie


  Toxicodynamie       Toxicocinétique



        Action               Action
   du toxique sur     de l’organisme sur
    l’organisme            le toxique
Les étapes de la genèse d’un effet toxique


                Exposition à               Réponse
              l’agent toxique              toxique

ABSORPTION




             Concentrations             Concentrations
                Plasma                    Biophase

ELIMINATION             DISTRIBUTION




    TOXICOCINETIQUE                    TOXICODYNAMIE
                Exposition à               Réponse
              l’agent toxique              toxique

ABSORPTION




ELIMINATION
             Concentrations
                Plasma


                        DISTRIBUTION
                                           ?
                                        Concentrations
                                          Biophase




    TOXICOCINETIQUE                    TOXICODYNAMIE
    (Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie

                  Aspects mécanistiques
   Mécanismes d’action
     Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ...
     Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions....
    …
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie

                  Aspects mécanistiques
   Mécanismes d’action des médicaments
     Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ...
     Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ...
    …



   Mécanismes du devenir des xénobiotiques dans l’organisme
     Physiologie
     ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de
      passage des membranes, débits sanguins, enzymes du
      métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ...
     Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie

                       Aspects quantitatifs
   Quantification des effets
     Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif
     Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition
      interne) associée à un effet


   Quantification des processus ADME
     Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux
      concentrations sanguines et tissulaires
     Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une
      exposition donnée
Relations dose externe-exposition interne-effet
Dose                                                 Réponse
                         Boite noire


       Toxicocinétique               Toxicodynamie
                                                     Réponse
Dose

                            Profil de
                          concentration
Relations dose externe-exposition interne-effet
Dose                                                     Réponse
                      Boite noire


       Pharmacocinétique          Pharmacodynamie
                                                         Réponse
Dose

                         Profil de
                       concentration


  Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique


A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque
      variabilité (pharmaco)toxicodynamique
Concentrations plasmatiques en digoxine (un médicament)
avec et sans effets toxiques chez l’Homme
          variabilité (pharmaco)toxicocinétique


Différences interspécifiques d’origine
      (pharmaco)toxicocinétique




          Pentobarbital, 25 mg/kg, IV     Chèvre   Chien

Réflexe            Temps (min)             50      120
Palpébral          Concentration (mg/L)    35      35
Réveil             Temps (min)             110     750
                   Concentration (mg/L)    10      10
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
                              25




                              20
                                        0     10        20        14.4     14.4
                                       300    10        20        14.4     14.4



                              15
       Concentration (mg/L)




                              10




                               5




                               0
                                   0   24    48    72        96      120   144       168   192   216   240   264   288   312   336
                                                                                  Temps (h)



                                                                   Exposition
                                                                    interne
                                                                                                                      TOXICODYNAMIE
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
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                         20
                                        0         10        20   14.4    14.4
                                       300        10        20   14.4    14.4




                         15
  Concentration (mg/L)




                         10




                          5




                          0
                              0   24         48        72   96   120    144     168   192   216   240   264   288   312   336
                                                                          Temps (h)

                                                                  Exposition
                                                                   interne                                                      Effets
                                                                                                                       TOXICODYNAMIE
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
                              25



                                                                                                                                 Concentration
                              20                                                                                                   maximale
                                        0     0        20        14.4     14.4                                                     sans effet
                                       300    0        20        14.4     14.4



                              15
       Concentration (mg/L)




                              10




                               5




                               0
                                   0   24    48   72        96      120   144    168   192   216   240   264   288   312   336
                                                                             Temps (h)



                                                                  Exposition
                                                                   interne                                                           Effets
TOXICOCINETIQUE                                                                                                                    TOXICODYNAMIE
            Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
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                                                                                                                                             Concentration
                                          20                                                                                                   maximale
                                                    0     0        20        14.4     14.4                                                     sans effet
                                                   300    0        20        14.4     14.4



                                          15
                   Concentration (mg/L)




                                          10
NOAEL

                                           5




                                           0
                                               0   24    48   72        96      120   144    168   192   216   240   264   288   312   336
                                                                                         Temps (h)



                                                                              Exposition
Dose externe                                                                   interne                                                           Effets
                                             PARAMETRES D’EXPOSITION INTERNE
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
                              25




                              20
                                        0      0        20        14.4     14.4
                                       300     0        20        14.4     14.4



                              15
                                                                                                                                  Concentration
       Concentration (mg/L)




                                                                                                                                  moyenne
                              10




                               5




                               0
                                   0   24     48   72        96      120   144    168   192   216   240   264   288   312   336
                                                                              Temps (h)




                                                        Aire sous la courbe des concentrations = AUC
 Paramètres pharmaco(toxico)dynamiques


Notions                    Paramètres PD

1 - Efficacité             1 - Intensité de l ’effet : effet maximum

2 - Puissance              2 - Concentration capable de produire
                              un effet donné : 50% de l’effet
                              maximum

3 - Sélectivité/sécurité   3 - Index thérapeutique : rapports entre
                              des conc. thérapeutiques ou toxiques
Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques

      Etapes                         Paramètres PK

1 - Absorption           1 - Biodisponibilité


2-                       2 - Volume de distribution,
Distribution             % de liaison aux protéines plasmatiques

3 - Métabolisme          3,4 - Clairance

4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie
Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques




          http://www.icp.org.nz/

                   
                  click
            La relation qui lie
    toxicocinétique et toxicodynamie

               Clairance
Dose =                         X Exposition interne
            Biodisponibilité




               Clairance
Dose =                                X AUC
            Biodisponibilité
                  La relation qui lie
         toxicococinétique et toxicodynamie



                                Clairance
Dose par unité de temps =                       X Concentration moyenne
                             Biodisponibilité




                                Propriétés              Propriétés
                            pharmacocinétiques     pharmacodynamiques
La modélisation en (pharmaco)toxicocinétique

          Les différentes approches

   Approche par les moments statistiques
   Modèles compartimentaux
   Modèles physiologiques
   Modèles toxicocinétiques/toxicodynamiques
   (Pharmaco)Toxicocinétique de population

                                                2
Les modèles compartimentaux

                                   Observations
     1




                  Concentrations
     1     2

                                                  Temps

3     1    2

                                                          2
Bases physiologiques des modèles compartimentaux
   Compartiment central         Compartiment périphérique

           poumon

             coeur               tissus
                                organes
              rein
              foie


                          K12
             Central                   Périphérique
               1                            2
                          K21
                  K10                                       2
Bases physiologiques des modèles compartimentaux
                       Modèles mamillaires

                            3    1        2


                       Organisation anatomique


        Circulations              Sang        Circulation capillaires
        capillaires moins       Poumons       fenêtrés
        perméables                Foie        viscères splanchniques
        muscle
                                 Reins



                                                                        2
Bases physiologiques des modèles compartimentaux
                  Modèles caténaires


                  1            2        3


               Espaces hydriques

                                             CELLULE
                           eau
         PLASMA                                  eau
                      extracellulaire
                                            intracellulaire


                                                              2
Les modèles physiologiques
             Injection bolus

             Injection site                 QIS
             VIS    CIS                    Cvenous

               Fat                          QFat
               VFat    CFat                Cvenous
                                                       Blood    QTOT
             Muscle                        QMuscle
Cblood                                               (plasma)
             VMuscle CMuscle               Cvenous
(arterial)                                             VBlood
              Kidney                       QKidney     CBlood
              Vkidney CKidney              Cvenous
                                ClKidney
              Liver                        QLiver
              VLiver CLiver                Cvenous

             Other tissues                  QOT
             Vot Cot                       Cvenous

				
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posted:9/30/2012
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