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									   FESTIVAL DELL’APPARATO DIGERENTE
                 Ferrara
            08 Settembre 2012




Terapia dell’Esofagite da
        Reflusso
      Antonio Gasbarrini

        Gastroenterologia
        Policlinico Gemelli
    Universita’ Cattolica, Roma
ESOFAGITE DA RELUSSO
Malattie acido-relate dell’esofago

Reflussi gastrici acidi sono normalmente
presenti in esofago

In caso di contatto troppo prolungato tali
reflussi possono causare flogosi mucosale
(esofagite) rilevabile endoscopicamente
(malattia da reflusso gastro-esofageo: GERD)

Spesso la malattia da reflusso e’ preceduta da
una flogosi mucosale non-erosiva (NERD)
priva di lesioni endoscopicamente rilevabili
GERD/NERD: Epidemiologia

 La malattia da reflusso gastro-esofageo e’ una
delle più frequenti patologie del tratto
gastrointestinale

 Il 15% della popolazione ha almeno una volta
la settimana pirosi e/o rigurgito

Incidenza maggiore nei maschi e > 50 anni

Incidenza in aumento (obesità, stile di vita)
Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)

Condizione clinica in cui il reflusso del contenuto
     gastrico in esofago provoca sintomi e
                  complicanze

Nel termine GERD sono compresi:
RGE senza      RGE con           RGE con       Esofago di
 impatto     impatto clinico    esofagite       Barrett e
 clinico e     ma senza         erosiva e       AdenoCa
patologico       segni         complicanze
 (normal       patologici         (EE)
   life!)       (NERD)



                                             Lagergren, NEJM 1999
 ESOFAGITE: Classificazione di Los Angeles



Grado A
ESOFAGITE: Classificazione di Los Angeles




                                   Grado B
 ESOFAGITE: Classificazione di Los Angeles




Grado C
ESOFAGITE: Classificazione di Los Angeles




                                   Grado D
           GERD: fisiopatologia
                                   HCO3
                                   salivare
             Ridotta
             difesa                                   Ridotta clearance
             mucosa


LES difettoso
(fumo, grassi, alcool)                                       Ernia hiatale
 –   rilasciamenti
     transitori                                        secrezione acida
                                     H+              (fumo, caffè)
 –   tono basale       Bile ed
                                   Pepsina
                       enzimi
                     pancreatici
                                                     pressione intragastrica
                                                    (obesità, lying flat)

       Reflusso                               Vuotamento gastrico
         biliare                                  (grassi)
                                                    de Caestecker, BMJ 2001; 323:736–9.
                                       Johanson, Am J Med 2000; 108(Suppl 4A): S99–103.
       MECCANISMI ANTI-REFLUSSO


1. LES (Sfintere esofageo inferiore)   Barriera
2. Pilastri diaframmatici              anatomica
                                       anti-reflusso
3. Angolo di His
4. Peristalsi esofagea
5. Gravità                             Clearance
                                       fisiologica
6. Saliva                              esofagea
7. Barriera epiteliale
GERD: patogenesi multifattoriale
                         Fattori gastrici
  Fattori esofagei       Ritardato svuotamento
                         gastrico
  Rilasciamenti
                         Incoordinazione motoria
  transitori ed          gastro-duodenale
  inappropriati del      (reflusso biliare)
  LES
  Ipotonia del LES       Altri fattori
  Ridotta clearance      Discinesia colecistica
  esofagea               Incoordinazione motoria
  Diminuita resistenza   intestinale
  della mucosa           SIBO/CBO
  esofagea               Patologie del colon
                         Patolgie del rachide
GERD/NERD: Fattori di rischio

               Età avanzata
                               Obesità/
Familliarità                  sovrappeso

 Ernia                        Sclerodermia
hiatale
                                DIETA
Farmaci
          Fumo     Stress psicologico
Patologie esofagee acido-correlate


    Sintomi tipici e atipici
       e complicazioni
   Modalità di presentazione del GERD


Sintomi tipici


Pirosi



         Rigurgito
   Modalità di presentazione del GERD


Sintomi tipici               Sintomi atipici


Pirosi               Dolore toracico
                        Disfagia

         Rigurgito             Raucedine
                              (“laringite da
                                reflusso”)


                                        Asma,
                                    tosse cronica,
                                       dispnea

                                         Erosioni dei denti
  Meccanismi alla base dei sintomi
asmatici causati da reflusso esofageo

  l   Reflussi acidi esofagei con
      microaspirazioni bronchiali

  l   Aumentata reattività bronchiale con
      broncocostrizione

  l   Riflesso esofageo-bronchiale vago-
      mediato
Effetti di una terapia antiacida sui sintomi
polmonari e gastrici in pazienti con asma

                      14
                                                                                   Sintomi polmonari
                      12
                                                                                   Sintomi gastrici
                      10
  Score dei sintomi




                                                                                   (n=25)
                      8

                      6

                      4

                      2

                      0

                           0   1   2   3   4     5   6   7   8   9   10 11 12 13 14 15 16 17 18
                                       Placebo               Settimane           PPI
                                                                             (omeprazolo)


                                                                            Kiljander et al., Chest 1999; 16: 1257–64.
   Modalità di presentazione del GERD


Sintomi tipici               Sintomi atipici                  Complicazioni


Pirosi               Dolore toracico                   Erosioni
                                                      esofagee
                        Disfagia                      e/o ulcere

         Rigurgito             Raucedine                       Stenosi
                              (“laringite da
                                reflusso”)


                                        Asma,                      Esofago di
                                        tosse                        Barrett
                                       cronica,
                                       dispnea
                                         Erosioni dei denti          Adenocarcinoma
                                                                        esofageo
Complicazioni di un reflusso acido
      esofageo patologico

  Emorragia
                            Acute
  Perforazione


  Stenosi esofagea
  Esofago di Barrett        Croniche
  Adenocarcinoma esofageo
     Esofago di Barrett

 Sostituzione dell’epitelio squamoso
esofageo con mucosa di tipo colonnare
al di sopra del cardias anatomico
(metaplasia intestinale con epitelio
specializzato)

 Fenomeno di adattamento della mucosa
esofagea allo stimolo cloridro-peptico
cronico secondario a reflusso gastro-
esofageo
Esofago di Barrett
Esofago di Barrett: epidemiologia
         (Europa/USA)

  Riscontro endoscopico di Barrett : 1–2%

  Riscontro di Barrett in caso di diagnosi
  di GERD: 10–15%

  Maggior frequenza nei maschi di razza
  bianca

  Incrementa il rischio di cancro esofageo
  da 50 a 100 volte
Adenocarcinoma esofageo
Malattia Esofagea da reflusso acido



           Diagnosi
Diagnosi differenziale


 Ernia hiatale
 Stenosi
 Cancro
 Dolore toracico cardiaco
 Dispepsia funzionale


                    Nathoo, Int J Clin Pract 2001; 55: 465–9.
                Diagnosi

Clinica
• Sintomi tipici
• Sintomi atipici e/o di allarme


Strumentale
• Endoscopia
• Esame Rx con mezzo di contrasto
  esofago-gastrico
• Ph-metria delle 24 ore
• Manometria
      Sintomi d’allarme

                Odinofagia


Disfagia                          Sanguinamento

                 Allarme



       Vomito              Calo ponderale
                Diagnosi

Clinica
• Sintomi tipici
• Sintomi atipici e/o di allarme


Strumentale
• Endoscopia
• Esame Rx con mezzo di contrasto
  esofago-gastrico
• Ph-metria delle 24 ore
• Manometria
MALATTIA DA REFLUSSO
  GASTROESOFAGEO


  Impatto sociale
Malattia da Reflusso Gastro-Esofageo:
            Impatto sociale


Condizione clinica cronica

Può incidere sul lavoro e sulla qualità di vita

Richiede indagini diagnostiche e terapie prolungate

Implica l’impiego di rilevanti risorse economiche
   Malattia da Reflusso Gastro-Esofageo:
               Impatto sociale


Ogni anno in Inghilterra il 4% della popolazione adulta
consulta il medico di base per sintomi da reflusso

Il 25% dei pazienti che esegue una EGDS ha segni di
reflusso. Nel 2003 sono state eseguite 404.900 EGDS per
un totale di spesa pari a 185.000.000 £

Un ulteriore 25% senza segni di esofagite esegue ph-
metria e/o giunge a diagnosi di NERD attraverso i
sintomi


                                            Mason, APT 2005
Malattia da Reflusso Gastro-Esofageo:
            Impatto sociale

  Il NHC Inglese ha stimato un costo di oltre 600
 milioni annui in £ in farmaci anti-reflusso (il 7% del
            budget di medicina generale)

Spesa nel 2003 in Inghilterra per farmaci anti-reflusso

Inibitori di pompa protonica                  420.000.000£
H2-antagonisti                                46.000.000£
Antiacidi, alginati, altro                    22.000.000£




                                                     Mason, APT 2005
Malattia da reflusso gastroesofageo
               (GERD)


             Terapia
                Terapia

  Modifiche dello                Antiacidi e
   stile di vita                  alginato




PPI                   Opzioni                  Anti-H2




      Procinetici e             Chirurgia
        farmaci
      motilizzanti
              Norme comportamentali
                         Riduzione di peso
                                                  Sollevamento
       Stop al fumo                              della testata del
                                                       letto


                           Stile di vita
  Basso consumo di
sostanze pro-reflusso                               Valutare modifiche
   (es. alcool, caffè,                               farmacologiche
 cioccolata, menta…)                                  (es. Teoflllina,
                                                     anticolinergici)
                            Pasti piccoli,
                         non mettersi a letto
                         subito dopo I pasti,
                         ridurre I cibi grassi
                Terapia

  Modifiche dello                Antiacidi e
   stile di vita                  alginato




PPI                   Opzioni                  Anti-H2




      Procinetici e             Chirurgia
        farmaci
      motilizzanti
       TERAPIA farmacologica
della patologia acida gastro-esofagea


    Fase acuta
          -step up
          -step down
    Fase di mantenimento
        Antiacidi da contatto

Innalzano il pH del contenuto gastrico
Rapido sollievo dei sintomi di lieve entità
Poco efficaci per la terapia di esofagite da
GERD
Effetti collaterali:
  l   Accumulo nei pazienti con insufficienza renale
  l   Sindrome alcalinizzante (ad alte dosi)
  l   Stipsi
  l   Diarrea
            Procinetici

Incrementano il tono del LES e accellerano
lo svuotamento gastrico
Agiscono sul sintomo pirosi ma non
guariscono l’esofagite sottostante
La Cisapride e’ stata tolta dal commercio per
effetti collaterali cardiologici
Quelli presenti in commercio (Domperidone,
Metoclopramide) sono generalmente poco
efficaci o con effetti collaterali
Antagonisti dei recettori H2 (Anti-H2)

   Inibiscono la stimolazione istaminica
   della cellula parietale gastrica,
   riducendo la secrezione acida
   Inizio d’azione ritardato ma di più
   lunga durata rispetto agli antacidi
   Piu’ potenti degli anticidi sia sui
   sintomi che sulle lesioni

 RANITIDINA, FAMOTIDINA, CIMETIDINA..
Inibitori della pompa protonica (PPI)


         Omeprazolo
         Lansoprazolo
         Pantoprazolo
         Rabeprazolo
         Esomeprazolo
               % di guarigione dell’esofagite
                     con i diversi PPI
     L = lansoprazolo      P = pantoprazolo          O = omeprazolo            R = rabeprazoleo
                                              30 = 30 mg/die, 20 = 20 mg/die, 40 = 40 mg/die

        Petite et al. L30/O20
       Castell et al. L30/O20
          Mee et al. L30/O20
       Mulder et al. L30/O40
     Mossneret al. P40/O20
  Corinaldesi et al. P40/O20
         Hotz et al. P40/O20
        Vicari et al. P40/O20

Thjodleifsson et al. R20/O20
     Dekkers et al. R20/O20

                                0         20              40              60             80            100
                                                    Pazienti guariti a 8 settimane (%)

                                                                Thomson, Curr Gastroenterol Rep 2000; 2: 482–93.
PPI e Malattia da reflusso gastroesofageo
    (diversa efficacia in NERD e EE!!)




                                Fass, JCG 2007
       TERAPIA farmacologica
della patologia acida gastro-esofagea


   Fase acuta


   Fase di mantenimento
    Terapia di mantenimento

Obiettivi:
   Controllo dei sintomi
   Assenza di lesioni esofagee
   Prevenzione delle complicanze


Possibili scelte:
   Anti-H2/PPI a dosi standard o ad alte dosi
     On demand
     Cronicamente
   Chirurgia
   Tecniche endoscopiche (ancora sperimentale)
   Malattia da reflusso
 gastroesofageo (GERD)


 Note che definiscono la
rimborsabilita’ dei PPI da
     parte del SSN
Spesa farmaceutica territoriale in Italia nel periodo 1985-2006
NOTA 1




     Aifa, Bollettino d’informazione sui farmaci 1/08
NOTA 48




      Aifa, Bollettino d’informazione sui farmaci 1/08
Come ridurre la spesa sanitaria in Italia?




                   Giunta Regionale, Regione Lazio 2007
Primi 30 principi attivi per spesa territoriale di classe A-
SSN: confronto tra i primi 9 mesi del periodo 2002-2007




Il lansoprazolo e’ passato dal 15°al 3°posto

Sono arretrati esomeprazolo, omeprazolo e pantoprazolo
Costo efficacia dei trattamenti anti-reflusso
             Costo/anno per pz trattato




                                  Induzione:
                                  Step up vs Step down




                                  Mantenimento:
                                  Intermittente vs continua


                                           Briggs, APT 2004
                                           Ofman, APT 2002
                Terapia

  Modifiche dello                Antiacidi e
   stile di vita                  alginato




PPI                   Opzioni                  Anti-H2




      Procinetici e             Chirurgia
        farmaci
      motilizzanti
Malattia da Reflusso Gastro-Esofageo:
       Indicazioni alla chirurgia

 • Reflusso sintomatico ed evidenza manometrica di
 difetto meccanico del SEI in caso di fallimento della
 terapia medica


 • Complicanze della MRGE
     – esofagite persistente
     – stenosi
     – esofago di Barrett
     – inalazione ricorrente


 • Incapacità o rifiuto del paziente    di assumere
 cronicamente farmaci
Terapia delle
complicanze
      Stenosi esofagea

Profonda soppressione della
secrezione acida

Dilatazione endoscopica: necessarie
più sedute per alto tasso di recidive
      Esofago di Barrett

Soppressione acida

Sorveglianza endoscopico/istologica

Ablazione (elettrocauterizzazione, laser o
terapia fotodinamica)/EMR in combinazione
con terapia di soppressione

Resezione esofagea distale
          ..NON SOLO GERD:
        ESOFAGITE EOSINOFILA

Definizione
•Patologia infiammatoria idiopatica dell’esofago
(tipo Th2) con infitrazione di eosinofili intraepiteliali

Epidemiologia
•La più frequente sindrome eosinofila primitiva
•Prevalenza/incidenza sconosciute
•Colpisce specie i maschi
•Picco di insorgenza: 20-40 aa
           ESOFAGITE EOSINOFILA

Clinica
Adulti:         - disfagia x cibi solidi, vomito, dolore
                - spesso associata ad allergie respiratorie
Bambini:        - disfagia x cibi solidi, dolore toraco-addominale
                - vomito, ritardo di crescita
                - spesso associata ad allergie alimentari


Diagnosi: Istologica!!
•Minimo eritema, lesioni sporadiche rilevate biancastre
•Infiltrato costituito da eosinofili (>24 x campo) e mastociti
•Processo infiammatorio limitato al solo esofago
•Esclusione di cause secondarie di ipereosinofilia
   Endoscopic grading of the
primary eosinophilic esophagitis




                  Straumann - Gastroenterology 2003
     TERAPIA DELL’ESOFAGITE
           EOSINOFILA

Terapia
•Limitata a casi sintomatici
•Forme non stenosanti:
     -corticosteroidi topici e/o sistemici
     -anti-leucotrienici
     -dieta da eliminazione di proteine
•Forme stenosanti:
     -dilatazione meccanica
Malattia da reflusso gastroesofageo
               (GERD)


        CONCLUSIONI
              CONCLUSIONI

La malattia da reflusso gastroesofageo è tra le piu’
comuni patologie nel mondo occidentale
E’ strettamente relata a stile di vita ed abitudini
alimentari
E’ cruciale individuare i fattori di rischio e effettuare
una diagnosi differenziale con patologie maggiori
La prima linea di trattamento e’ la correzione dello
stile di vita
Una terapia farmacologica con farmaci antiacidi
puo’ essere utilizzata transitoriamente (on demand)
che cronicamente
            CONCLUSIONI

Farmaci antiacidi da contatto, H2 antagonisti ed
inibitori della pompa protonica sono le opzioni
terapeutiche utilizzabili
La scelta tra questi farmaci deve essere fatta in
base all’entita’ dei sintomi e della efficacia
La tollerabilita’ e l’efficacia sono spesso su base
individuale
La scelta della classe farmacologica e del dosaggio
deve essere fatta con una strategia di STEP UP
(crescita progressiva della potenza farmacologica)
          CONCLUSIONI

E’ mandatorio evitare terapie long term con
antiacidi se non strettamente necessario per
evitare:

        1. Costi
        2. Overgrowth microbico intestinale
        e clinica ad esso correlato
        2. Malassorbimento
        …..

								
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