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Prise en charge des adenocarcinomes du grele. T. Aparicio

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Prise en charge des adenocarcinomes du grele. T. Aparicio Powered By Docstoc
					  Prise en charge des
adénocarcinomes du grêle

           Thomas Aparicio
     Service de Gastroentérologie
           Hôpital Avicenne
     thomas.aparicio@avc.aphp.fr



           Cours intensif de cancérologie digestive, Alger, 7-8 octobre 2009
              Epidémiologie
• Intestin grêle : 75% de la longueur de
  l’intestin et 90% de la surface muqueuse
• Tumeurs rares (< 2% des tumeurs du tube digestif)
• Incidence en augmentation
• 4 types histologiques principaux :
  – adénocarcinome, carcinoïde, lymphome,
    GIST
Registre du National Cancer Database
• Registres américains
• 25 053 tumeurs du grêle de 1985 à 2005
• Répartition
  – Tumeur endocrine : 37,4%
  – Adénocarcinome : 36,9%
• Parmi les adénocarcinomes
  –   Duodénum : 56%
  –   Jéjunum : 16%
  –   Iléon : 13%
  –   Non précisé : 15%
• Age moyen : 67 ans
                          Bilimoria KY, Ann Surg 2009;249:63-71.
Répartition par localisation selon le type
              histologique




   Hatzaras, I. et al. Arch Surg 2007;142:229-235.
Evolution de l’incidence des
 adénocarcinomes du grêle
Femmes                                 Hommes




         Chow JS et al, Int J Epidemiol 1996, 722
         Registre de Côte d’Or
• 346 tumeurs du grêle de 1976 à 2001

• Type histologique : adénocarcinome 40%,
  endocrine 31%, lymphome 20%, GIST 9%

• Proportion des adénocarcinome de l’intestin
  grêle (AIG) parmi les cancers digestifs
  – Homme : 0,4%

  – Femme : 0,48%


                     Lepage C et al, Am J Gastroenterol 2006, 2826
                Augmentation de l’incidence




Augmentation de l’incidence comparable dans tous les types histologiques

                               Lepage C et al, Am J Gastroenterol 2006, 2826
           Facteurs de risque
• Facteurs carcinogènes des cancers coliques non
  présent dans le grêle
  – Bactéries et métabolites
  – Caractéristiques propres de l’épithélium ?
• Anomalies génétiques prédisposantes
  – PAF, HNPCC, Peutz-Jeghers
• Maladies prédisposantes
  – Maladie de Crohn, maladie coeliaque
• Tabac, alcool, viande rouge, sucre, féculent ?
      Polypose adénomateuse familiale
• Adénocarcinome du tractus digestif haut chez 4,5% des
  patients atteints de PAF
   – 50% duodénum, 18% ampullome, 12% estomac
                                             Jagelman DG et al Lancet 1988, 1149


• Registre du Johns Hopkins comparé à la population
  générale
   – Duodénum : RR : 330 [IC 95% 132 - 681; p < 0,001]
   – Ampullome : RR : 123 [IC 95% 33 - 316; p < 0.001]
                                 Offerhaus GJ et al Gastroenterology 1992, 1980-2



                    Recommandation
     dépistage systématique des polypes duodénaux
                et de l’ampoule de Vater
                Syndrome HNPCC
• Mutation d’un gène du système de réparation de l’ADN
• Risque variable selon les séries
   – Risque << risque cancer du côlon ou endomètre
   – Peut être révélateur d’un syndrome HNPCC
   – 110 familles du registre des Pays Bas
      • HMLH1 : RR : 291 [IC 95% 71 - 681]
      • HMSH2 : RR : 103 [IC 95% 14 - 729]
                                      Vasen H et al, Gastroenterology 1996, 1020-7


   – Registre de 40 familles Finlandaises
      • Risque cumulatif seulement de 1%
                                      Aarnio M et al, Int J Cancer 1995, 430-3



                       Recommandation
 • Pas de dépistage systématique si HNPCC connu
 • Recherche phénotype MSI et ATCD de cancer du spectre HNPCC
 si AIG de novo
           Syndrome Peutz-Jeghers

• Mutations du gène suppresseur de tumeur LKB1 (alias
  STK11) de transmission autosomique dominante
• Polypes intestinaux hamartomateux (grêle +/- estomac,
  côlon) apparaissant à l’adolescence + hyperpigmentation
  cutanéo-muqueuse.
• 210 cas décrit dans 6 publications comparés à la population
   • Risque relatif AIG : 520 [IC 95% 220 - 1306]
                                Giardello FM et al, Gastroenterology 2000, 1447-53
         Association à maladie de Crohn
• Base de donnée du Minnesota : 314 MC (1940-2001)
• 3 cancers de l’intestin grêle (1 AIG, 1 GIST, 1 lymphome)
• RR : 41 [IC 95%, 8,5 – 120]                   Jess T et al, Gastroenterology 2006, 1039-46




• Base de donnée du Manitoba : 2857 MC (1984-1997)

• RR : 17 [IC 95%, 4,16-72,9]
                                                    Bernstein CN et al, Cancer 2001, 854-62




       • Risque plus faible de développer un AIG
           • si résection de la zone inflammatoire du grêle
           • si traitement prolongé par les dérivés salicylés
                                    Piton G, Am J Gastroenterol 2008;103:1730-1736
             Comparaison ADK grêle
         sur maladie de Crohn vs de novo
• Survenue en zone inflammatoire
• Durée médiane de la MC : 15 ans
• Risque cumulé : 0,2% à 10 ans et 2,2% à 25 ans
• Proportion de cancer digestif : 25% à 10 ans et 45% à 25 ans

                                      Maladie de Crohn                             de novo
                                           n=20                                     n=40
Localisation                         Iléon : 95%                             Tout le grêle
Age                                  47 ans                                  68 ans
Diagnostic pré-op                    5%                                      55%
Cellules en bague à chaton           35%                                     0%
Survie à 5 ans                       35%                                     30%

                             Palascak-juif V et al Inflam Bowel Dis 2005 828-32
          Association à maladie coeliaque
     Séquence adénome - cancer               Rampertab SD et al, Gut 2003 1211-4




          Polype duodénal         Adénocarcinome jéjunal



• Base de donnée Suédoise sur 11 019 maladies coeliaques
   • Intestin grêle : n=8, RR : 10 [IC 95% 4,4 - 20]
   • Lymphome : n=44, RR : 5,9 [IC 95% 4,3 – 7,9]
                                Askling J et al, Gastroenterology 2002, 1428-35
                         Diagnostic
• Série MD Anderson                 Dabaja BS et al, Cancer 2004 518


   – 217 adénocarcinomes du grêle de 1978 à 1998

• Symptômes non spécifiques : Douleur : 66 %, Occlusion
  40%, Hémorragie 24%

• Mode de diagnostic : FOGD 28%, Chirurgie 26%,
  Opacification 22%, TDM 18%, Autre 6%

• Stade avancé : I: 4%, II: 20%, III: 39%, IV: 35%


  Hémorragie digestive ou anémie non diagnostiquée par endoscopies
                 exploration de l’intestin grêle
              Scanner avec enteroclyse




• Remplissage à l'eau de l’intestin grêle par une sonde naso-jéjunale,
suivi d'un scanner spiralé en coupes fines
• Sensibilité de 85 à 95 %, spécificité de 90 à 96 %
• Permet le bilan d’extension tumoral dans le même temps
                                                Boudiaf M, Radiology 2004;233:338-344
                   Vidéocapsule




• Contre-indiquée en cas de syndrome sub-occlusif
• Rentabilité diagnostique VCE > entéroscopie et transit du grêle
• Diagnostic de tumeur du grêle si exploration d’un saignement
intestinal inexpliqué :
   • Sensibilité VCE de 89% à 95%
   • Spécificité de 75% à 95%
                                    Triester SL, Am J Gastroenterol 2005;100:2407-2418
             Entéroscopie double ballon




• Exploration de la totalité du grêle dans 86 % des cas
• Permet des biopsies, un tatouage pré-opératoire
• Etude rétrospective chez 152 patients avec saignement digestif inexpliqué
   • Cause mise en évidence pour 75% des patients
   • Dont 39 % avec tumeur de l’intestin grêle
                                               Sun B, Am J Gastroenterol 2006;101:2011-2015
Pronostic
                              Classification TNM
• Tumeur primitive
  – Tis : carcinome in situ
  – T1 : invasion de la lamina propria ou de la sous-muqueuse
  – T2 : invasion de la musculeuse
  – T3 : tumeur envahissant la sous-séreuse ou le tissu périmusculaire
    extrapéritonéal (mésentère ou rétro-péritoine*), ≤ 2 cm
  – T4 : tumeur perforant le péritoine viscéral ou avec envahissement direct
    d'autres organes ou structures (autres anses intestinales, mésentère,
      rétropéritoine > 2cm, paroi abdominale à travers la séreuse, et pour le duodénum,
      envahissement du pancréas)
  Le tissu périmusculaire extrapéritonéal correspond au mésentère dans le cas du jéjunum ou de l'iléon,
     alors qu'il s'agit du rétropéritoine dans les zones du duodénum où la séreuse est absente.

• Adénopathies
  – N0 : pas d’atteinte ganglionnaires
  – N1 : atteinte des ganglions lymphatiques régionaux
  Examen d’au moins 6 ganglions
• Métastases
  – M0 : pas de métastases
  – M1 : présence de métastases à distance
        Regroupement par stade
• 0       Tis      N0       M0

• I       T1       N0       M0
          T2       N0       M0

• II      T3       N0       M0
          T4       N0       M0

• III     Tous T   N1       M0

• IV      Tous T   Tous N   M1
    Pronostic en fonction du stade
217 adénocarcinomes du grêle (1978-1998)     Dabaja BS et al, Cancer 2004 518




 Survie médiane          à 5 ans   Survie médiane                à 5ans
 Stade I-III : 29 mois    36%      Stade II : 78 mois             52%
 Stade IV : 11 mois        5%      Stade III : 22 mois            32%
Pronostic en fonction de la localisation ?
                            Zar N et al Eur J Cancer 1996, 2114-9




                      Survie à 5 ans
        Duodenum          39%
        Jejunum/ileon     46% (p = 0.16)
          Traitement chirurgical
• Duodénum
   • DPC pour les tumeurs de D2 et pour les tumeurs infiltrantes
   proximales et distales
   • Curage ganglionnaire (relais péri-duodénaux et péri-pancréatiques
   antérieurs et postérieurs, hépatiques, du bord droit du tronc
   coeliaque et de l’artère mésentérique supérieure).
   • Résection duodénale segmentaire possible en cas de tumeur de D1
   ou de D3 non infiltrante


• Jéjunum et iléon : résection segmentaire avec curage ganglionnaire et
anastomose jéjuno-jéjunale ou iléo-iléale.


• Dernière anse iléale ou valvule iléo-caecale : Résection iléo-caecale
ou hémicolectomie droite avec résection de l’anse iléale atteinte
Chimiothérapie
                               Chimiothérapie palliative
                                                                                                                    Réponse             Survie
       Références                                              Protocoles                            Effectif       objective          médiane
                                                                                                       (n)            (%)               (mois)
                                                       ÉTUDES RETROSPECTIVES
       Crawley, 1998 (1)                     5-FU seul                                                    8              37                   13

       Locher, 2005 (2)                      5-FU + sels de platine                                      20              21                   14
       Czaykowski, 2007 (3)                  5FU +/- mitomycine C                                        16               6               15,6
                                             soins de confort seuls                                      21                               7,7
       Overman, 2008 (4)                     5FU + sels de platine                                       29              46               14,8
                                             5FU sans sels de platine                                    41              16               12 *
                                             autres                                                      10
                                                ÉTUDES PROSPECTIVES (PHASE II)
       Gibson, 2005 (5)                      5FU + mitomycine C +                                        38              18                   8
                                             adriamycine
       Overman, 2009 (5)                     Capécitabine + oxaliplatine                                 30              50               20,4

(1) Crawley C, Br J Cancer, 1998: 508-10; (2) Locher C, Oncology, 2005: 290-4; (3) Czaykowski, Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2007;19:143-149;
(4) Overman MJ, Cancer 2008;113:2038-2045; (5) Gibson MK, Oncologist, 2005: 132-7; (5) Overman MJ, J Clin Oncol 2009.
            Etude multicentrique AGEO
• Étude rétrospective multicentrique (13 centres) :
   • Inclusion consécutive entre novembre 1996 et février 2008
   • Sélection des patients à partir des registres :
       • Départements d’information médicale
       • Laboratoires d’anatomie pathologie


• Critères d’inclusion :
   • AIG prouvé histologiquement (exclusion des tumeurs ampullaires)
   • Stade : localement évolué ou métastatique
   • Au moins 1 cure de chimiothérapie
   • LV5FU2 seul ou en association avec oxaliplatine, irinotécan ou
     cisplatine
                                      Survie sans progression
                                                                          100
         100                          Tous les patients                                           Patients traités par sels de platine

                                                                              75
             75
Survie (%)




                                                                              50
             50




             25                                                               25


                      p = 0.16                                                         p = 0.02

             0                                                                0
                  0          6   12      18       24       30   36   42            0              6            12            18           24
                                                                                                                                   Mois

                                                                          n            Médiane de SSP (mois)
                                              LV5FU2                      1               7,7 (95% CI; 2,1-nd)
                                                                          0
                                              FOLFOX                      4               6,9 (95% CI; 5,0-9,9)
                                                                          8
                                              FOLFIRI                     1               6,0 (95% CI; 4,9-8,1)
                                                                          9
                                              LV5FU2-                     1               4,8 (95% CI; 2,2-8,1)
                                              cisplatine                  6
                                                             Survie globale
                                                                                       100

         100                                                                                                       Patients traités par sels de platine
                                           Tous les patients
                                                                                           75
             75
Survie (%)




                                                                                           50
             50




             25                                                                            25


                      p = 0.25                                                                      p = 0.04


             0                                                                             0

                  0       6      12   18    24   30     36   42    48   54   60   66            0              6      12     18      24     30      36          42

                                                                                                                                                         Mois
                                                                                       n            Médiane de SG (mois)
                                                      LV5FU2                           1            13,5 (95% CI; 4,1-34,4)
                                                                                       0
                                                      FOLFOX                           4            17,8 (95% CI; 14,2-24,2)
                                                                                       8
                                                      FOLFIRI                          1            10,6 (95% CI; 8,1-28,3)
                                                                                       9
                                                      LV5FU2-                          1             9,3 (95% CI; 4,9-17,8)
                                                      cisplatine                       6
        Facteurs pronostiques de survie
                                        Sur l’ensemble de l’effectif
                                                                                                       SSP                               SG
                         Analyse univariée
                                                                                      RR             IC 95             p      RR        IC 95         p

 Sexe : Femme vs Homme                                                                1.31        0.85 - 2.04         0.22    1.17   0.70 - 1.96     0.54

 Age : < 55 ans vs > 55 ans                                                           0.85        0.55 - 1.32         0.47    1.15   0.69 - 1.91     0.58

 Indice OMS : 0+1 vs 2                                                                2.47        1.41 - 4.31         0.02    4.77   2.55 - 8.93    <0.0001

 IMC : ≤ 20 vs > 20                                                                   0.53        0.31 - 0.91         0.02    0.51   0.28 - 0.93     0.03

 Chirurgie curative : Non vs Oui                                                      0.69        0.35 - 1.34         0.50    0.47   0.23 - 0.97     0.02

 Chimiothérapie adjuvante : Non vs Oui                                                1.12        0.65 - 1.95         0.68    0.99   0.52 - 1.86     0.97

 Stade : Localement évolué vs métastatique                                            1.46        0.75 - 2.83         0.27    1.80   0.77 - 4.21     0.17

 Site primitif : Jéjunum+iléon vs Duodénum                                            1.24        0.79 - 1.93         0.34    1.48   0.88 - 2.50     0.14

 Nb site tumoral : 1 vs > 2                                                           1.22        0.60 - 2.45         0.53    1.58   0.74 - 3.36     0.45

 ACE avant chimiothérapie : ≤ 5 vs > 5 ng/ml                                          2.09        1.29 - 3.39         0.003   1.94   1.11 - 3.40     0.02

 CA 19-9 avant chimiothérapie : ≤ 37 vs > 37 UI/ml                                    1.34        0.80 - 2.23         0.26    1.70   0.93 - 3.12     0.08

 Effet période : ≤ 2002 vs > 2002                                                     1.15        0.74 - 1.79         0.55    1.12    0.6 - 1.87     0.67

 Selon le type de chimiothérapie :

    Bithérapie vs LV5FU2 seul                                                         0.76        0.36 - 1.59         0.47    0.79   0.93 - 3.12     0.60

    Avec vs Sans sels de platine                                                      0.88        0.54 - 1.42         0.59    0.92   0.67 - 1.87     0.77



                                                                                                       SSP                               SG
                         Analyse multivariée
                                                                                      RR             IC 95             p      RR        IC 95         p

 Indice OMS : 0+1 vs 2                                                                2.56        1.27 - 5.14         0.01    9.29   3.27 - 26 38   <0.0001

 ACE avant chimiothérapie : ≤ 5 vs > 5 ng/ml                                          2.62        1.50 - 4.56         0.01    3.25   1.31 - 8.03     0.01

 CA 19-9 avant chimiothérapie : ≤ 37 vs > 37 UI/ml                                     -               -               NS     2.53   1.12 - 5.69     0.02

Méthode de Backward: Analyse multivariée à partir des variables significatives au seuil de 20% en analyse univariée
               Facteurs pronostiques de survie
                      Sous groupe de patients traités par sels de platine
                                                                                                   SSP                                   SG
                      Analyse univariée
                                                                                  RR               IC 95              p       RR        IC 95         p

Sexe : Femme vs Homme                                                            1.33           0.78 - 2.26          0.30    1.23    0.66 - 2.31     0.51

Age : < 55 ans vs > 55 ans                                                       0.77           0.45 - 1.31          0.34    1.03    0.55 - 1.92     0.92

Indice OMS : 0+1 vs 2                                                            7.27           3.05 - 17.32        0.0001   13.48   4.82 - 37.72   <0.0001

IMC : ≤ 20 vs > 20                                                               0.60           0.30 - 1.19          0.15    0.72    0.32 - 1.60     0.42

Chirurgie curative : Non vs Oui                                                  0.60           0.26 - 1.39          0.45    0.32    0.12 - 0.84     0.05

Chimiothérapie adjuvante : Non vs Oui                                            1.06           0.50 - 2.26          0.88    0.83    0.35 - 1.99     0.68

Stade : Localement évolué vs métastatique                                        1.24           0.53 - 2.91          0.62    1.44    0.44 - 4.71     0.54

Site primitif : Jéjunum+iléon vs Duodénum                                        1.47           0.86 - 2.50          0.16    1.44    0.76 - 2.73     0.26

Nb site tumoral : 1 vs > 2                                                       1.12           0.64 - 1.97          0.74    1.12    0.57 - 2.18     0.94

ACE avant chimiothérapie : ≤ 5 vs > 5 ng/ml                                      1.92           1.07 - 3.44          0.03    1.78    0.91 - 3.48     0.09

CA 19-9 avant chimiothérapie : ≤ 37 vs > 37 UI/ml                                0.95           0.50 - 1.82          0.88    1.39    0.66 - 2.93     0.39

Effet période : ≤ 2002 vs > 2002                                                 0.75           0.44 - 1.29          0.30    0.79    0.41 - 1.51     0.47

Selon le type de chimiothérapie : FOLFOX vs LV5FU2-cisplatine                    2.00           1.08 - 3.68          0.03    2.03    1.01 - 4.07     0.04



                                                                                                   SSP                                   SG
                     Analyse multivariée
                                                                                  RR               IC 95              p       RR        IC 95         p

Indice OMS : 0+1 vs 2                                                            6.58           2.33 - 18.60         0.01    12.88   4.37 - 37.93   <0.0001

ACE avant chimiothérapie : ≤ 5 vs > 5 ng/ml                                      2.45           1.10 - 5.44          0.03      -          -           NS

Selon le type de chimiothérapie : FOLFOX vs LV5FU2-cisplatine                      -                 -               NS      2.30    1.02 - 5.20     0.04


       Méthode de Backward: Analyse multivariée à partir des variables significatives au seuil de 20% en analyse univariée
                     Conclusions
• AIG, tumeur rare, facteurs de risque multiples

• Localisation variable en fonction des facteurs de risques

• Diagnostic plus précoce avec nouvelles techniques
d’investigation ?

• Pronostic plus sévère que les cancers du côlon

• Protocoles de chimiothérapie peu validés

• Apport des biothérapies ?
Cohorte nationale prospective des adénocarcinomes de l’intestin grêle
                Quelque soit le stade et le traitement
                Diagnostic effectué après le 09/01/09
              Coordonnateurs : T. Aparicio / P. Afchain
                http://www.cohorte-nadege.com

				
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