pdf_38249

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					J Fr. Ophtalmol., 2002; 25, 4, 423-433                                                                                 RECOMMANDATIONS
© Masson, Paris, 2002.

                                                                                                                                                          F
Recommandations pour la prise en charge                                                                                                                   M
de la neurofibromatose 1                                                                                                                                  C
   S. Pinson (1), A. Créange (2), S. Barbarot (3), J.-F. Stalder (3), Y. Chaix (4), D. Rodriguez (5),
   M. Sanson (6), A. Bernheim (7), M. d’Incan (8), F. Doz (9), Cl. Stoll (10), P. Combemale (11),
   C. Kalifa (12), J. Zeller (13), D. Teillac-Hamel (14), S. Lyonnet (15), M. Zerah (16), J.-Ph. Lacour
   (17), B. Guillot (18), P. Wolkenstein pour le Réseau NF-France

   (1) Génétique Moléculaire, Hôpital Édouard Herriot, Lyon ;
   (2) Neurologie,
   (3) Dermatologie, Hôtel-Dieu, Nantes ;
   (4) Neuropédiatrie, Hôpital des Enfants, Toulouse ;
   (5) Neuropédiatrie, Hôpital Saint-Vincent-de-Paul, Paris ;
   (6) Neurologie, Groupe Pitié-Salpêtrière, Paris ;
   (7) Laboratoire de Génomique Cellulaire du Cancer,
   (8) Dermatologie, Hôtel-Dieu, Clermont-Ferrand ;
   (9) Oncologie Pédiatrique, Institut Curie, Paris ;
   (10) Génétique Médicale, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg ;
   (11) Dermatologie, Hôpital Desgenettes, Lyon ;
   (12) Pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif ;
   (13) Dermatologie, Hôpital Henri-Mondor, Créteil ;
   (14) Dermatologie,
   (15) Génétique Médicale,                                                                                                                               423
   (16) Neurochirurgie, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris ;
   (17) Dermatologie, Hôpital de l’Archet, Nice ;
   (18) Dermatologie, Faculté Nîmes-Montpellier.
   Correspondance : P. Wolkenstein, Service de Dermatologie, Hôpital Henri-Mondor, 94010 Créteil Cedex. E-mail : pierre.wolkenstein@hmn.ap-hop-paris.fr


Le Réseau NF-France est une filière                 tions. Ces experts appartenaient                      conduit à la rédaction d’un premier
de soins monothématique ayant                       aux différentes spécialités impli-                    document. Ce document a circulé
pour mission la prise en charge des                 quées dans la prise en charge des                     parmi les experts durant une pé-
malades atteints de neurofibroma-                   malades atteints de NF1 : Derma-                      riode de six mois. Des modifica-
tose 1 (NF1) en France. Un comité                   tologie, Génétique Médicale, Gé-                      tions argumentées ont été effec-
d’experts a développé des recom-                    nétique Moléculaire, Neurologie,                      tuées conduisant au document
mandations afin d’atteindre cet                     Neurochirurgie,     Neuropédiatrie,                   final. Le document final représente
objectif : donner aux malades une                   Pédiatrie, Oncologie Pédiatrique.                     donc un texte de recommanda-
qualité de soins identiques dans les                La bibliographie a été obtenue par                    tions d’experts dans la prise en
différents centres constituant le ré-               une recherche dans la base Me-                        charge des malades atteints de
seau. Ces recommandations sont                      dline de 1966 à 1999. Les mots-                       NF1. Les références citées ont été
également un bon guide pour les                     clés étaient : neurofibromatosis,                     choisies pour leur caractère didac-
médecins amenés à prendre en                                                                              tique et consensuel parmi les arti-
                                                    NF1, neurofibroma. Cette recher-
charge la NF1 en dehors de cette                                                                          cles consultés datant de moins de
                                                    che a été complétée par la consul-
structure.                                                                                                15 ans.
                                                    tation des ouvrages de références
                                                    [1-3] et par une recherche ma-
                                                    nuelle. Parmi les 484 articles re-
MÉTHODES                                            trouvés sur Medline, soixante-cinq                    CONTEXTE ET DÉFINITION
                                                    articles pertinents étaient sélec-
Vingt experts volontaires membres                   tionnés à partir de leur résumé et                    La NF1 est la plus fréquente des
du Réseau NF-France ont participé                   ont été revus par l’un d’entre nous                   maladies autosomiques dominan-
à la rédaction de ces recommanda-                   (PW). L’extraction des données a                      tes avec une incidence d’environ

Première parution du texte : Ann Dermatol Venereol 2001;128:567-75.
      S. Pinson et coll.                                                                                    J. Fr. Ophtalmol.


      1/3 000 à 3 500 naissances [1-4].         – une lésion osseuse caractéristi-    Éphélides
      Le gène de la NF1 a été localisé sur    que (fig. 7, 8, 9) comme une dys-
      le chromosome 17 dans la région         plasie sphénoïde, un amincisse-         Cette dénomination d’éphélides
      17q11.2 [5-8]. Sa pénétrance est                                                (ou parfois de lentigines) est utili-
                                              ment de la corticale des os longs
                                                                                      sée (à tort) pour désigner les TCL
      proche de 100 % à l’âge de 5 ans        avec ou sans pseudarthrose ;
                                                                                      de petite taille qui siègent élective-
      et les mutations de novo représen-        – un parent du premier degré at-
                                                                                      ment dans les plis axillaires où leur
      tent environ la moitié des cas. Son     teint de NF1 suivant les critères       spécificité est la plus grande, dans
      expression phénotypique est varia-      précédents.                             les plis inguinaux et sous-mammai-
      ble même au sein d’une même fa-
                                                                                      res. Elles peuvent toucher la nu-
      mille [9]. Le produit du gène NF1,      Description des critères                que, l’espace sous-mentonnier ou
      la neurofibromine est une protéine
                                              diagnostiques de NF1 [11]               encore être diffuses. Rarement
      intervenant dans le contrôle de la
                                                                                      présentes avant l’âge de 2 ans,
      différenciation et de la proliféra-     Taches café au lait                     leur prévalence est d’environ 80 %
      tion cellulaire, inhibant la voie                                               à l’âge de 6 ans [13]. Elles consti-
      d’activation de p21 ras. La NF1 est     Les TCL sont parmi les premières
                                                                                      tuent un signe capital dans l’en-
      caractérisée par des taches « café      manifestations de la NF1. Elles
                                                                                      fance qui permet souvent de poser
      au lait » (TCL), des « éphélides »      sont souvent congénitales, et ap-
                                                                                      le diagnostic chez un jeune enfant
      des grands plis, des hamartomes         paraissent rarement après l’âge
                                                                                      porteur de nombreuses TCL.
      iriens (nodules de Lisch) et de mul-    de 2 ans. Leur répartition est aléa-
      tiples neurofibromes cutanés. Elle      toire, leurs contours sont nette-       Neurofibromes
      peut être associée à des gliomes        ment tracés et leur teinte marron
      des voies optiques, des neurofibro-     plus ou moins foncé parfois à la        Les neurofibromes sont des tu-
      mes spinaux ou des nerfs périphé-       limite de la visibilité. L’examen en    meurs bénignes. Les neurofibro-
      riques, une macrocéphalie, des          lumière de Wood est rarement né-        mes cutanés sont des petites tu-
      troubles cognitifs et neurologi-        cessaire à leur reconnaissance. À       meurs molles, mobiles avec la
                                              l’adolescence les TCL sont présen-      peau, sessiles ou pédiculées à type
      ques, une scoliose et d’autres ano-
                                              tes dans plus de 90 % des cas. Au       de molluscum pendulum. De cou-
      malies osseuses. La morbidité et la
424                                                                                   leur chair, rosée ou violacée, leur
      mortalité liées à la NF1 résultent de   cours de la vie adulte les TCL de-
                                                                                      consistance est particulière, élasti-
      la survenue de complications mul-       viennent souvent plus pâles, peu
                                                                                      que et dépressible. Les neurofibro-
      tisystémiques.                          visibles et certaines disparaissent.
                                                                                      mes cutanés n’apparaissent qu’à la
                                              Les TCL constituent un des
                                                                                      puberté et sont exceptionnelle-
                                              meilleurs signes diagnostiques de       ment absents à l’âge adulte (95 %
                                              NF1, presque toujours présentes         des adultes atteints de NF1 en sont
      DIAGNOSTIC DE LA NF1                    avant l’âge de 5 ans. La taille et le   porteurs).
                                              nombre de TCL sont importants à            Les neurofibromes nodulaires
                                              considérer : les TCL de taille supé-    périphériques ou neurofibromes
      Critères diagnostiques établis          rieure à 0,5 cm dans l’enfance, et      sous-cutanés sont présents à
      de NF1                                  d’au moins 1,5 cm après la pu-          l’âge adulte chez environ 20 %
                                              berté ont valeur diagnostique à         des malades. Ils apparaissent ra-
      Le diagnostic de NF1 [10] est établi    condition d’être en nombre supé-        rement avant la seconde enfance.
      chez un individu si deux ou plus        rieur ou égal à 6. Les TCL ne sont      Ils se développent à partir de
      des critères suivants sont rencon-      pas spécifiques de la NF1 : 10 à        troncs nerveux plus importants
      trés :                                  25 % des enfants de la popula-          que les neurofibromes cutanés.
         – Au moins six TCL de plus de        tion générale sont porteurs d’une       Ils sont plus palpables que visi-
      5 mm dans leur plus grand diamè-        à 3 TCL [12]. Leur présence doit        bles, bombant sous la peau,
      tre chez des individus pré-pubères      également faire rechercher un           sphériques ou ovoïdes, isolés ou
      et de plus de 15 mm chez des in-        certain nombre de maladies rares        en chapelet, fermes, toujours
      dividus pubères (fig. 1)                (syndrome des taches café au lait       sensibles ou douloureux à la pres-
         – Deux neurofibromes (fig. 2) ou     familiales, syndrome de Mc Cune         sion qui peut provoquer des pa-
      plus de n’importe quel type ou un       Albright, syndrome de Wat-              resthésies sur le trajet nerveux à
      neurofibrome plexiforme (fig. 3) ;      son…). Toutefois, en raison du          distance.
         – Des « éphélides » axillaires       caractère exceptionnel de ces dia-         Les neurofibromes plexiformes
      (fig. 4) ou inguinales ;                gnostics différentiels, un enfant       diffus étaient autrefois nommés
         – Un gliome des voies optiques       porteur de plus de 6 TCL doit être      dans leur forme importante « né-
      (fig. 5) ;                              suivi comme un patient atteint          vrome plexiforme » ou « tumeur
         – Deux nodules de Lisch ou plus      d’une NF1 jusqu’à preuve du             royale ». Ce sont des tuméfactions
      (hamartomes iriens) (fig. 6) ;          contraire.                              cutanées et sous-cutanées de tailles
Vol. 25, n° 4, 2002                                             Recommandations pour la prise en charge de la neurofibromatose 1




                                                               1
                                                               32
                                                               54




                                                                                                                                   425




Figure 1 : Tache café au lait de grand taille.
Figure 2 : Neurofibromes cutanés multiples.
Figure 3 : Neurofibrome plexiforme.
Figure 4 : Éphélides axillaires.
Figure 5 : Gliome du nerf optique droit.


très variées (de quelques centimè-               male mélange d’hypertrophie,             giomateuse. Ils sont le plus souvent
tres à plusieurs dizaines voire éten-            d’hypertrichose et de pigmentation       mous, de texture irrégulière. Les
dues à tout un segment corporel) ;               marron souvent proche de celle           neurofibromes plexiformes sont re-
la peau en regard est toujours anor-             d’une TCL, mais parfois rosée an-        trouvés dans 20-25 % des cas. Ils
      S. Pinson et coll.                                                                                             J. Fr. Ophtalmol.




                                                                                                                       6 7
                                                                                                                       8 9




426




      Figure 6 : Hamartomes iriens ou nodules de Lisch.
      Figure 7 : Tibia arqué congénital.
      Figure 8 : Scalloping vertébral.
      Figure 9 : Cypho-scoliose thoracique.


      sont souvent congénitaux, toujours                     Les neurofibromes plexiformes       long de tronc nerveux. Ils sont fer-
      visibles avant 5 ans, et tendent à se               nodulaires sont moins fréquents.       mes sensibles ou douloureux
      développer à partir de l’adoles-                    Ils ont l’aspect de multiples neuro-   comme les simples neurofibromes
      cence. Le risque de dégénérescence                  fibromes sous-cutanés, regroupés       sous cutanés isolés dont ils consti-
      n’est pas négligeable.                              en grappe, en cordons disposés le      tuent les formes majeures. Déve-
Vol. 25, n° 4, 2002                                     Recommandations pour la prise en charge de la neurofibromatose 1

loppés en réseau sous-cutané à         gliomes des voies optiques. Les            Démarche diagnostique
partir des racines nerveuses, ces      potentiels évoqués visuels ont peu
neurofibromes plexiformes nodu-        d’intérêt. Toutefois, la réalisation       La fréquence des différents critères
laires peuvent être superficiels ou    systématique d’une IRM cérébrale           diagnostiques en fonction de l’âge
profonds, alors à risque de com-       est exceptionnellement nécessaire          moyen d’apparition est résumée
pressions sévères selon leur locali-   dans un but diagnostique. De plus          dans le tableau I.
sation (neurofibrome intradural et     cet examen ne modifie pas la prise            Chez l’adulte, le diagnostic de
compression médullaire, médiasti-      en charge et le pronostic des glio-        NF1 est en règle facile sur les don-
nale…). Localisés près des structu-    mes des voies optiques : le dépis-         nées de l’examen clinique. Dans la
res osseuses, ils peuvent entraîner    tage et le suivi de ces lésions repo-      petite enfance où les TCL peuvent
des anomalies de la croissance des     sent en effet sur l’examen clinique        demeurer longtemps le seul signe,
os longs ou une ostéolyse en re-       ophtalmologique. Cette attitude            en l’absence d’antécédents fami-
gard de la tumeur.                     est toutefois controversée avant           liaux de NF1, le diagnostic de-
                                       l’âge de six ans en raison de la dif-      meure parfois en suspens. Des pe-
Nodules de Lisch                                                                  tits signes comme le thorax en
                                       ficulté de l’examen ophtalmologi-
Les nodules de Lisch sont de petits    que clinique à cet âge. L’IRM est          carène ou la macrocéphalie sont
hamartomes iriens qui n’entraî-        alors recommandée pour dépister            évocateurs mais ne sont pas des
nent aucun trouble de la fonction      les gliomes des voies optiques             critères diagnostiques. Dans cette
visuelle. Ils constituent un critère   avant qu’ils ne deviennent clini-          période de la vie, l’examen ophtal-
diagnostique de NF1 (au moins 2        quement évidents.                          mologique à la recherche de nodu-
nodules dans chaque champ). Leur          En revanche, la découverte d’un         les de Lisch est peu rentable, l’em-
taille et leur nombre augmentent       gliome des voies optiques com-             ploi de l’IRM à la recherche d’un
avec l’âge : retrouvés seulement       mande une enquête diagnostique             gliome des voies optiques est
chez 10 % des sujets avant 6 ans       NF1 (25 % à 50 % des gliomes               controversé (mais les radiographies
ils sont présents dans plus de 90 %    des voies optiques sont associés à         des os longs peuvent être un com-
des cas après 16 ans. Ils sont par-    une NF1).                                  plément utile au diagnostic). La
fois visibles à l’ophtalmoscope,                                                  pénétrance de la maladie est com-
voire à l’œil nu, mais leur recher-    Atteintes osseuses spécifiques             plète à l’âge de 5 ans. Le diagnos-      427
che nécessite un examen minu-          Dysplasies des os longs                    tic moléculaire, parfois possible,
tieux à la lampe à fente fait par un                                              est exceptionnellement nécessaire
ophtalmologiste averti. Exception-     Les dysplasies des os longs sont
                                                                                  et n’est pas utilisé en routine. Il
nellement décrits en nombre suffi-     congénitales atteignant préféren-
                                                                                  peut être fait dans les formes fami-
sant en dehors de la NF1, ils sont     tiellement le tibia. Les manifesta-
                                                                                  liales par l’utilisation de méthodes
quasiment pathognomoniques de          tions cliniques peuvent être préco-
                                                                                  de diagnostic indirect utilisant des
cette affection et leur recherche      ces (courbure congénitale d’une
                                                                                  marqueurs polymorphes intra-gé-
peut donc être utile dans les for-     jambe) ou n’apparaître qu’à la
                                                                                  niques. La recherche de délétions
mes difficilement classables.          marche. Ces dysplasies sont sou-
                                                                                  de grande taille de 17q11.2 par
                                       vent révélées par des fractures
Gliome des voies                                                                  FISH n’est pas encore utilisée en
                                       avec pseudarthroses secondaires.
                                                                                  routine. Des progrès du diagnostic
optiques [14, 15]                      Dysplasies des ailes sphénoïdes            des mutations sont probables dans
Le gliome des voies optiques est la    Les dysplasies des ailes sphénoïdes        le contexte actuel. Ils prendront
tumeur intracérébrale la plus fré-     sont congénitales, en général uni-         tout leur sens pour le diagnostic
quente au cours de la NF1. Cette       latérales et non évolutives. Elles         précoce de la maladie.
complication survient essentielle-     sont souvent accompagnées d’un
ment dans l’enfance. L’incidence       neurofibrome plexiforme orbitaire.
estimée des gliomes des voies op-      Elles sont rares (moins de 1 % des         COMPLICATIONS
tiques, asymptomatiques et symp-       cas de NF1), mais très évocatrices.
tomatiques, est proche de 15 % ;
                                                                                  DE LA NF1 [16-19]
l’incidence réelle du gliome des       Dysplasies vertébrales
voies optiques symptomatique au        Les dysplasies vertébrales les plus
cours de la NF1 est probablement       caractéristiques sont l’accentua-          Descriptions des complications
comprise entre 1,5 et 7,5 %. Tou-      tion de la concavité postérieure (ou
                                                                                  Manifestations orthopédiques
chant surtout nerfs et/ou chiasma      antérieure) de certains corps verté-
optique il peut s’étendre le long      braux (aspect en feston ou «scal-          Les cypho-scolioses sont fréquen-
des voies optiques rétro-chiasmati-    loping»), un amincissement des             tes. Le plus souvent, il s’agit d’at-
ques. L’imagerie par résonance         pédicules, un élargissement des            teintes discrètes, peu évolutives,
magnétique (IRM) est le meilleur       trous de conjugaison. C’est un si-         non spécifiques, sans dystrophie
examen pour faire le diagnostic de     gne très évocateur de NF1.                 osseuse associée, et contrôlables
      S. Pinson et coll.                                                                                               J. Fr. Ophtalmol.


      Tableau I
      Fréquence des différents critères diagnostiques de neurofibromatose 1 en fonction de l’âge moyen d’apparition.

                                                               Fréquence (%)                                  Âge
            Peau
            TCL                                                  99 à 100                                   < 5 ans
            « éphélides »                                         50 à 80                                   < 6 ans
            Neurofibromes cutanés                                   100                                     < 30 ans
            Neurofibromes nodulaires                              15 à 24                               enfance, adulte
            Neurofibromes plexiformes                             30 à 39                                   < 5 ans
            Œil
            Nodules de Lisch                                      67 à 82                                   > 6 ans
            Gliome optique                                           15                                  petite enfance
            Gliomes symptomatiques                                 1à3
            Squelette
            Dysplasie sphénoïde                                      1                                      enfance
            Pseudarthrose                                          3à4                                      enfance
            Scoliose nécessitant chirurgie                        2 à 4,4                            enfance, adolescence



428   par des méthodes de rééducation              Manifestations et complica-                     Les difficultés d’apprentissage
      fonctionnelle ou de contention.              tions neurologiques [20]                     constituent un problème majeur
         Les scolioses majeures sont rares                                                      au cours de la NF1 [21, 22]. Elles
      (moins de 5 % des cas) et spécifi-           Des astrocytomes de différents ty-           sont remarquables par leur fré-
      ques, dues à des dystrophies verté-          pes le plus souvent pilocytiques             quence, 30 à 40 % des cas, et par
      brales plus ou moins étendues (dé-           peuvent se développer, volontiers            leurs aspects atypiques. Ces trou-
      formation des corps vertébraux,              sur la ligne médiane parfois dans            bles neuro-cognitifs altèrent par-
      amincissement des pédicules, élar-           la fosse postérieure, les hémisphè-          fois considérablement la scolarité,
      gissement du canal rachidien) avec           res cérébraux ou la moëlle. Ils sont         alors que les retards mentaux pro-
      ou sans dystrophie costale. Elles            considérés généralement comme                prement dits sont de fréquence
      peuvent avoir un retentissement              peu ou pas évolutifs. Cependant              comparable à celle de la popula-
      cardio-respiratoire important et             certains peuvent entraîner des               tion générale. Le tableau est sou-
      être associées à des méningocèles            troubles sévères et évolués vers             vent proche d’un syndrome de dé-
      ou à des neurofibromes nodulaires            l’astrocytome anaplasique. L’hy-             ficit de l’attention avec ou sans
      para- ou intravertébraux faisant             drocéphalie, présente dans 2 %               hyperactivité : troubles de l’atten-
      risquer une compression médul-               des cas, est le plus souvent secon-          tion, difficultés de coordination
      laire. Ces troubles de la statique           daire à une sténose de l’aqueduc             motrice, déficit de la mémoire ré-
      vertébrale apparaissent surtout              de Sylvius, sans tumeur identifia-           cente, troubles perceptifs surtout
      dans la petite enfance ; les mani-           ble. Des vasculopathies, sténose,            visuels entraînant des difficultés à
      festations majeures nécessitent un           anévrysmes ont été rapportés.                dessiner, écrire, lire, calculer, à réa-
      traitement chirurgical.                      L’épilepsie semble augmentée en              liser cartes et diagrammes, à se re-
         Les pseudarthroses touchent 1             fréquence. Des céphalées existent            pérer dans l’espace, à déchiffrer les
      à 3 % des sujets atteints de NF 1.           chez une grande proportion de                expressions gestuelles ; des diffi-
      Leur traitement, complexe long               malades, souvent migraineuses.               cultés d’élocution, troubles dy-
      et difficile, conduit, parfois en-              Les neurofibromes nodulaires              sarthriques mais aussi prosodi-
      core, après des années d’effort, à           sont parfois multiples et massifs,           ques, sont souvent associées. Sur
      une amputation. L’introduction               cause de graves compressions mé-             le plan pratique, il est important
      de techniques de microchirurgie              dullaires (en cas de localisation in-        que les parents et les enseignants
      (greffons vascularisés) en a amé-            tradurale) ou nerveuse périphéri-            soient informés dès la maternelle
      lioré le pronostic.                          que (radiculaire, plexique).                 sur les difficultés d’apprentissage
Vol. 25, n° 4, 2002                                       Recommandations pour la prise en charge de la neurofibromatose 1

afin de proposer précocement une         Manifestations et complications            Atteintes artérielles
évaluation et une aide adaptée à         ophtalmologiques                           Les dysplasies artérielles pariétales
chaque cas.
                                         La principale complication ophtal-         fibro-musculaires sont fréquentes
   Les IRM cérébrales des sujets jeu-
                                         mologique de la NF1 est le gliome          et peuvent toucher l’aorte, les ar-
nes atteints de NF1 montrent dans
                                         des voies optiques. Environ 50 %           tères mésentériques, pulmonaires,
50 à 70 % des cas des hypersi-
                                         des patients ont des anomalies de          cérébrales, et rénales… Cette der-
gnaux en T2 : zones bien circons-
                                         l’examen ophtalmologique au mo-            nière localisation est souvent révé-
crites, hyperintenses sans effet de
                                         ment du diagnostic de gliome [15].         lée par une hypertension. C’est
masse, les OBNI pour « Objets
                                         Il s’agit le plus souvent d’une            avec le phéochromocytome surré-
brillants non identifiés ». Ces ano-
                                         baisse de l’acuité visuelle uni ou bi-     nalien la seconde cause d’hyper-
malies tendent à s’estomper à
l’âge adulte. Leur signification est     latérale, plus rarement d’une              tension artérielle au cours de la
incertaine ; hormis une association      exophtalmie. Ces anomalies peu-            NF1. Elle est parfois accessible à
possible de ces images à des trou-       vent être asymptomatiques. Il faut         une angioplastie endoluminale
bles cognitifs, aucune autre ano-        insister en particulier sur la diffi-      percutanée.
malie clinique n’a jusque là été si-     culté du diagnostic de baisse de             Des vasculopathies induites par
gnalée. Les images cérébrales sont       l’acuité visuelle chez le jeune en-        la radiothérapie chez les enfants
parfois difficiles d’interprétation et   fant [15, 23]. Les signes endocri-         atteints de NF1 et de gliomes des
la différentiation avec une tumeur       nologiques sont plus rares (pu-            voies optiques ont été rapportées
cérébrale est parfois délicate.          berté précoce) et sont associés aux        témoignant d’une susceptibilité
                                         gliomes de localisation chiasmati-         particulière [24].
Manifestations et complications          que.
endocriniennes                                                                      Atteintes gastro-intestinales
                                            L’histoire naturelle des gliomes
Un phéochromocytome, le plus             des voies optiques au cours de la          En plus des tumeurs carcinoïdes,
souvent surrénalien, est présent         NF1 est très variable : il est rare        des neurofibromes et d’autres tu-
dans moins d’1 % des cas à l’âge         d’observer une évolution clinique          meurs du tractus digestif ont été
adulte et exceptionnellement dans        ou radiologique au cours du suivi          rapportés au cours de la NF1. La
l’enfance. Le phéochromocytome           de ces tumeurs, même si la lésion          fréquence des neurofibromes di-          429
est souvent isolé ou exceptionnel-       est cliniquement symptomatique             gestifs a été estimée à environ 2 %
lement peut s’intégrer dans un           au moment du diagnostic. Toute-            des malades atteints de NF1 ; leur
syndrome de néoplasies endocri-          fois, les évolutions rapides mettant       localisation la plus fréquente est le
niennes multiples, toucher une ou        en jeu le pronostic visuel et vital        jéjunum. Des léïomyomes, des
les deux glandes surrénales. Rare-       sont possibles et totalement im-           ganglioneuromes et des sarcomes
ment, le phéochromocytome siège          prévisibles [23].                          ont également été rapportés. Les
sur la bifurcation aortique ou dans         La période à risque d’apparition        symptômes associés sont des dou-
le médiastin. Exceptionnellement         des complications est la petite en-        leurs, une dyspepsie et une consti-
asymptomatique, il s’accompagne          fance mais la surveillance clinique        pation ; hématémèse et melæna
le plus souvent de signes cliniques      (ophtalmologique, neurologique             peuvent être révélateurs.
intermittents : crises hypertensives     et endocrinologique) de ces pa-
                                         tients doit être prolongée.                Complications pulmonaires
mêlant poussées sudorales, an-
xiété, agitation, céphalée, palpita-        Une action thérapeutique ne             Les neurofibromes intra-pulmonai-
tions. L’hypertension peut être          s’envisage qu’en cas de gliome des         res sont généralement asympto-
permanente. La rareté du phéo-           voies optiques symptomatique et            matiques. Toutefois, exceptionnel-
chromocytome au cours de la NF1          évolutif.                                  lement des neurofibromes de taille
et son caractère exceptionnelle-            De nombreuses autres anomalies          importante peuvent se révéler par
ment asymptomatique rendent in-          peuvent être trouvées au cours de          l’apparition d’une toux ou de diffi-
justifiés le dosage systématique         la NF1 : lésions choroïdiennes ha-         cultés respiratoires. L’existence
des catécholamines.                      martomateuses (35 à 50 % des               d’une scoliose importante en-
   Les anomalies pubertaires sont        cas), hypertrophie des nerfs cor-          traîne, le plus souvent, une insuffi-
rares : soit puberté précoce asso-       néens (15 % des cas), ptose palpé-         sance respiratoire restrictive par ré-
ciée à un gliome du chiasma, soit        brale isolée (9 % des cas) ou asso-        duction des volumes respiratoires
retards pubertaires dans 1,5 % des       ciée à un neurofibrome palpébral           pulmonaires et fibrose pulmonaire.
cas. La puberté précoce révèle un        ou orbitaire, anomalies de la              Cette insuffisance respiratoire peut
tiers des gliomes des voies opti-        convergence, glaucome congénital           mettre en jeu le pronostic vital
ques. Des pubertés précoces sans         (0,5 % des cas), souvent associé à         dans les cas sévères. Les malforma-
atteinte des voies optiques sont         un neurofibrome plexiforme pal-            tions vasculaires pulmonaires peu-
possibles.                               pébral.                                    vent être à l’origine d’hémoptysies.
      S. Pinson et coll.                                                                                    J. Fr. Ophtalmol.

      Complications                           rologiques pré-existants. L’exci-        prédictif de l’évolution. Même de-
      du système urinaire                     sion-biopsie des nodules suspects        vant des formes de NF1 qui parais-
                                              doit alors être réalisée sans délai.     sent bénignes, un suivi doit être
      Une hydronéphrose ou des trou-                                                   proposé. Ce suivi doit être essen-
      bles urinaires peuvent apparaître.      Autres cancers
                                                                                       tiellement clinique ; les examens
      Ces symptômes résultent généra-         Certains autres cancers qui de-          effectués à titre systématique sont
      lement de la compression du trac-       meurent exceptionnels, ont sans          peu rentables pour le malade
      tus urinaire par des neurofibromes      doute une prévalence accrue au           [28, 29]. L’examen clinique peut
      rétro-péritonéaux ou pelviens.          cours de la NF1 : glioblastomes,         facilement identifier des complica-
                                              leucémies,     rhabdomyosarcome,         tions telles une scoliose, une pseu-
      Complications cutanées                  tumeur carcinoïde du duodénum,           darthrose, une hypertension arté-
      Les neurofibromes plexiformes           phéochromocytome malin, neuro-           rielle liée à une sténose de l’artère
      congénitaux peuvent être respon-        blastome et tumeur de Wilms. Une         rénale ou à un phéochromocy-
      sables de complications esthéti-        myélodysplasie particulière de l’en-     tome ou encore des difficultés
      ques majeures (hypertrophie de          fant avec monosomie 7 est asso-          d’apprentissage scolaire dont le
      segments corporels), avec parfois       ciée à NF1.                              dépistage doit être le plus précoce
      atteinte ophtalmologique (amblyo-       Tumeurs malignes secondaires             possible. Le tableau III résume les
      pie), quand ils siègent sur la face.    Des études concernant les enfants        principaux points d’évaluation
        Les neurofibromes cutanés qui         NF1 traités pour une complication        d’un malade atteint de NF1.Éva-
      apparaissent en général à l’adoles-     tumorale ont montré une augmen-          luation d’un malade atteint de
      cence ont souvent de lourdes            tation significative du nombre de        neurofibromatose de type 1.
      conséquences psychologiques et          tumeurs malignes secondaires au             Les examens complémentaires
      sociales par leur caractère affichant   traitement (ostéosarcome, syn-           ne sont à effectuer que sur des ar-
      parfois spectaculaire.                  drome myélodysplasique…).                guments cliniques. La seule excep-
        Les xanthogranulomes juvéniles          Le traitement des tumeurs mali-        tion controversée est peut-être
      sont exceptionnels, moins de 1 %        gnes doit donc être très spécifique      l’IRM des voies optiques, pour la
      de cas de NF1. Ils apparaissent dans    et nécessite une prise en charge         détection d’un gliome des voies
      les deux premières années de la vie     spécialisée compte tenu du risque        optiques potentiellement agressif,
430
      et régressent lentement. Leur asso-     théorique     d’apparition     d’une     en particulier chez les jeunes en-
      ciation avec la leucémie myéloïde       seconde néoplasie (ostéosarcome,         fants car l’examen ophtalmologi-
      juvénile chronique a été plusieurs      leucémie myéloïde) après un traite-      que peut être difficile.
      fois rapportée. Le risque de leucé-     ment génotoxique (radiothérapie,            L’attitude suivante est proposée
      mie myéloïde est extrêmement fai-       chimiothérapie).                         par les neuro et oncopédiatres du
      ble au cours de la NF1 (0,004 %                                                  Réseau NF-France. Chez l’enfant
      des cas), mais semble augmenter                                                  lorsqu’une coopération insuffi-
      en cas d’association avec des xan-      Suivi des malades atteints
                                              de NF1 [26, 27]                          sante rend l’examen ophtalmolo-
      thogranulomes juvéniles.                                                         gique difficile, soit en raison de
      Cancer et NF1 [25]                      La fréquence des complications           l’âge (moins de 6 ans), soit en rai-
                                              justifiant le suivi en fonction de       son de troubles cognitifs, l’IRM
      Tumeurs malignes des gaines             l’âge est résumé dans le tableau II      cérébrale sera systématique. Si
      nerveuses                               Fréquence des complications justi-       aucune anomalie n’est détectée à
      Très rare avant l’âge de 10 ans, les    fiant le suivi des malades atteints      l’imagerie, une nouvelle IRM céré-
      tumeurs malignes des gaines ner-        de neurofibromatose 1 en fonction        brale sera prescrite au bout de
      veuses (anciennement neurofibro-        de l’âge. :                              2 ans si l’examen ophtalmologi-
      sarcome) constituent la principale         En dehors du conseil génétique        que annuel systématique reste en-
      complication de la NF1 à l’âge          et du traitement des manifesta-          core incomplet.
      adulte. Leur risque de survenue au      tions cutanées qui constitue la de-         Dès que l’âge de l’enfant le per-
      cours de la vie d’un malade atteint     mande prioritaire des malades            met, une simple surveillance oph-
      de NF1 est de l’ordre de 3 à 4 %.       adultes, un suivi est nécessaire         talmologique annuelle incluant
      Le diagnostic doit être précoce. Il     pour la détection précoce des            une mesure de l’acuité visuelle et
      se développe à partir de neurofi-       complications de la NF1 dont             un champ visuel est conseillée. Si
      bromes nodulaires isolés ou plexi-      beaucoup surviennent dans l’en-          des anomalies sont détectées une
      formes, cutanés ou viscéraux. Les       fance. La gravité de la NF1 est va-      IRM est alors réalisée.
      signes d’appel sont une augmen-         riable d’un sujet à l’autre et au sein      S’il existe une anomalie évoca-
      tation rapide de taille d’un neuro-     d’une même famille. La NF1 est           trice de gliome des voies optiques
      fibrome ancien ou nouvellement          une maladie dont la gravité aug-         à l’imagerie, seuls les gliomes des
      apparu, des douleurs, l’apparition      mente généralement avec l’âge ;          voies optiques à évolution agres-
      ou la modification de signes neu-       nous ne disposons d’aucun signe          sive justifieront une action théra-
Vol. 25, n° 4, 2002                                             Recommandations pour la prise en charge de la neurofibromatose 1


Tableau II
Fréquence des complications justifiant le suivi des malades atteints de neurofibromatose 1en fonction de l’âge.

                   Complications                                %                                       Âge
Peau
       Neurofibromes plexiformes                             30 à 39                                  < 5 ans
       Xanthogranulome juvénile                                1à2                                    enfance
Œil
       Gliome des voies optiques                                15                                petite enfance
       Symptomatiques                                          2à4
Squelette
       Pseudarthrose                                           3à4                                    enfance
       Scoliose nécessitant chirurgie                         2 à 4,4                          enfance, adolescence
Système nerveux
       Difficultés d’apprentissage                           33 à 70                                  enfance
       Épilepsie                                               6à7                                    enfance
       Hydrocéphalie                                         1,5 à 2,6                                enfance
Cancers
       Neurofibrosarcome                                       3à4                              adolescence, adulte
       Leucémie                                                < 0,1                                                                   431
       Tumeur carcinoïde                                     0,6 à 1,5
HTA                                                              5                                    adulte
       Phéochromocytome                                         <1                                    adulte
       Sténose de l’artère rénale                                1                             enfance, adolescence



peutique. Afin d’évaluer le poten-            CONCLUSION                                    que ces investigations ne peuvent
tiel agressif de la tumeur, la                                                              s’inscrire que dans des protocoles.
surveillance suivante est alors pro-          L’approche clinique et non le dé-             Fondé sur l’expérience des grandes
posée : un examen ophtalmologi-               pistage paraclinique systématique             cohortes, un examen clinique at-
que et une IRM tous les 3 mois                a été recommandée lors de la                  tentif annuel est recommandé
pendant 6 mois puis tous les 6                Conférence de Consensus des                   pour les malades atteints de NF1
mois pendant 1 an puis tous les               National Health Institutes : « les            sauf en cas de complications. La
ans jusqu’à l’âge de la puberté. Ce           tests devraient être dictés par               place des examens complémentai-
protocole de surveillance permet-             l’évaluation clinique. Les examens            res systématiques est mineure au
tra d’améliorer les connaissances             paracliniques quand ils visent des            cours de la NF1 par rapport au suivi
sur l’évolution des gliomes et de             malades asymptomatiques ont                   clinique du fait de la rareté des
valider la prise en charge des jeu-           peu de valeur, en particulier to-             complications, et surtout de leur
nes enfants atteints de NF1.                  modensitométrie et imagerie par               caractère symptomatique. Le suivi
   Compte tenu de la diversité des            résonance magnétique cérébrale,               coordonné dans des centres spé-
atteintes et des problèmes rencon-            électroencéphalogramme, et po-                cialisés multidisciplinaires, où les li-
trés au cours de la NF1, le suivi             tentiels évoqués ».                           mites entre la recherche et le né-
multidisciplinaire au sein de cen-               Les investigations systématiques           cessaire sont clairement tracées,
tres spécialisés, en relation étroite         peuvent être utiles à des fins de re-         permet aux malades atteints de
avec le médecin généraliste et/ou             cherche clinique, mais malades et             NF1 d’être pris en charge de ma-
le pédiatre est souhaitable.                  médecins doivent être conscients              nière rationnelle.
      S. Pinson et coll.                                                                                                   J. Fr. Ophtalmol.


      Tableau III
      Évaluation d’un malade atteint de neurofibromatose 1.

                                                                      A) Enfant
       Évaluation initiale
       Interrogatoire et examen de la famille (arbre généalogique, recherche de sujets atteints)
       Examen clinique complet :
       Poids, taille, périmètre crânien, TA
       Examen neurologique (mouvements anormaux)
       Examen dermatologique : taches café au lait, éphélides, neurofibromes sous-cutanés, neurofibromes plexiformes (taille, évolutivité).
       Examen orthopédique : cypho-scoliose
       Examen endocrinologique : anomalies pubertaires,
       Examen abdominal
       Examen ophtalmologique (acuité visuelle, lampe à fente, fond d’œil, champ visuel)
       Évaluation des troubles de l’apprentissage
       IRM cérébrale systématique avant 6 ans (dépistage du gliome optique).
       Examens complémentaires si anomalie clinique
       Information de la famille (pronostic, conseil génétique, éducation, résultats d’éventuels examens complémentaires)
       Évaluation annuelle systématique
       Examen clinique complet (cf. supra)
       Recherche de signes de complications selon l’âge du patient
432    Examen ophtalmologique.
       Évaluation des troubles de l’apprentissage
                                                                      B) Adulte
       Interrogatoire
       Antécédents familiaux et enquête familiale (examen initial)
       Céphalées
       Gêne esthétique
       Douleurs
       Examen clinique
       Recherche des critères diagnostiques de neurofibromatose de type 1 (examen initial)
       Mesure de la pression artérielle
       Existence de neurofibromes plexiformes (taille, évolutivité)
       Neurofibromes cutanés gênant esthétiquement
       Existence de neurofibromes sous-cutanés (douleurs, taille, évolutivité)
       Existence d’une masse évolutive (cutanée ou intra-abdominale)
       Examen neurologique
       Dialogue
       Explication répétée de la maladie, notamment en cas de prescription d’examens complémentaires
       Réponses aux questions
       Explications du résultat d’éventuels examens complémentaires
       Conseil génétique
       Visite tous les un à deux ans conseillée
Vol. 25, n° 4, 2002                                                    Recommandations pour la prise en charge de la neurofibromatose 1

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