Docstoc

The Newsletter

Document Sample
The Newsletter Powered By Docstoc
					        SECTORAL ASSET MANAGEMENT                                                                                Newsletter




             SECTORAL ASSET MANAGEMENT                                                                     Newsletter

   THE S.A.M. NEWSLETTER
           April 2006
                                                              Healthcare Market Review
          Volume 5.3                                                and Outlook
                                                    A timid but encouraging start
                                                    We  might  have  witnessed  the  first  leg  of  a  return  to  favour  of 
                                                    healthcare stocks in general. Performances have been positive in all 
              In This Issue                         healthcare sectors although they have failed to exceed those of the 
                                                    broader markets. While the MSCI World Index is up 6.1% year‐to‐
Healthcare Market Review & Outlook                  date, the MSCI World Healthcare lags with +3% as does the MSCI 
                   Page One.                        World  Pharma  +4.7%.  In  the  US,  the  picture  is  comparable.  The 
                                                    S&P  500  rose  3.7%  vs  3.4%  for  the  S&P  Pharmaceuticals.  Biotech 
                                                    stocks showed both absolute and relative better performance with 
                                                    an  increase  of  6.4%  as  measured  by  the  Nasdaq  Biotech  Index  vs 
    Roche’s CERA: Our Hepotheses.                   6.1% for the Nasdaq Composite. As for our generics and specialty 
                  Page Three. 
                                                    pharmaceuticals universe, the increase is 6.0%. 
                    
                                                    When looking behind the averages and considering the recent de‐
                                                    velopments in the industry, one ought to gain heart, despite these 
   About Sectoral Asset Management                  somewhat timid numbers. Indeed, the generic threat and potential 
                   Page Six. 
                                                    liability  suits  might  be  less  of  a  concern  that  what  the  market  has 
                                                    feared  thus  far.  Pfizer’s  Lipitor  patent  case  victory  late  last  year, 
                                                    Bristol  Myers’  settlement  with  Apotex  concerning  Plavix  and  the, 
                                                    so far, successful defense of Merck in the Vioxx litigation ought to 
                                                    bring  comfort  to  investors  although  the  difficult  cases  are  still  to 
The  S.A.M.  Newsletter  is  published              come. Logically, these are also among the top five year‐to‐date per‐
quarterly  by  Sectoral  Asset  Manage‐             formers.  
ment  (Montreal,  Canada).  Opinions 
expressed  herein  are  those  of  the  au‐         On the biotech front, the rise in the Nasdaq Biotech Index masks a 
thors  and  do  not  necessarily  reflect           stronger rally of mid and particularly small caps, which signals an 
those  of  Sectoral  Asset  Management.             increased level of investor confidence. Indeed, index heavy‐weight 
This information is provided solely for             Amgen  (15%)  contributes  a  full  11  negative  points  to  the  year‐to‐
purposes  of  evaluating  S.A.M.ʹs  advi‐           date index performance. Despite this, the Nasdaq Biotech Index is 
sory  services.  It  is  not  an  offer  of  any    up  50  points  or  6.4%.  This  increase  is  also  motivated  by  tangible 
fundʹs  securities.  Past  performance  is          progress:  strong  uptake  of  Amylin’s  Byetta  LAR,  the  priority  re‐
no  guarantee  of  future  results.  Invest‐        view  granted  to  Celgene’s  Revlimid  in  multiple  myeloma,  clinical 
ing in healthcare companies involves a              advances in Hepatitis C for Vertex and Anadys, the positive phase 
high degree of risk, and prices of these            III  data  for  Alexion’s  Eculizumab  are  just  a  few  significant  exam‐
companiesʹ  stocks  may  be  very  vola‐            ples. Also, the lack of unexpected regulatory set‐backs, maybe with 
tile.                                               the  exception  of  Cephalon’s  Sparlon  and  NPS  Pharmaceutical’s 
                                                    Preos,  might  have  contributed  to  the  increase  in  investor  confi‐
                                                    dence. Similarly, FDA advisory committees provided endorsement 



Page 1                                                                                              First Quarter 2006
         SECTORAL ASSET MANAGEMENT                                                                             Newsletter
for larger than expected utilization of certain drugs: Biogen/Elan’s Tysabri (for frontline multiple sclerosis) and 
Cubist’s Cubicin (for certain bacterial infections). In other regulatory news US President George Bush officially 
nominated Acting FDA Commissioner Andrew von Eschenbach to Commissioner, setting in motion confirma‐
tion hearings. Finally, a recent flurry of successful IPOs (e.g. Altus) and secondary offerings (e.g. Amylin, Reno‐
vis, Speedel) are further proof of the improved market sentiment. 

Finally, M&A is continuing merrily in the generics drug industry, as expected. In the USA, Watson Pharmaceu‐
ticals has made a bid to acquire Andrx. In Eastern Europe, Indian and Western companies are snapping up local 
players at  a solid  pace. Among  the  most  significant transactions we  note  Sanofi’s stake in Zentiva  (Czeck  Re‐
public)  and  Actavis’  bid  for  Pliva  (Croatia)  and  Sindan  (Romania).  Western  Europe  is  no  exception  with  Dr. 
Reddy’s acquisition of Germany based Betapharm. 

                                                  Overall Market Results
                              Close                         Return                       Annualized Volatility Average Volume (m)
Index
                            3/31/2006   1 Month   3 Month   6 Month   9 Month 12 Month 3 Month 6 Month 3 Month 6 Month
MSCI World Index             1335.1      2.0%       6.1%     9.0%      16.2%     16.0%      8%        8%       7638       7131
S&P 500                      1294.8       1.1%      3.7%     5.4%       8.7%      9.7%      9%       10%       1530       1408
Nasdaq Composite             2339.8      2.6%       6.1%     8.7%      13.7%     17.0%     12%       12%       1494       1214
Nasdaq Biotech Index          841.2      -2.2%      6.4%     7.2%      21.8%     29.3%     15%       17%        111        94
Philadelphia Drug Index       194.2       1.6%      3.1%     3.0%       4.0%      5.9%     12%       12%         65        67
S&P Pharmceutical Index      307.89      -0.7%      3.5%     1.7%      -3.4%     -1.5%     13%       13%         59        63


Outlook: sticking to our guns
We  thus  reiterate  the  opinions  expressed  in  our  Q4  2005  Newsletter:  “we  expect  2006  to  be  a  better  year  for 
healthcare  stocks  as  2005  turned  out  to  be.  Valuations  have  come  down,  fundamentals  are  intact  for  biotech 
companies and specialty pharma players while the first glimmers of hope for big pharma are showing up on the 
horizon.” 

Among biotech stocks, we still recommend focusing on companies with significant new product cycles ahead of 
them  but  are  somewhat  more  positively  inclined  towards  earlier  stage  companies  as  (1)  investor  sentiment 
seems  to  have  taken  a  turn  for  the  better  and  (2)  several  large  caps  face  significant  challenges  (e.g.  Amgen, 
Serono) or are fully valued (e.g. Genentech). 

In the generics and specialty pharmaceutical space, we still favour companies focusing on complex molecules, 
exploiting opportunities in emerging markets or markets with low generic penetration but point to the reason‐
able valuations of US based companies, which are, on average trading at a 10% premium to their international 
peers. 

Finally,  among  the  large  pharma  players,  our  preference  remains  with  selected  US  pharma  companies,  given 
their steep discount to their European peers 
 
Michael Sjöström, CFA 
Chief Investment Officer 
 

 
                                                                
                                                                
                                                                
                                                                

    Page 2                                                                                       First Quarter 2006
         SECTORAL ASSET MANAGEMENT                                                                                Newsletter

                             Roche’s CERA: Our Hepothesis
Erythropoietin, also called “epo”, is a natural hormone involved in red blood cell production. It is also the bio‐
technology industries icon blockbuster drug, selling billion of dollars each year and attracting formidable con‐
tenders to this market. Swiss pharmaceutical company Roche (Virtx: ROG) has declared that it plans a world‐
wide  filing  of  a  modified  epo  called  “CERA”  (Continuous  Erythropoiesis  Receptor  Activator)  to  treat  anemia 
associated with kidney disease (in 2006) and oncology (in 2009). On the surface this looks in absolute violation 
of what has been demonstrated to be rock solid patents held by Amgen (NASDAQ: AMGN) on it epo franchise. 
Roche – probably unexpectedly – claims that it does not infringe Amgen’s epo patents. Debates rage in the press 
and on Wall Street as to whether or not this is true. We will not add to this debate, as Roche has not released 
enough  information  regarding  the  exact  molecular  composition  or  manufacturing  process  of  CERA  to  bring 
about any reasonable resolution. Our purpose here is to consider what Amgen has protected – and by extension 
to understand what Roche has to have accomplished with CERA in order to sail through what will undoubtedly 
be difficult litigation with Amgen. 

Anemia  is  a  condition  that  is  characterized  by  low  levels  of  red  blood 
cells  or  low  hemoglobin  (the  transport  molecules  for  oxygen  inside  red 
blood cells). It is a common secondary effect in diseases such as chronic 
renal  failure,  cancer,  heart  failure  and  others.  The  control  of  red  blood 
cell  production  is  left  to  epo,  which  is  mostly  produced  in  the  kidneys 
(See Figure 1 for a depiction of epo). In humans, epo contains either 165 
or  166  amino  acids  (i.e.  protein  building  blocks),  and  four  sialic  acid 
chains.    These  carbohydrate  chains  are  attached  at  specific  places  and, 
depending  upon  their  length  and  structure,  help  determine  some  of 
epo’s  functional  and  pharmacokinetic  properties.  In  manufactured  epo, 
the  cell  type  a  manufacturer  chooses  to  overproduce  it  determines  the 
                                                                                        Figure 1: Epo Structure (Protein Data Bank,
type and number of carbohydrate chains present.                                         http://www.rcsb.org/pdb)


Amgen’s  epo  franchise  consists  of  two  slightly  different  proteins.  Epogen,  a  three  times  weekly  injection  first 
approved in 1989, and Aranesp, a once weekly injection approved in 2002.  Epogen is native human epo manu‐
factured in hamster CHO (Chinese hamster ovary) cells while Aranesp is human epo to which two extra sialic 
acid chains were added to extend its half‐life (i.e. the length of time it takes to decrease by half the amount of 
drug in the body). Cumulatively, these two products accounted for USD5.8bn in sales in 2005, and about half of 
Amgen  sales.  According  to  our  analysis,  Amgen’s  stock  price  already  reflects  competition  from  CERA  as  of 
2008.  Current  prices  (last price: USD72.75,) reflect  CERA  gaining 10‐25% of  the  US  anemia market.  Downside 
might therefore appear limited. We caution, however, that our estimates assume that Amgen will be able to sof‐
ten CERA’s impact on the bottom‐line by reducing R&D and – in particular – SG&A proportionally to the top‐
line impact and that pipeline products – in particular Denosumab and Panitumumab – will compensate for the 
Epogen/Aranesp losses by 2010. Therefore, any negative developments at the pipeline level might have a more 
significant negative impact on Amgen’s stock. In the event that Roche should fail to gain access to the US mar‐
kets, we estimate that Amgen shares should trade up to the mid 90s, reflecting a 20x multiple of 2008E EPS by 
the end of 2007.  
For Roche to sell CERA in the USA, it would need to be able to circumvent Amgen’s rather broad patent estate. 
Generally speaking, Roche could infringe Amgen’s patents on either a product or manufacturing process basis. 
The infringement can either be literal, or more generally under the “doctrine of equivalents”. Infringement un‐
der the “doctrine of equivalents” occurs when a product does not literally infringe a patent but is found to per‐
form  substantially  the  same  function,  in  substantially  the  same  way  in  order  to  obtain  substantially  the  same 
result as a patent protected product. Some of Amgen’s epo patents have previously been litigated in the famous 
case “Amgen vs. Transkaryotic Therapies” in 2004 and they were found to be valid by the U.S. District Court of 

 First Quarter 2006                                                                                                    Page 3
           SECTORAL ASSET MANAGEMENT                                                                            Newsletter
Massachusetts. On the other hand, Roche has had patents issued covering erythropoietin products in both the 
US and outside the US. (See Table 1 for selected US patents for Amgen and Roche).  
Roche  has  released  few  details  on  CERA.  From  the  little  that  we  know,  CERA  contains  a  polyethylene  glycol 
(PEG) moiety (from Nektar Therapeutics, NASDAQ: NKTR) attached to either native human erythropoietin or a 
modified human erythropoietin protein (with changes in the amino acid sequence or the glycosylation pattern). 
PEGylation of epo is claimed to extend its half‐life significantly beyond that of Aranesp and Roche further ar‐
gues that it is responsible for a novel mechanism of action – the repeated and rapid attachment and dissociation 
of epo from its receptor1. This in turn would stimulate erythropoiesis more effectively.  The gaps in our under‐
standing of CERA are: 
What is CERA’s exact molecular structure:  
  1. Is its amino acid sequence native or modified? 
  2. What is the glycosylation pattern (i.e. are carbohydrate moieties attached and how many)? 
  3. How CERA is manufactured: 
           a. Is it produced in cells (mammalian or non‐mammalian ones) or by some novel manufacturing 
              technique or a combination of both? 
           b. Does the process involve a single or multiple steps? 
           c. Is the PEG attached randomly or in a directed fashion? 
Given  these  gaps  in  our 
                                 TABLE 1: Selected US Patents Covering Erythropoietin Franchises* 
understanding  of  CERA 
                                 Covers     Brief Description                                                         Expires
and  our  knowledge  of 
                                 Epogen     Process of making erythropoietin (issued in 1995 and 1997)                  2012
what  Amgen  has  pro‐
                                            Product claims to erythropoietin (issued in 1996 and 1997)                  2013
tected,  let  us  consider 
                                            Pharmaceutical compositions of erythropoietin (issued in 1999)              2013
which  solutions  would 
likely  allow  US  market                   Cells that make certain levels of erythropoietin (issued in 1998)           2015
entry for Roche’s CERA.          Aranesp  Glycosylation analogs of erythropoietin proteins (issued in 1997)             2014
                                 CERA       Product and process claims to pegylated erythropoietin.                     2014 
Regarding epo’s structure,                   Partial chemical production of pegylated erythropoietin                    2014 
Amgen  has  protected  the  * From Amgen 10k and uspto.gov 
addition  of  carbohydrate 
residues to extend its half‐life in the body. This was done to protect their follow‐on epo product (Aranesp) and 
was upheld in the litigation against TKT. In this court battle, the judge decided that the doctrine of equivalents 
covered TKT’s simple amino acid changes and glycosylation differences and ruled that TKT’s product infringed 
Amgen’s patents. Amgen’s patents do not explicitly (literally) cover pegylation, used in CERA, and the doctrine 
of  equivalents  may  not  apply  here.  Although  it  is  true  that  pegylation  may  perform  “substantially  the  same 
function in substantially the same way” as adding glycosylation sites like in Aranesp, Roche has gone to great 
lengths  to  demonstrate  that  the  final  condition  of  the  doctrine  of  equivalents  –  “….to  obtain  substantially  the 
same result” – is not met. They do this by arguing that CERA has a different mechanism of action from Amgen’s 
epo products and that this results in efficacy that is better than merely hyperglycosylating erythropoietin (See 
Figure 2 (next page): A slide from Roche’s 2004 R&D Day summarizing CERA’s distinct properties). 

Many  of  the  obstacles  to  bringing  CERA  to  the  US  market  derive  from  Amgen’s  process  and  manufacturing 
patents. Roche will certainly infringe Amgen patents if they manufacture CERA by conventional recombinant 
methods. Both Epogen and Aranesp are manufactured as a single protein in Chinese hamster ovary cells, quite 
traditional means of protein manufacturing. Amgen has protected the manufacturing of epo using mammalian 
and vertebrate cells very thoroughly and these patents expire in the middle of the next decade. Returning to the 
TKT decisions, TKT manufactured their epo product in an immortalized human cell line in which they had in‐
serted  an  exogenous  “promoter”  regulatory  sequence  in  front  of  the  endogenous  epo  gene,  to  stimulate  high 

1
    Roche: Continuous Erythopoiesis Receptor Activator Investor Telephone Conference (November 17th, 2003)

    Page 4                                                                                        First Quarter 2006
          SECTORAL ASSET MANAGEMENT                                                                           Newsletter

levels  of  protein  production.    Although  there  seemed  to  be  large  differences  in  manufacturing  techniques  be‐
tween TKT and Amgen (cell lines and TKT using an exogenous promoter), the courts ruled that the doctrine of 
equivalents applied in this case. 

One  potential  solution  around  Amgen’s  manufacturing  patents 
could  be  to  produce  only  part  of  the  epo  protein  by  traditional 
means  and  the  rest  by  some  other  truly  original  means.  Amgen’s 
manufacturing  patents  cover  producing  “biologically  active”  pro‐
teins that “…cause bone marrow cells to increase production of re‐
ticulocytes  and  red  blood  cells…”.  It  would  seem  that  if  Roche 
manufactured an epo fragment that was not biologically active and 
then connected this inactive fragment to the missing part to restore 
activity,  then  possibly  neither  this  epo  form  as  an  entity  nor  the 
manufacturing process would infringe Amgen’s patents.  
                                                                                 Figure 2: A Roche slide summarizing CERA’s
There is indeed some evidence that this might be the strategy that  distinct properties from their 2004 R&D Day.
Roche  is  pursuing.  In  August  2005,  a  patent  was  issued  in  the  US 
that describes a mixed method of manufacturing an epo derivative. It consists of three steps: 
     1.   producing  83%  of  the  epo  protein  in  mammalian  cells  (which  would  only  contain  two  carbohydrate 
          chains as the third is on the missing 17%) 
     2.   synthetically manufacturing the remaining 17% of epo with a PEG group. Synthetic manufacturing is not 
          protected by Amgen patents as this is technology was cumbersome in the mid 1990s when the Amgen 
          patents were filed. 
     3.   chemically linking the two parts to restore full biological activity 
As an aside, the chemical manufacturing approach is one that Roche considered, as they licensed all rights (in 
2002) for a synthetic epo compound from Gryphon Therapeutics, a company that specialized in chemical pro‐
tein manufacturing. Our understanding of CERA’s identity, unfortunately, is not this straightforward. During 
an investor call on CERA organized by Roche in 2004, a Roche hired speaker described CERA as a pegylated 
erythropoietin  with  no  amino  acid  or  glycosylation  differences  from  native  epo.  This  is  in  contrast  to  what  is 
implied in the above patent, where the glycosylation patterns are not the same as native epo (i.e. there are two 
versus the normal three sialic acid chains). 

Thus we return to our starting point – that there is great uncertainty over CERA identity’s but that due to tech‐
nological evolution since the time the Amgen patents were filed (particularly on the manufacturing side) com‐
bined with cunning product development, ie. CERA’s new mechanism of action, it is certainly not impossible 
that Roche has successfully circumvented Amgen’s epo stronghold. Finally, it seems to us that it is more impor‐
tant to understand how CERA is manufactured than what CERA might actually be, as the patent hurdles seem 
more troublesome from a manufacturing than product formula perspective. Over the next few quarters as Am‐
gen’s  lawsuit  against  Roche  sheds  more  details,  investors  will  come  to  learn  much  more  about  how  CERA  is 
made and ultimately whether or not CERA has successfully circumvented Amgen’s patents. 

 
Stephan Patten, CFA 
Portfolio Manager 
(With Vincent Ossipow, Michael Sjöström and Sophie Künzi) 




    First Quarter 2006                                                                                            Page 5
         SECTORAL ASSET MANAGEMENT                                                                       Newsletter


                                 Sectoral Asset Management
Sectoral Asset Management (S.A.M.) is an SEC‐registered investment advisor based in Montreal whose focus is 
on managing global equity portfolios by industry. S.A.M. has one of the world’s longest track records in manag‐
ing  biotech  equities  and  is  a  sub‐advisor  of  numerous  healthcare  and  biotech  funds  offered  by  partners  in 
Europe, USA, Japan, and Taiwan. S.A.M. has also launched an alternative investment fund that offers an attrac‐
tive exposure to the growing healthcare/biotech sector through both long and short positions. The firm’s assets 
are USD2.5 billion as of March 31, 2006. 


                                  Investment Professionals
Jérôme Pfund, CFA                                                                              Chief Executive Officer 
Michael Sjöström, CFA                                                                        Chief Investment Officer 
Vincent Ossipow, Ph.D.                                                                         Chief Scientific Officer 
Laurent Payer, CFA                                                                           Senior Portfolio Manager 
Stephan Patten, CFA                                                                                 Portfolio Manager   
Sanjay S. Patel, CFA                                                                                 Financial Analyst 
Carmen Tang,  CFA                                                                                    Financial Analyst 
Marc‐André Marcotte, MBA                                                                             Financial Analyst 
Pierre Gauthier, CFA                                                                                            Trader 
Bandhna Mamak, CFA                                                                      Risk and Operations Manager 
 

                               Scientific Advisory Network
Under the supervision of Dr. Vincent Ossipow, S.A.M. has established a proprietary network of motivated and 
talented researchers and clinicians in complementary disciplines worldwide. The Scientific Advisory Network 
(SAN)  is  designed  to  support  S.A.M.  with  scientific  due‐diligence  in  its  investment  process.  SAN’s  members 
include: 

Amanda Adler, MD, Ph.D.      Epidemiology/Diabetes                             Addenbrookeʹs Hospital, Cambridge, UK 
Aurelio Balsalobre, Ph.D.    Molecular biology                                                  IRCM, Montreal, Canada 
Pao‐Hsien Chu, MD            Cardiology                           Chang Gung Memorial Hospital, Taipei, Taiwan R.O.C. 
Sui Huang, MD, Ph.D.         Oncology                           Harvard Medical School, Childrenʹs Hospital, Boston, USA 
Henry I. Miller, MS, MD      Health Policy / Regulation                            Hoover Institution, Stanford CA, USA 
Olivier Schaad, Ph.D.        DNA chips                                       University of Geneva, Geneva, Switzerland 
Adam Smith, D.Phil.          Drug Discovery                                                        Informa, London, UK 



                                       Contact information
Sectoral Asset Management Inc.                                                         Phone: +1 514 849 8777 ext. 235 
1000 Sherbrooke St. West, Suite 2120                                                              Fax: +1 514 849 6777 
Montreal QC   H3A 3G4                                                                              www.sectoral.com 
Canada                                                                                           martin@sectoral.com 
 
             You may request performance updates by emailing Martin Noël at martin@sectoral.com. 


                                                                                                                 SAM082


    Page 6                                                                                   First Quarter 2006

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Tags:
Stats:
views:3
posted:8/15/2012
language:Unknown
pages:6