08 Doz Grudeva by Ptcu8g

VIEWS: 19 PAGES: 33

									  Защо се променя
    концепцията
в лечението на MДС и
   редките анемии


    Доц. Жанет Грудева
 Клиника по Онкология и Хематология
         УМБАЛ “Св. Георги”
            гр. Пловдив
    Миелодиспластични синдроми (МДС)


 МДС - група хетерогенни миелоидни клонални
  нарушения, характеризиращи се с к.м. хипер-
  целуларитет и периферна цитопения

 Според етиологията:
  • de novo (първични МДС)
  • therapy-related (вторични) МДС
 МДС – асоциация с висока болестност и смъртност:
  • тежки цитопении
  • висок риск от трансформация в ОМЛ
  • влошено качество на живот
                           Епидемиология на МДС

                                                                             Age at diagnosis of MDS3
                                                                        20
   Относително често
    заболяване на к. м.1
                                                                        15




                                                        Брой пациенти
   Заболеваемост в света
       ~ 5/ 100.000 популация2                                          10


   Средна възраст към                                                  5
    момент на диагноза –
       65–70 г.2                                                        0
                                                                             21 37 47 56 62 68 74 80 86 92
                                                                               31 44 53 59 65 71 77 83 89
                                                                                Възраст към момента на диагноза (год)


1Shadduck   RK et al. Exp Hematol 2007;35:137–143; 2NCCN Practice Guidelines for MDS V1 2009;
3Germing   U et al. Haematologica 2004;89:905–910
                            Характеристика на МДС
   Среща се главно при възрастни ( >70 г. заболеваемост –

          >20 /100.000)

   Мъжете боледуват малко по-често

   Приблизително 50% от заболелите имат цитогенетични
    нарушения1

   85% oт пациентите стават трансфузионно зависими

   Около 30% от пациентите прогресират до AML (5–60% според
    типа на МДС)2

   Обща преживяемост - от няколко седмици до няколко години
    (според рисковата група)


1Gyger   M et al. Am J Hematol 1988;28:13–20; 2Bennett JM and Komrokji RS. Hematology 2005;10(Suppl1):258–69.
Фактори, участващи в етиологията на MDS

                                Фактори свързани със стила на
     Генетични фактори:                    живот:
     Down syndrome, др.            тютюнопушене, алкохол,
                                         бои за коса
    Химически субстанции:
    benzene, phenol, dioxin               Радиация:
Експозиция на селскостопански      атомни бомбардировки,
         препарати:                     лъчетерапия,
    естициди, инсектициди        проф. експозиция на Ro лъчи
        фертилизатори
                                       Химиотерапия:
 Продължителна експозиция на         алкилиращи агенти,
           вируси:              инхибитори на топоизомераза II
    Ветеринари, фермери и
     работници в кланици             Диетични фактори:
                                   продукция на феноли от
                                     стомашната флора
Диагностична и прогностична оценка на МДС


       СИСТЕМА                                                                  ПРОГНОСТИЧНА
                                          БАЗА ЗА ОЦЕНКА
  ЗА КЛАСИФИКАЦИЯ                                                                  ОЦЕНКА



         FAB (1982)                   Клетъчна морфология                            IPSS (1997)



                                      Клетъчна морфология,
         WHO (2002)                                                                 WPSS (2007)
                                          цитогенетика




FAB- French-American-British; IPSS- International Prognostic Scoring System; WHO- World health
Organization; WPSS- WHO classification-based Prognostic Scoring System
International Prognostic Scoring System (IPSS)
                                                                        Точки
 Прогностична променлива                     0             0.5             1.0           1.5            2.0
 Бласти в костния мозък (%)                 <5            5–10              –           11–20       21–29
 Брой цитопении1                           0–1             2–3              –            –               –
 Цитогенетична категория2                 Добра        Междинна           Лоша


 Рискови групи                           Сбор                      Средна преживяемост (г.)
                                                                                                 Всички
                                                                 ≤60             >60
                                                                                                пациенти
 Нисък                                      0                    11.8             4.8              5.7
 Междинен I                             0.5–1.0                  5.2              2.7              3.5
 Междинен II                            1.5–2.0                  1.8              1.1              1.2
 Висок                                    ≥2.5                   0.3              0.5              0.4

1Тромбоцити  <100,000/µL, Хемоглобин <10 g/dL, Неутрофили <1800/µL; 2Добра = нормална, 5q-, 20q-, -Y;
Междинна = други аномалии; Лоша = комплекс от 3 аномалии, аномалии на 7-ма хромозома
Greenberg P et al. Blood 1997;89:2079–2088
         Новата WHO класификация-базирана
          Prognostic Scoring System (WPSS)
                                                                Точки
                                                      0         1           2         3
                                                              RCMD,
 Подвид по WHO                               RA, RARS, 5q-               RAEB-1    RАЕB-2
                                                             RCMD-RS
 Нужда от трансфузии                                 Не      Редовна        –         –
 Цитогенетична категория                            Добра    Междинна     Лоша        –


                                                                    Средна преживяемост
 Рискови групи                                      Сбор
                                                                          (месеци)
 Много нисък                                          0                     103
 Нисък                                                1                     72
 Междинен                                             2                     40
 Висок                                               3–4                    21
 Много висок                                         5–6                    12


Malcovati L et al. J Clin Oncol 2007;25:3503–3510
      МДС – преживяемост, основана на FAB

  RA < 5%
  бласти
                           Средна преживяемост в месеци
                                                          50


   RARS
                                                          40
 15% ринг
сидеробласти                                                   35           35

                                                          30
    RAEB
   5-20%
                                                                                          18
   бласти                                                 20
                                                                                  12
   RAEB-t                                                                                               6
                                                          10
   21-30%
   бласти

                                                               RA      RARS      CMML   RAEB       RAEB-t
  CMML
                                                               Нисък риск                  Висок риск
Gallagher A. et al. Haematologica, 1997, 82:91
                     Трансфузионна зависимост –
                   значимо повишава риска от смърт

                                1.0
                                                         Трансфузионно НЕзависими
      Кумулативно съотношение


                                0.9
                                0.8                      Трансфузионно зависими
           на преживелите




                                0.7                      Survival hazard ratio = 1.58 (P=0.005)

                                0.6
                                0.5
                                0.4
                                0.3
                                0.2
                                0.1
                                0.0                                                   месеци
                                      0   20   40   60    80     100    120     140


Повишен риск от смърт при трансфузионна зависимост:
 намалена к.м. ефективност
 неадекватна хелираща терапия Cazzola M & Malcovati L. N Engl J Med 2005;352:536–8
                                     Лечение на МДС

                                                   Терапевтични                      При селектирани
   Поддържаща терапия
                                                   възможности                        групи пациенти
 Хемотрансфузии                           Деметилиращи агенти                     Алогенна
 Хемопоетични CSF:                          • Azacitidine                           трансплантация

   • EPO/darbopoietin                        • Decitabine
   •  G-CSF                               МХТ / ПХТ
 Антибиотици                              Имуномодулатори
 Ферохелираща терапия                          • Lenalidomide (5q-)
 Тромбопоетин-                            Имуносупресивнa Th
  агонисти                                  ATG  cyclosporin




EPO, erythropoietin; G-CSF, granulocyte-colony-stimulating factor; ATG, antithymocyte globulin
       Терапевтични възможности при МДС

При по-нисък риск                                        При по-висок риск
(IPSS нисък, междинен -1)                                (IPSS междинен-2, висок)

 EPO  G-CSF                                             Алогенна трансплантация

 Имуносупресия
                                                          5-Azacitidine, Decitabine
 ATG  cyclosporin

 Lenalidomide – del (5q)                                 ПХТ

 5-Azacitidine, Decitabine                               Ферохелираща терапия?

 Ферохелираща терапия




IPSS, International Prognostic Scoring System; ATG, antithymocyte globulin; EPO, erythropoeitin;
G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; HDAC, histone deacetylase
  Хемотрансфузии и
Fe-свръхобременяване
       при МДС
    Хемотрансфузии – базисна поддържаща
              терапия при МДС

 Една единица Ер маса - съдържа 200-290 mg Fe
 Несвързаното с трансферин Fe - директно
  отговорно за тъканното увреждане
 Т.н. “лабилно Fe” преминава трансмембранно и се
  депонира в таргетните тъкани
 80–90% от пациентите с МДС стават трансфузионно
  зависими с цел:
  • контрол симптомите на анемия
  • подобряване качеството на живот
  • оцеляване

Hellström-Lindberg E. Semin Hematol 2005;42:S10–S13
 Недостатъци на регулярните хемотрансфузии

  Медицински риск:
      • алоимунизация
      • Fe свръхобременяване
      • трансмисивни инфекции


  Други недостатъци:
      • зависимост от редовна доставка на биопродукти
      • цена на манипулации
      • неудобство за пациента


Jabbour E et al. Cancer 2008;112:1089–1095
                Fe свръхобременяване при МДС

                                                                      Други причини за Fe
              Редовни                                                 свръхобременяване
                                                                  (↓ експресия на HEPCIDIN)
           хемотрансфузии

                        Акумулиране на ексцесивни количества желязо в
                          чернодробна, ендокринна и сърдечна тъкани


                                       Влошена органна функция1,2



                                         Намалена преживяемост3


1JaegerM et al. Beitr Infusionsther 1992;30:464–468; 2Schafer AI et al. N Engl J Med 1981;304:319–324;
3Malcovati L et al. J Clin Oncol 2005;23:7594–7603
“ЗАД ЗАВЕСАТА” СЛЕД ХЕМОТРАНСФУЗИЯ



                                                     Хемо-
                    Еритрон                       трансфузия

                                                            200–290 mg
                                                                Fe
             NTBI
Паренхимни
               Трансферин                        РЕС-макрофаги
  органи



                         NTBI=non-transferrin-bound iron

                         По: Hershko C et al. Ann NY Acad Sci 1998;850:191–201
          Ефект на Fe свръхнатоварване

                                Лабилно Fe


                     Образуване на свободни радикали

                           липидна пероксидация

Увреда на органели                                                              TGF-β1


                                                                       Синтез на колаген



Клетъчна смърт          TGF = transforming growth factor                      Фиброза



                               Adapted from Cohen AR & Porter JB. Steinberg MHetalEds]; 2001:979–1027
   Влияние на трансфузионна зависимост и Fe
  свръхобременяване за преживяемост при МДС

                       АНАЛИЗ на 455 пациента с МДС1:

    Кардиологична патология - най-честа НЕхематологична
     заболеваемост (25%)
    Кардиологична патология - идентифицирана като
     основна причина за нелевкемична смъртност (63%)
    Ниво на серумен феритин – стат. значима причинно-
     следствена връзка с риска от кардиологична
     заболеваемост / смърт (р=0.001)




1Della   Porta MG et al. Blood 2008;112(11):Аbst 2677
                                           Преживяемост на пациенти с МДС според
                                                нивата на серумния феритин
                                     Серумен феритин           1000 ng/mL     1500 ng/mL                                                 2000 ng/mL     2500 ng/mL
                                                         RA/RARS/5q−                                                                          RCMD/RCMD-RS
                                                       (HR=1.42; P<0.001)                                                                    (HR=1.33; P=0.07)




                                                                                     Кумулативно съотношение на преживелите
Кумулативно съотношение на преживелите




                                         1.0                                                                                  1.0
                                         0.9                                                                                  0.9
                                         0.8                                                                                  0.8
                                         0.7                                                                                  0.7
                                         0.6                                                                                  0.6
                                         0.5                                                                                  0.5
                                         0.4                                                                                  0.4
                                         0.3                                                                                  0.3
                                         0.2                                                                                  0.2
                                         0.1                                                                                  0.1
                                         0.0                                                                                  0.0
                                               0   20 40 60 80 100 120 140 160 180                                                  0   20 40 60 80 100 120 140 160 180
                                                      Преживяемост (месеци)                                                                Преживяемост (месеци)
RA-рефрактерна анемия: RARS- RA с пръстеновидни сидеробласти; RCMD-рефрактерна цитопения смултилинийна
дисплазия; RCMD-RS- RCMD с пръстеновидни сидеробласти
Malcovati L et al. Leuk Res 2007;31(Suppl 3):S2–S6
Характеристика на пациенти с МДС, подходящи
            за хелираща терапия

  Необходимост от редовни хемотрансфузии поне 1 г.
   (≥20Е Ер маса)

  Серумен феритин ≥1000 ng/mL

  Очаквана преживяемост ≥1 г.

  Пациент с нисък или междинен-1 риск по IPSS

Цел на хелираща терапия: феритин < 1000 ng/ml за
пациенти с изходни нива на феритина > 2500 ng/ml1


  1Comprehensive   Cancer Network Guideline
Хелираща терапия
    при МДС
 Увеличена преживяемост при пациенти с МДС,
        получаващи хелираща терапия
                                                        Средна преживяемост: 63 месеца (за цялата група),
                                         1.00
                                                        115 месеца за пациенти с хелираща терапия
                                                                           спрямо
        Survival distribution function




                                         0.75           51 месеца за пациенти без хелираща терапия
                                                                           (P<0.0001)

                                                                              Fe-хелираща терапия
                                         0.50                                 Без Fe-хелираща терапия



                                         0.25



                                           0
                                                0   50         100         150        200           250
                                                     Време от диагноза до смърт (месеци)
Rose C et al. Presented at ASH 2007 [Blood 2007;110(11):abst 249]
Used with the permission of Professor Christian Rose, Lille, France
        Зависимост между интензивност на
    хелираща терапия и преживяемост при МДС

                                                     Средно: 120 месеца при стандартно и активно хелиране
                                                                              спрямо
                                          1.00
                                                              69 месеца при ниска степен на хелиране
                                                                             (p< 0.001)
         Survival Distribution Function




                                          0.75




                                          0.50

                                                                                 Стандартно/Активно хелиране

                                          0.25                                    Ниска степен на хелиране

                                                                                   Липса на хелиране

                                          0.00
                                                 0   50          100             150             200           250
                                                           Време от диагноза до смърт (месеци)

ASH07 - Blood, vol. 110, issue 11, Nov 16, 2007 - abstract 249 - Courtesy of C.Rose and GFM
                          Deferasirox (Exjade)


  Тридентатен* Fe хелатор:
      • разтворима таблетка
      • приложение: веднъж дневно
      • висока специфичност към Fe

  Хелираното Fe се екскретира
   основно с фецеса (< 10% в урината)




*3 полярни точки на взаимодействие в свързващия джоб

                                                       Nick H, et al. Curr Med Chem. 2003;10:1065-76.
                                   Терапия с Deferasirox (Exjade) - индуцира
                                   дозозависими промени в Fe натоварване




                                                                         Промени в серумния феритин (µg/L)
                                                                                                             6,000
                                                  LIC*                                                       5,000
                                                                                                                            Серумен феритин
                                                                                                             4,000
                             10    n=3       n=6         n=7    n = 12
                                                                                                             3,000
Промени в LIC (mg Fe/g dw)




                                                                                                             2,000
                              5
                                                                                                             1,000

                              0                                                                                 0

                                                                                                             –1,000
                             –5
                                                                                                             –2,000

                         –10                                                                                 –3,000
                                                                                                             –4,000   n=3      n=7       n=9      n = 14

                         –15

                                    5        10          20      30                                                   5        10         20       30
                             –20
                             Планирана стартова доза deferasirox (mg/kg/d)                                   Планирана стартова доза deferasirox (mg/kg/d)

                                   Пациенти с MДС: Fe баланс - постигнат с 10 mg/kg/d,
                                                   /-/ Fe баланс - с 20 и 30 mg/kg/d
                     *LIC: Liver Iron Concentration              Cazzola M, et al. Haematologica. 2005;90(Suppl 2):abstract 769.
 Ефективност на Deferasirox след 1 г. терапия
при пациенти с МДС (нисък и междинен-1 риск)

                        Феритин – изходен   Феритин – краен
    АВТОРИ        N                                              P
                              ng/ml             ng/ml
 Metzgeroth G.
 et al.
                  12           1515               413         p<0.001
 Ann Hematol,
 2009;88:301-0              (665-6900)         (105-3052)
 Gattermann N.
 et al. Blood,
                  341         2730                253         p=0.0019
 2008; 112:633

 List A. et al.
 Blood, 2008;
                  176         3397               2501         p=0.002
 112:634
         Серумен феритин < и ≥1000 ng/mL:
         най-чести странични ефекти (≥5%)

                                Serum ferritin   Serum ferritin
СИМПТОМИ                        <1000 ng/mL      ≥1000 ng/mL
                                   (n=174)          (n=300)
Гадене                            26 (14.9)        38 (12.7)
Диария                             17 (9.8)        42 (14.0)
Повръщане                          14 (8.0)         25 (8.3)
Aбдоминална болка                  12 (6.9)        32 (10.7)
Обриви                             9 (5.2)          16 (5.3)
Болка долен абдомен                6 (3.4)          20 (6.7)
↑Креатинин >33% / изходен в 2
                                  26 (14.9)        36 (12.0)
последователни визити
↑ALT >10 пъти                      12 (6.9)         20 (6.7)
Профил на безопасност на Deferasirox - ng/ml
демонстриран при повече от 13.000 пациенти

 Подкрепен от една от най-мащабните проспективни
  програми – >1000 пациента с Fe-свръхобременяване след
  хемотрансфузии

 Постмаркетингов опит - с >13 000 пациента, подкрепящ
  профила на безопасност на Deferasirox

 Deferasirox е одобрен за употреба в >80 страни по света

 Постмаркетингов опит с Deferasirox - ↑значимо броя
  лекувани пациенти с хронично Fe свръхобременяване
                МДС – обобщение

1. МДС - хетерогенна група заболявания, засягащи
   възрастни пациенти; свързани с ↑болестност и
   смъртност
2. Лечението варира от осигуряване на поддържаща Th до
   Тh подходи с възможност за пълно излекуване
3. Хемотрансфузиите – основен метод за поддържаща
   терапия при възрастни пациенти с МДС
4. Fe свръхобременяване - неизбежно усложнение от
   регулярните хемотрансфузии
5. Кумулираното Fe ↓преживяемостта, особено при
   пациенти с нисък риск МДС
                  МДС – обобщение

6. Съвременните Th препоръки изискват редовен
   мониторинг на Fe нива при пациенти с МДС
7. Хелираща терапия - препоръчителна за:
   пациенти с нисък и междинен риск МДС
   данни за Fe свръхобременяване
   продължаваща нужда от хемотрансфузии
8. Deferasirox (Exjade):
   per os, еднократно дневно, високоспецифичен
   индуцира /-/ Fe баланс
   успешно спомага за контрол на Fe натоварване
               МДС – обобщение


 ефективен и за пациенти AA, DBA и др. редки анемии
 ↓стат. значимо и клинично ефективно LIC и сер. феритин
 еднократен прием - пълно 24-h хелиращо покритие
 клинични и фармакодинамични изследвания показват:
  • дълъг плазмен полуживот
  • сигн. редукция на токсичното Fe след еднократна доза
  • добре поносим
  • клин. контролиран профил на безопасност
  • подходящ за пациенти >2 г. възраст

								
To top