S1 Therapie der Depression, Therapie mit D-Ant., mit Tranquilizern

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S1 Therapie der Depression, Therapie mit D-Ant., mit Tranquilizern Powered By Docstoc
					                      Lehrbehelf

                          zum

    Seminar aus Pharmakologie und Toxikologie
   des Institutes für Biochemische Pharmakologie




von cand.med.Harald Ausserer, im Wintersemester 1995/1996

            durchgesehen und approbiert von
              O.Univ.Prof.Dr.H.Glossmann
                                                      2



S1 Therapie der Depression, Therapie mit
Dopaminantagonisten, mit Tranquilizern, Sedativa
und Hypnotika

1. Einleitung
1.1 Psychiatrische Erkrankungen

Psychiatrische Erkrankungen gehören zu den häufigsten Leiden überhaupt. In 10 - 20 % aller
Krankenkassenrezepte werden Psychopharmaka verschrieben. Während vor Einführung dieser
Medikamente 50 % der Krankenbetten von psychiatrischen Patienten belegt waren, sind es heute
nur mehr 10 - 20 %.
Eine psychiatrische Erkrankung wird als manifeste Störung von psychischen Funktionen
definiert, die spezifisch genug ist, um arbeitsunfähig zu machen und Krankenstand und
Behandlungsnotwendigkeit als Folge zu haben.
Die Besonderheiten sind:
- Die molekularen Ursachen sind weitgehend unbekannt
- Es gibt keine Tiermodelle
- Diagnostik: Psychologische Tests und ärztliches Gespräch sind für Diagnose und
Therapieüberwachung dominierend. Meßparameter wie z.B. RR, Herzgröße, Leukozyten,
Temperatur in der Inneren Medizin existieren nicht.
Historische Aspekte: Die Therapie mit Psychopharmaka ist relativ jung (Anfang dieses
Jahrhunderts). Die ersten modernen, bahnbrechenden Pharmaka wurden ab 1949 entdeckt.
Pharmakon:              wirksam als:          Jahr:                  Entdecker:
L IT H IU M             Antimaniakum          1949                   Cade
C H LO R P R O M AZ IN  Antipsychotikum       1952                   Delay/Deniker
M E P R O B AM AT       Anxiolytikum          1954                   Berger
I M IP R AM IN          Antidepressivum       1957                   Kuhn
H ALO P E R ID O L      Antipsychotikum       1959                   Janssen


1.2 Einteilung der Psychopharmaka:1

1. Antipsychotika                   typische                        Starke: z.B.:H ALO P E R ID O L ( H ALD O L ®)
                                   (engl.: major tranquilizer;       Schwache: z.B.:T H IR IO D IAZ IN ( M E LLE R IL ®)
                                   früher: Neuroleptika)
                                    atypische                       z.B.:C LO Z AP IN ( L E P O N E X ®)

2. Antidepressiva                   klassische, trizyklische z.B.:I M IP R AM IN ( T O FR AN IL ®)
                                    atypische, tetrazyklische z.B.:M AP R O T ILIN ( L U D IO M IL ®)

1 Die in der Arzneimittelliste des A.Ö. LKH/Uniklinik Innsbruck 1995/1996 aufgenommenen Handelspräparate sind
in Klammern aufgeführt.
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                                SER-Uptake-Inhibitoren z.B.:F LU O X E T IN ( F LU C T IN E ®)
                                MAO-A-Inhibitoren      z.B.:M O C LO B E M ID ( A U R O R IX ®)

3. Antimaniaka                                              L IT H IU M ( als Acetat: Q U ILO N O R M ®)
                                                            C AR B AM AZ E P IN ( N E U R O T R O P ®),(T E GR E T O L ®
                                                              )

4. Anxiolytika                  Benzodiazepine               HWZ lang: D IAZ E P AM ( G E WAC ALM ®)
                                                              HWZ mittel: O X AZ E P AM ( A N X IO LIT ®)
                                                              HWZ kurz: M ID AZ O LAM ( D O R M IC U M ®)



Der Einsatz der Psychopharmaka richtet sich nach Leitsymptomen; (eine alte Dame, die verwirrt
nachts durchs Klinikgelände irrt, bekommt z.B. niedrig dosiertes H ALO P E R ID O L , obwohl keine
Schizophrenie vorliegt. Auch bei Korsakow-Psychosen in Zusammenhang mit Alkoholismus ist
H ALO P E R ID O L indiziert.)
Wirkungen: Psychopharmaka verändern das Verhalten, das Erleben und Befinden. Sie verbessern
die Symptomatik, verkürzen bei endogenen Psychosen die Phasen und können Relapse
verhindern.
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2. Antipsychotika


"Der 34jährige Landwirt Herr P. hält es nicht mehr aus. Er hört andauernd Stimmen, die ihn
bedrohen. Manchmal hat er das Gefühl, Schlangen um den Hals zu verspüren. Er ist nicht
verheiratet und nimmt allgemein kaum am sozialen Leben in seinem Dorf teil. In der
psychiatrischen Abteilung wird die Diagnose Schizophrenie gestellt und nach 7-wöchigem
Aufenthalt auf der Station wird der Patient mit einer Langzeittherapie (CLOZAPIN) entlassen. Zehn
Jahre später ist Herr P wieder auf der Psychiatrie stationär. Er leidet trotz Therapie wieder
unter den Drohungen und unter dem selbst erbauten Wahngebäude, in dem Mafia, FBI und Gott
vorherrschende Elemente sind."


2.1 Leitsymptome für die Therapie mit Antipsychotika

a.psychotische Erlebnisproduktion
(Störungen des Ich, des Denkens und der Wahrnehmung)
b.psychotische Erlebnisreaktion
(nach Traumata, Herzinfarkt, Operationen)
c.Erregungszustände
(agitierte Depression, Manie)
d.Wahnhafte Angst
(z.B.:bei Schizophrenie)
e.Delirante Symptomatik
(z.B.: Alkoholdelir)


2.2 Schizophrenie
(gr. schizein: spalten, trennen; gr. phren: Verstand)

Ein schizophrene Patient ist nicht in erster Linie durch die psychotische Symptomatik
(Halluzination, Delusion2) charakterisiert. Vielmehr fällt eine kognitive Beeinträchtigung auf
(Formale      Denkstörungen,       eingeschränkte    Informationsverarbeitung)      und    eine
Negativsymptomatik (eingeschränkte affektive Bandbreite, verminderter sozialer Kreis).
Wenn solche Symptome über 6 Monate zu beobachten sind, und andere Erkrankungen
auszuschließen sind, lautet die Diagnose: Schizophrenie.
Ätiologie: Da psychische Erkrankungen auch "endemisch" auftreten können, spielt die genetische
Prädisposition eine Rolle. Ein guetes Beispiel hierzu ist Lüsen in Südtirol, wo die Prävalenzen
psychischer Erkrankungen (durch Inzucht) doppelt bis dreifach so hoch sind, wie im
mitteleuropäischen Durchschnitt. Andererseits entwickeln nur 50% von eineiigen Zwillingen eine
Schizophrenie.


2Delusionen   sind illusionäre Verkennungen.
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Im Zusammenhang mit Schizophrenie finden sich morphologische Veränderungen im
Hippocampus und eine Erweiterung der cerebralen Ventrikel.
Erkrankung:                  Prävalenz                     Prävalenz in Lüsen
Schizophrenie                0.8-1 %                       1.4 %
Depression/Manie             2-3 %                         4%
Neurosen, psychosom. Erkr.   1-2 %                         3%
Persönlichkeitsstörungen     4%                            5%
Oligophrenie                 2-3 %                         6%


2.3 Pharmaka

Die typischen Antipsychotika sind Dopamin-D2-Antagonisten. Man kann (vereinfacht) "starke"
von "schwachen" Unterscheiden.
Starke Antipsychotika werden im mg-Bereich dosiert.Sie haben ein enges Rezeptorspektrum: Sie
sind hochspezifisch für D2-Rezeptoren und haben kaum sedative Wirkung. Beispiel:
H ALO P E R ID O L .
Schwache Antipsychotika werden im hoch-mg bis g-Bereich dosiert. Die Affinität zu Dopamin-
D2-Rezeptoren ist geringer. Das Rezeptorspektrum ist breit: Sie blockieren auch 1 (adrenerge),
H1 (histaminerge) und andere Rezeptoren. Beispiel: T H IR IO D IAZ IN .
In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, daß bei der Therapie eines Parkinson mit L-D O P A
(bzw DOP-Agonisten, DOP-Freisetzern oder DOP-Abbauhemmern) eine nicht Symptomatik
entstehen kann, die einer Psychose nicht unähnlich ist.
 Bei der Therapie mit atypischen Antipsychotika (z.B.: C LO Z AP IN ) muß beachtet werden, daß sie
Agranulozytosen verursachen können (Blutbild !). Demgegnüber aber haben sie den Vorteil, daß
extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen, wie sie bei typischen Antipsychotika (siehe 2.4)
nahezu zwangsläufig zu beobachten sind nicht, nur in geringem Ausmaß auftreten.
Der Wirkungseintritt der Antipsychotika ist abhängig von der jeweiligen Grunderkrankung. Bei
Schizophrenen kann es Wochen dauern, bei einer durch illegale Drogen ausgelösten Halluzinose
wenige Stunden.


2.4 Die UAW der typischen Antipsychotika

A.Sie zeigen sich in erster Linie als extrapyramidal-motorische Störungen:
a.Akute dystonische Reaktion
Sie kann innerhalb von Stunden bis Tagen in Form von in Spasmen vor allem der Mund-,
Schlund-, Hals- und Kopfmuskulatur auftreten. DD zu Tetanus ! Gegentherapie ist mit einem
Anticholinergikum möglich (z.B.: mit B IP E R ID E N ). Nicht selten wird dies auch bei Gabe von
METOCLOPRAMID und Niereninsuffizienz beobachtet.
b.Akathisie
(gr. kathizein sitzen und gr.  privativum Verneinung); Es ist das Unvermögen ruhig zu sitzen
oder zu stehen und kann sich rasch nach Beginn der Therapie oder auch nach Monaten
entwickeln.
c.Parkinsonsyndrom, Parkinsonoid
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Durch die Antagonistenwirkung am Dopamin-D2-Rezeptor kann sich nach 1-2-3 Wochen ein P.-
Syndrom entwickeln (Rigor, Akinese und Amimie, feinschlägiger Tremor, Salbengesicht u.s.w.)
Typisch für dieses pharmakologischen P.-Syndrom sind sog. okulogyrische Krisen (lat. oculus
Auge und gr. gyros Kreis). Dieses Augenkreisen beobachtete man auch beim
postenzephalitischen Parkinson, den es heute praktisch nicht mehr gibt. Therapie: Häufig läßt
sich das Syndrom durch eine Reduzierung des Antipsychotikums oder Umsetzen auf C LO Z AP IN
erheblich verringern. Als medikamentöse Gegenmaßnahme haben sich Anticholinergika
(B IP E R ID E N ) bewährt, die jedoch die Gefahr der Verschlimmerung des Grundleidens haben.
d.Rabbitsyndrom
Das R. ist ein orofaziales Mümmeln, das nach Jahren auftreten kann.
e.Tardive Dyskinesien
Diese treten frühestens nach mehrmonatiger Therapie auf. Es kommt zu distal betonten
Hyperkinesien. Sie kommen eher selten (bei 10-20% der langfristig behandelten Patienten) vor,
sind aber deswegen so gravierend, weil sie in etwa der Hälfte der Fälle trotz Absetzens des
Pharmakons bestehen bleiben.
f.Malignes neuroleptisches Syndrom
Es ist sehr selten und kommt häufiger bei jungen Patienten vor. Das der malignen Hyperthermie
ähnliche Syndrom ist gekennzeichnet durch einen rapiden Temperaturanstieg, "Bleirohr"-
Spastizität und einem erhöhten Kreatininspiegel. Die Muskeln heizen sich sozusagen auf. Durch
die hohe Mortalitätsrate (30%) ist sofortiges Absetzen zwingend. Zusätzlich kann man durch
Gabe von D AN T R O LE N ( D AN T R O LE N ®, im Notfalldepot, "Antidota" des Klinikums) die Ca2+-
Freisetzung aus dem Sarkoplasmatischen Retikulum des Skelettmuskels blockieren.

B.weitere NW sind:
g.Die Krampfschwelle wird gesenkt
h.Hyperprolaktinämie
Eine H. entwickelt sich durch die Blockade der Dopaminrezeptoren im Tuberoinfundibulären
System. Folgen sind beim Mann: Infertilität, Oligospermie und bei der Frau: Sterilität
i.Antiemetische Wirkung
(Blockade der DOP-Rezeptoren an der Chemotriggerzone; siehe Kap.3)
j.Keine Reinforcing-Eigenschaft
Antipsychotika machen nicht "glücklich", sie machen nicht high und damit nicht psychisch
abhängig.


2.5 Erfolgsquoten

Seit der Einführung der Therapie mit typ. und atyp. Antipsychotika ist ein Gutteil der unter
Schizophrenie Leidenden sozial stabil und braucht nicht im Krankenhaus stationär behandelt
werden.
Nach dem ersten Schub kann man die Medikamente ausschleichen. In ¾ der Fälle kommt es zu
einem neuen Schub. Danach erst ist eine niedrigdosierte Langzeittherapie indiziert; z.B. mit
einem oralen Depotneuroleptikum (z.B.:F LU P H E N AZ IN ); wegen der meist schlechten Compliance.
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3.Antidepressiva


"Das erste Symptom, das Herr H.W. (heute 54 Jahre alt) vor drei Jahren das erste Mal auffiel,
war Schlaflosigkeit. Weiters führt H.W. an, daß nach 10 Uhr vormittags seine Leistungsfähigkeit
stark abflacht und er dann keine Arbeit mehr verrichten kann. Beides ist für H.W. Grund genug,
sich an den Hausarzt zu wenden. Dieser jedoch ist nicht imstande dem nunmehr Verzweifelten zu
helfen. Auch die Therapie bei einem Alternativmediziner befreit ihn nicht von seinen Leiden. Herr
H.W. beschreibt seine innere Stimmung folgendermaßen: Innere Zerrissenheit, aggressive Anfälle
gegenüber Familie und Arbeitskollegen, immer wieder Traurigkeit mit Tränenausbrüchen. H.W.
bejaht die Frage nach Selbstmordversuchen und fügt hinzu, daß er schon als Kind immer
schwermütig war. Ein Bruder des Patienten hat ebenfalls schon Suizidversuche hinter sich. Die
aktuelle Therapie ist: 1.TCA (2x75 mg AMYTRYPTILIN) und 2.Benzodiazepine (3x10 mg DIAZEPAM)"



3.1 Leitsymptome der Depression

a.Gedrückte, traurige Stimmung
damit einhergehend:
-Appetitstörung (entweder zu wenig oder zuviel)
-Schlafstörung (entweder zu wenig oder zuviel)
-Aktivitätsänderung (entweder Letargie oder Agitation)
b.Verlust des Interesses und der Energie
-Gefühle des minderwertigen Ich
-Konzentrationsschwäche
-Unentschlossenheit
-Todessehnsucht, suizidale Ideen
c.Vitale depressive Angst


3.2 Ätiologische Einteilung

a.endogene (unipolar oder bipolar)
b.somatogene
-pharmakologisch (Medikamentenanamnese!, viele Medikamente können Depressionen
verursachen, z.B.:Antihistaminika, I N D O M E T AC IN )
-körperliche Ursache (z.B.:Herzinsuffizienz)
c.reaktive, neurotische Depression


3.3 Einteilung nach dem Schweregrad (durch den Psychiater)
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a.Major depression (meist unipolar, häufig um das 40ste Lebensjahr)
Dazu gehört auch SAD (seasonal affective disorder. Typisch ist ein Auftreten im Spätherbst.
Häufiger sind Frauen betroffen. Es besteht oft zusätzlich ein Heißhunger auf Süßigkeiten.
b.Dysthymie
D. ist eine abgeschwächte schwere Depression, die schon bei Teenagern vorkommt.
c.Bipolare Erkrankung
Die bipolare Erkrankung ist seltener und beginnt meist mit einer manischen Phase. Alle Patienten
sind jünger als jene der major depression.
d.Zyklothymie
Auch diese schwächere Form der bipolaren Depression ist häufiger bei Jugendlichen zu
beobachten. Beginn meist mit hypomanischer Phase.


3.4 Somatische Zeichen, Hypothesen

Es fällt eine abnorme Zirkadianrhythmik auf. Bei der ACTH- und Cortisolausschüttung fehlt am
Morgen der typische Peak. Die Sekretion des Wachstumshormons ist allgemein vermindert. Die
Körpertemperatur ist erniedrigt, vor allem nachts (<36.4º C). Man geht davon aus, daß es einen
endogenen Oszillator mit der Frequenz von 24-25 h gibt, der mit einem zweiten gekoppelt ist, der
die zyklische Hormonsekretion bewirkt. Licht und Dunkel scheinen einen Einfluß auf den
ersteren Zeitgeber zu haben. Bei Depressiven liegt wahrscheinlich eine Entkopplung zwischen
erstem und zweitem Oszillator vor.


3.5 Nicht pharmakologische Therapiemöglichkeiten

a.Schlafentzug (total oder partiell)
b.Phasenverschiebung des Schlafes
c.Lichttherapie
d.Elektrokrampftherapie (ECT)

Die Schlafdiagnostik kann bei der Depression Aufschlüsse über die tiefgreifenden Veränderungen
im "Biorhythmus" geben. Der Eintritt in die REM-Phase (normalerweise erst am frühen Morgen
erreicht) erfolgt viel früher. Mit dieser Phase sind vegetative Reaktionen verbunden. Depressive
kommen zusätzlich meist nie in die Phase 4.
Zur ECT ist zu sagen, daß sie wegen der fälschlichen Gleichsetzung mit Folter bei Laien auf
Unverständnis stößt. In der derzeitigen Form geht dem Stromstoß die i.v.-Applikation eines
neuromuskulären Relaxans voraus. Die daraus resultierende Apnoe wird durch Intubation und
künstliche Beatmung umgangen. Das Aufbäumen durch extreme Muskelkrämpfe und die oft
aufgetretenen Knochenbrüche gehören damit derr Vergangenheit an. Zweitens ist die Indikation
für ECT sehr genau definiert, z.B. als letzte Maßnahme bei medikamentöser Erfolglosigkeit und
Suizidgefahr. Eine klare Indikation ist auch die katatone Schizophrenie, die unbehandelt zum
Tode führt.
Die Wirkdauer der ECT ist kürzer als die der Pharmaka. Allgemein gilt: je langsamer die
antidepressive Wirkung einer nichtmedikamentösen Maßnahme eintritt, desto länger hält sie an.
Antidepressiva beginnen erst 2 Wochen nach Beginn der Therapie zu wirken, der Effekt hält aber
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für Monate bis Jahre an. Schlafentzug wirkt sofort, die antidepressive Wirkung besteht aber nur
einige Tage.


3.6 Pharmakotherapie (Antidepressiva)

a.Klassische: Trizyklische Antidepressiva (TCA)
z.B.:I M IP R AM IN
b.atypische: Tetrazyklische Antidepressiva
z.B.:M AP R O T ILIN
c.spezifische SER-Reuptake-Inhibitoren (SSRI)
z.B.:F LU O X E T IN
d.MAO-A-Inhibitoren
z.B.:M O C LO B E M ID

Merksatz: Unterscheide das molekulare Wirkprinzip der Medikamente von der klinischen
Wirkung. Die Wirkung am Neuron tritt sofort auf - bis zum therapeuthischen Erfolg vergehen
Tage und Wochen! Dazwischen liegt die black-box von Adaptationsvorgängen,
Rezeptorregulation etc.


3.6.1 Molekulares Wirkprinzip:

1.TCA
Es sind Moleküle, die die präsynaptischen Reuptake-Carrier in noradrenergen und
serotoninergen Synapsen blockieren. Die Transmitterkonzentrationen im Spalt bleibt dadurch
erhöht. Zusätzlich liegt eine Antagonismuswirkung an muscarinischen ACh-Rezeptoren vor.
Die Tagesdosierung von TCA liegt zwischen 50-300 mg. Da sie sehr lipophil sind, ist das
Verteilungsvolumen hoch (1750l bei 70 kg). Das ist der Grund dafür, daß TCA trotz hoher
Leberclearance eine lange HWZ (Tage) haben. Die antidepressive Wirkung tritt erst nach Wochen
auf.
Die Therapeutische Breite ist relativ schmal. Zusätzlich ist der Abbau in der Leber durch das
Cytochrom-P450-System interindividuell sehr verschieden (Grund: Genetisch bedingte
Unterschiede der Enzyme, genet. Polymorphismus, siehe: Vorlesung über Pharmakogenetik).
Demnach sind die Dosen empirisch zu ermitteln bzw. in der Klinik durch Spiegelmessungen zu
überprüfen. Bei Nichtansprechen nach 3 Wochen Therapie erhöht man die Einzeldosis, oder man
wechselt das Medikament.
Metabolismus: Der Abbau erfolgt in zwei Schritten in der Leber. Nach einer Hydroxylierung
durch das Cytochrom P450-System, wird das Pharmakon an Glukuronsäure gekoppelt und über
die Niere ausgeschieden.
Die UAW sind im wesentlichen durch die Blockade der muscarinischen ACh-Rezeptoren bedingt
und damit leicht herzuleiten: Trockener Mund, Obstipation, Harnentleerungsstörungen,
Tachykardie und zentralnervöse Veränderungen (Verwirrung, Gedächtnis nimmt ab,
Konzentrationsverlust). An dieser Stelle kann man sich allgemein merken, daß ACh irgendwie
mit dem Gedächtnis in Verbindung zu bringen ist (siehe auch Alzheimer). Eine weitere,
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fakultative UAW ist ein Tremor (Therapie mit -Blocker). Oft beobachtet man auch einen Switch
in eine manische Phase.
Suizidversuche mit TCA sind sehr gefährlich, da bereits die 20fache Tagesdosis (>1g) ein
Hochrisiko bedeutet:
-Arrhythmien (supraventrikuläre Tachykardien oder ventrikuläre Tachyarrhythmien)
-Blutdruckabfall
-Krämpfe bis epileptische Anfälle; Tod durch Atemlähmung
-weiters Mydriasis, Obstipation
Therapie: L ID O C AIN (gegen Arrhythmien), Benzodiazepine (gegen Krämpfe), Magenentleerung
(oft befinden sich noch Tabletten im Magen).
Dosisüberschreitungen bis 20-30g können hingegen bei den Serotoninaufnahmehemmern
überlebt werden. Die therapeutische Wirksamkeit dieser neuen Medikamente übertrifft aber
keineswegs jene der klassischen TCA.

2.SSRI3
Wirkprinzip: SSRI hemmen weitgehend selektiv den Reuptake von Serotonin an der
präsynaptischen     Membran.      Die    verschiedenen     Präparate  haben     verschiedene
Eliminationshalbwertszeiten (Fluoxetin: 330 h, Fluvoxamin: 15-30 h).
Die SSRI unterscheiden sich hinsichtlich der antidepressiven Wirksamkeit nicht von den TCA,
weisen aber ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auf als diese. Damit wird eine bessere
Compliance erziehlt, und Langzeitbehandlungen werden vom Patienten eher eingehalten.
UAW: Diese Medikamente haben kaum anticholinerge, histaminerge und nur geringe 1-
adrenerge Nebenwirkungen. Auch die Kardiotoxizität kann man vernachlässigen. Die
Hauptnebenwirkung ist Nausea durch Reizung der Area postrema im Hypothalamus (die Übelkeit
läßt nach spätestens 4 Wochen wieder nach). Schlafstörungen treten bei 15% der Behandelten
auf. Weiters können sich Angst- und Unruhezustände einstellen. Sehr selten kommt es zu
Sexueller Dysfunktion.
Da eine sedierende Komponente im Wirkspektrum der SSRI nicht vorhanden ist, ist eventuell ein
zusätzliches sedierendes Medikament zu verabreichen (z.B. schwache Antipsychotika,
Benzodiazepine, sedierende Antidepressiva)
Die Suizidalität der Patienten ist durch die SSRI-Therapie eher reduziert als gesteigert. Bei
Überdosierung besteht ein zu vernachlässigendes Ausmaß an Toxizität.

3.MAO-A-Inhibitoren
Wirkprinzip: Der Abbau der Transmitter wird gehemmt, z.B. mit M O C LO B E M ID . Eine irreversible
Blockade beider MAO bewirkt T R AN Y LC Y P R O M IN (TCP). MAO-A baut vor allem SER ab, MAO-
B vor allem DOP (Hemmer: siehe Parkinsontherapie).
Eine Funktion von den MAO ist es auch biogene Amine aus der Nahrung zu eliminieren:
UAW:Das Wein/Käse-Syndrom. In beiden Lebensmitteln ist Tyramin enthalten. Nimmt man
zuviel zu sich, besonders in der Kombination, wird die Kapazität des MAO-Systems in Darm und
Leber überschritten und es kommt zu diesem typischen Syndrom mit Blutdruckanstieg,
Tachykardie und Kopfschmerz; natürlich eher, wenn man die Enzyme zusätzlich mit MAO-
Inhibitoren blockiert. Die Amine gelangen also in den systemischen Blutkreislauf, dann in den
ECR und damit auch an Nervenendigungen des Sympathikus. Die dortigen präynaptisch
liegenden Reuptake-Systeme sind nicht sehr selektiv und nehmen das Tyramin auf. Im Cytosol
3   aus: Deutsches Ärzteblatt, Heft 6 ,10.Februar 1995
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scheint es Bindeproteine für NOR zu geben, das Tyramin verdrängt es hieraus und zwingt es
damit zum Verlassen der Zelle . Zu beachten ist, das das NOR die präsynaptische Zelle nicht
quantenhaft verläßt und auch keine Co-Transmitter mit ausgeschüttet werden.
Suizidversuche mit MAO-Hemmern sind weniger gefährlich als die mit TCA, da die 100fache
Tagesdosis noch nicht letal ist (im Unterschied zu TCA).
Äußerste Vorsicht ist allerdings bei gleichzeitiger Gabe von MAO-A-Inhibitoren und SER-uptake-
Inhibitoren geboten. Es kann zum häufig letal endenen Serotonin-Syndrom kommen. Symptome
dabei sind Tremor, Status epileptikus, Hyperthermie.
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4.Antimaniaka, mood stabilizer


4.1 Lithiumtherapie

Lithium spielt in der Therapie der Manie eine wichtige Rolle: ca. 1 von tausend in Tirol steht
unter Lithium-Dauertherpie.

Indikation:
Als Therapie der 1.Wahl bei der Manie gelten heute Neuroleptika, aber auch Lithium hat dabei
nach wie vor seinen Platz. Die Hauptindikation aber ist die Rezidivprophylaxe Affektiver
Psychosen (bipolare, unipolar-manische und unipolar-depressive Verläufe) und Schizoaffektiver
Psychosen (v.a. wenn die affektive Komponente im Vordergrund steht).
Eine Rezidivprophylaxe ist indiziert, wenn bei bipolaren Verläufen der Abstand zwischen den
Phasen weniger als 4 Jahre ist, bei unipolaren weniger als 5 Jahre.

Voraussetzungen für Lithiumtherapie:
a.Plasmaspiegelbestimmung (sehr toxisch)
b.vor Beginn: EKG (es können negative T-Wellen auftreten)
c.EEG (die Krampfbereitschaft ist erhöht)
d.Überprüfung der Nierenfunktion (die Ausscheidung erfolgt ausschließlich renal)
e.Überprüfung der Hypothalamus/Hypophysen/Schilddrüsen-Achse (Lithium senkt T3- und T4-
Ausschüttung)
Dosierung:
Man dosiert nach dem Blutspiegel. Es reicht ein Spiegel von 0,6-0,8 mmol/l aus. Wegen der
hohen Toxizität ist die Therapie einschleichend zu beginnen.

Wirkung:
Lithium verhält sich im ECR wie Na+ (es verschwindet schnell) und im ICR wie K+ (es
verschwindet langsam). Es passiert die Blut/Hirn-Schranke. Wahrscheinlich blockiert es Enzyme,
die das bei der PI-response entstehende IP3 abbauen. Dadurch ist der Recyclingkreis des IP3 zu
PIP2 unterbrochen, und die Membran verarmt an PIP2.

UAW:
a.Hypothyreose (Lithium verhindert die Proteolyse des Thyroglobulins und damit die Freisetzung
der Schilddrüsenhormone, in der Folge kann eine Struma entstehen)
b.feinschlägriger Tremor (In Zusammenhang mit Struma oft als Hyperthyreose fehlgedeutet!)
c.Diabetes insipidus (Störung der Signaltransduktion) mit Polyurie und Polydipsie
d.Fahrtüchtigkeit bleibt erhalten
e.Leukozytose (bis zu 14 - 20.000 Leukozyten !; CRP ist aber negativ und es besteht kein
Temperaturanstieg; ähnlich auch bei Glukokortikoidgabe!)
f.Repolarisationsstörungen (unspezifisch, reversibel und ohne Krankheitswert)
g.selten:Dermatologische Komplikationen (Akne, Psoriasis vulgaris)
                                                            13


Alternativen:
Carbamazepin, Neuroleptika- oder Antidepressivadauerbehandlung (wesentlich mehr NW).

Lithiumintoxikation:4
Ab einem Blutpiegel von 1,5 mmol/l treten verstärkt NW auf.
Ab einem Blutpiegel von 2 mmol/l treten die ersten Intoxikationszeichen auf (siehe unten).
Ab einem Blutpiegel von 3,5 mmol/l droht Lebensgefahr.
Das Risiko für eine Intoxikation muß insbesondere bei Änderungen der Lebens- und
Ernährungsgewohnheiten beachtet werden. Als Beispiele seien Fernreisen und Diäten mit der
erhöhten Gefahr von Dehydratation durch Exsikkose (Vorsicht bei starker Hitze!), Erbrechen und
Diarrhoe genannt. Bei Kombination mit anderen Pharmaka (siehe unten), Fieber, medizinischen
Eingriffen wie Operationen oder Koloskopien, sowie bei Nierenerkrankungen und
Elektrolytverschiebungen ist besondere Vorsicht angebracht. Nicht zuletzt sind
Stoffwechselveränderungen im Alter und psychische Dekompensation (Suizidalität!) im Auge zu
behalten.
Therapie:Bei akuten Intoxikationen können bei rechtzeitigem auffinden zunächst induziertes
Erbrechen oder eine Magenspülung vorgenommen werden. Bei leichteren Intoxikationen kann
eine vermehrte Kochsalzzufuhr ausreichen. Bei schweren Intoxikationen ist eine Hämodialyse
erforderlich, die eventuell durch eine Peritonealdialyse ergänzt werden muß.

Medikamenteninteraktionen mit Lithium:
Die renale Clearance ist kleiner als die GFR, weil Lithium im proximalen Tubulus, ähnlich wie
Na+, rückresorbiert wird. Eine Interaktion tritt mit Diuretika auf, die an der Henleschen Schleife
wirksam sind. Der Na+-Spiegel fällt stärker und der Lithium-Spiegel steigt.
Bei Kombination mit Methyldopa besteht erhöhte Neurotoxizität.
Theophylline, Aminophylline, Azetazolamid erniedrigen den Lithiumspiegel.
ACA-Hemmer und nichtsteroidale Antiphlogistika erhöhen den Lithiumspiegel.
Auch Metronidazol kann den Spiegel erhöhen, weiters das Risiko einer Nephrotoxizität in der
Kombination mit Lithium verändern.




4   aus: Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 6, 10.Februar 1995
                                                       14



5.Anxiolytika


"Die 21jährige M. schildert einen für sie unerklärlichen Anfall beim Shopping: "Plötzlich
überkam mich Atemnot und Schwindel. Ich hatte Erstickungsangst. Mein Puls raste. Ich dachte,
ich müßte sterben. Ich lief im Einkaufszentrum ziellos umher. Es war schrecklich." Die
Symptomatik besserte sich von selbst wieder. In den daruffolgenden Nächten jedoch hatte M. das
eigenartiges Gefühl, es sitze jemand auf ihrem Brustkorb (incubus). Eine
Medikamentenanamnese und der Ausschluß von Drogenmißbrauch ("Horrortrip") sind die ersten
Schritte, die der Arzt macht, an den sich die junge Frau gewendet hat. In der weiteren Diagnostik
lassen sich keine somatische Ursachen erörtern. Der Patientin wird erklärt, sie habe nichts, und
sie wird ohne Therapie entlassen. Dem ersten Anfall folgen aber weitere und M. wird zweimal
auf die Innere Medizin eingewiesen, die nichts Somatisches findet und die Patientin nach Hause
schickt. Differentialdiagnostisch kommt auch Epilepsie in Frage, vor allem der Schwindel ist
abzuklären. Die vom Psychiater gestellte Diagnose lautet aber: Panikattacken. Aktuelle
Therapie: Benzodiazepine und Verhaltenstherapie."



5.1 Einteilung der Angsterkrankungen (anxiety disorders)

anxiety disorders:                  Symptome:                           Therapie:
a.Phobien                           Irrationale Ängste z.B. vor         1.Benzodiazepine
                                    Schlangen, aber auch soziale        2.TCA
                                    Angst.
b.gener. Angstkrankheit             diffusere Form der                  idem
                                    Panikattacken
c.Panikattacken                     siehe unten                         idem
d.Zwänge                            obsessive-compulsive dis.,          3.SER-uptake-Inhibitoren
                                    z.B.:Reinigungsrituale.


5.2 Panikattacken

Diese Anfälle von (Todes-) Angst sind charakterisiert durch:
-Tachykardie
-Dyspnoe
-Inkubus5
-Agaro- und Klaustrophobie (gr. agora Marktplatz, lat. claudo schließen; Die Angst, sich auf
größen Platzen bzw. in geschlossenen Räumen aufzuhalten)


5Inkubus, lat. incubo auf etwas od. jemandem liegen. Das ist das nächtliche Gefühl, es sitzt einem jemand auf dem
Brustkorb. Ein Synonym dazu ist "Nachtmar", mhd. mar teufel. Der Teufel sitzt einem auf dem Thorax.
                                                15




5.2.1 Hinweise
Vermutet wird eine genetische Ursache. Wahrscheinlich handelt es sich um eine Störung im
zentralnervösen Säure/Basen-Haushalt. Interessant ist auch die Tatsache, daß man durch
künstliche Änderung der Atemfrequenz den Panikattacken ähnliche Anfälle auslösen kann.
Bei Zwängen scheint es neuroanatomische Korrelate zu geben: Der Ncl. caudatus ist
geschrumpft.

5.2.2 Häufigkeit
Etwa 5-10 % der Bevölkerung haben eine generalisierte Angstkrankheit, 1-2 % leiden unter
Panikattacken. Frauen sind doppelt so häufig betroffen.

5.2.3 Therapie
Es haben sich vor allem Benzodiazepine als therapeutisch sinnvoll erwiesen. Achtung:
Abhängigkeitspotential! Nichtpharmakologisch ist eine Verhaltenstherapie möglich (behaviour
therapy).


5.3 Benzodiazepine

5.3.1 Wirkmechanismus; GABA-Rezeptoren
Benzodiazepine sind Verstärker am GABAA-Rezeptor. GABA ist der wichtigste inhibitorische
Transmitter im ZNS überhaupt (sie kommt in ¾ aller Synapsen vor). GABA spielt auch in der
Peripherie eine Rolle. In den pankreatischen Inseln dient sie der Interzellularkommunikation
zwischen A- und B-Zellen (siehe TYP-I-Diabetes; ein wichtiges Antigen dabei ist die GLU-
Decarboxylase GAD, die GLU zu GABA umwandelt).
Prinzipiell unterscheidet man gerichtete Synapsen, die eine gewisse Hierarchie aufweisen (GABA
inhibitorisch, GLU exzitatorisch) und ungerichtete (NOR, SER, DOP). Der GABAA-Rezeptor ist
ein Chlorid-Kanal, der GABAB-Rezeptor is ein 7-Helixrezeptor. Agonist am GABAA-Rezeptor
ist z.B. das Pilzgift M U S C IM O L , am GABAB-Rezeptor z.B.B AC LO FE N (Therapie bei spastischen
Erkrankungen). Am GABAA-Rezeptor gibt es allosterische Verstärker: Benzodiazepine, Alkohol,
Barbiturate, Etomidate und Steroide. Sie binden irgentwo an eine der 5 Untereinheiten des
Kanals, wahrscheinlich aber nicht an der Ligandbindungsstelle für GABA. Zu diesen
verstärkenden Agonisten gibt es jeweils auch kompetitive Antagonisten. Therapeutischer Einsatz:
Bei suizidaler Einnahme von Benzodiazepinen verdrängen F LU M AZ E N IL oder A N E X AT E sofort
nach Injektion diese Psychopharmaka von den entsprechenden Rezeptoren. Der hypnotische
Zustand wird schlagartig aufgehoben. (Weiteres siehe: A11 Die GABAergen Systeme).


5.3.2 Wirkungen der Benzodiazepine
Wirkung:                         Toleranz?              Klinische Indikationen:
 a.anxiolytisch                   nein                   Angst, Phobien.
                                                        (auch nach Jahren noch wirksam !)
                                                    16


b.antikonvulsiv                         ja                  Notfälle:
                                                          -Epilepsie
                                                          -Tetanus
                                                          -Intoxikationen (z.B.:Kampfgifte)
c.sedativ, hypnotisch                   ja, rasch           Schlaflosigkeit
d.muskelrelaxierend                     ja                  Narkoseeinleitung, Tetanus
e.amnestisch (anterograd)               ja                  z.B.:bei Gastroskopie
f.abhängig machend*                     -                  -

*Es besteht die Möglichkeit, die Abhängigkeit hinauszuzögern, indem D2-Antagonisten
(Neuroleptika) zusätzlich verabreicht werden.


5.3.3 Kinetik
Benzodiazepine werden gut oral resorbiert. Manche (z.B.:F LU N IT R AZ E P AM ) fluten rasch an und
haben damit stärkere reinforcing-Eigenschaft. Die Metabolisierung erfolgt biphasisch in der
Leber. Zuerst wird desmethyliert, hydroxiliert oder beides. Im zweiten Schritt erfolgt eine
Kopplung an Glukuronsäure. Man beachte, daß erst die Kopplungsreaktion die Metaboliten auch
inaktiviert. Die Stoffwechselprodukte von D IAZ E P AM (V ALIU M ® ) D E S M E T H Y LD IAZ E P AM und
O X AZ E P AM sind demnach immer noch wirksam! Sie unterscheiden sich allerdings in der HWZ:

Halbwertszeit:                Benzodiazepin:

lang                35 h       D IAZ E P AM
mittel               8 h       O X AZ E P AM
kurz               1,8 h       M ID AZ O LAM




5.3.5 Toleranz, Mißbrauch, Dependenz
Strikt auseinanderzuhalten sind die Begriffe Toleranz, Abhängigkeit durch Mißbrauch und
Dependenz.
Toleranz ist die Abschwächung einiger oder mehrer pharmakodynamischer Eigenschaften (nicht
unbedingt aller).
Non therapeutic use hat eine angenehme Empfindung (Lust, Euphorie, ein High) zum Ziel. In
Zusammenhang mit Benzodiazepinen sind von dieser Form der Abhängigkeit nur
Polytoxykomanen betroffen.
Auch eine physische Dependenz (mit Entzugssymptomatik) im Zuge einer Therapie wird äußerst
selten und nur bei hoher Dosierung (30 mg/d) beobachtet. Viel häufiger entwickelt sich eine low-
dose-dependence. Es handelt sich dabei um eine Abhängigkeit psychischer Natur. Die Einnahme
erfolgt hier im Unterschied zum Mißbrauch nicht zum Zwecke der Lust! Vielmehr handelt es sich
um eine Gewohnheit, z.B. die Oma, die nur mit der "kleinen blauen Roche" einschlafen kann,
obwohl sie dagegen sicher schon lange tolerant ist.
                                                     17



Nachtrag: Erbrechen und Antiemetika

Erbrechen ist ein Zusammenspiel zwischen Sympathikus und Parasympathikus und der
Zwerchfell
muskulatur. Es kommt zu Tachykardie , kaltem Schweiß und Speichelfluß. Der Pylorus wird
tonisiert, das Magenantrum erweitert. Retroperistaltik, Husten und allg. Druckerhöhung im
Bauchraum (bis zu 2 m Wassersäule) führen dann im Endeffekt zum Entleeren des Magens.
Erbrechen gibt es Krankheitsbedingt auch ohne Übelkeit, ebenso wie Übelkeit ohne Erbrechen.
Übelkeit ist für den Patienten häufig sehr belastend, Erbrechen und Aspiration nicht selten
lebensgefährlich.


1 Auslösende Faktoren

a.intrakranielle Erregung der Druckrezeptoren
b.Labyrinth (z.B.:Kinetosen6)
c.Chemotriggerzone
d.Cortex (visuell, olfaktorisch, gustatorisch)
e.gesamter Gastrointestinaltrakt (über afferente Fasern der Nn.Vagi)
f.urogenitale Schmerzrezeptoren

Man beachte, daß Übelkeit nicht gleich Erbrechen ist. Auch manche Medikamente z.B. führen
nur zu Erbrechen, lösen aber kaum Übelkeit aus und vice versa


2 Zytostatika-bedingtes Erbrechen

Von den oben genannten Faktoren ist die Chemotriggerzone der wichtigste Input für das
Brechzentrum. Für das Erbrechen bei Zytostatikatherapie (Paradebeispiel: CISPLATIN) ist der
Gastrointestinaltrakt verantwortlich. Dort ist der häufigste Transmitter SER (80% der
Gastrointestinaltrakt-Synapsen sind serotonerg). Sobald die i.v.-applizierten Zytostatika auf dem
Blutweg in den Gastrointestinaltrakt gelangen, wird aus den enterochromaffinen Zellen massiv
SER freigesetzt. Das biogene Amin gelangt einerseits an sensorische C-Fasern (Schmerz),
andererseits an Synapsen des afferenten Vagus (Erbrechen). Sobald im Gastrointestinaltrakt
schädliche Substanzen geortet werden (im Normalfall über Nahrung aufgenommen), wird so
sinnvollerweise versucht, den Mageninhalt loszuwerden.
Es leuchtet ein, daß eine Blockade der D2-Rezeptoren an der Chemotriggerzone hier nur
schwache antiemetische Wirkung haben kann. Beim Zytostatika-induzierten Erbrechen sind
Pharmaka wirksam, die zusätzlich SER-Rezeptoren (5-HT3 ) blockieren (z.B.: M E T O C LO P R AM ID ).
Im Vordergrund stehen heute 5-HT3-Antagonisten (ONDANSETRON, GRANISETRON, TROPISETRON. Im

6Kinetosen  (gr. kinein bewegen) sind sog. Reise- und Bewegungskrankheiten. Ursache ist eine wiederholte
Stimulation des Vestibularapparats. Reflektorische Verbindungen zum Hirnstamm lösen die vegetative Symptomatik
aus.
                                            18


LKH Innsbruck wird ONDANSETRON = ZOFRAN® verwendet). Nur nebenbei: Diese Substanzen sind
äußerst teuer, sodaß die antiemetische Zusatzmedikation ebenso kostenintensiv ist, wie die
eigentliche Chemotherapie.

				
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