Eikozanoidler ve Diger Otakoidler by KHm9im6

VIEWS: 296 PAGES: 31

									Eikozanoidler ve
Diğer Otakoidler
Prof. Dr. Hakan KARADAĞ
                         Ders Planı
• Siklooksijenaz Ürünleri
    –   Prostaglandinler
    –   Prostasiklin (PG I2)
    –   Tromboksan A2
    –   İlaç Olarak Kullanılan Prostaglandinler
         Dinoproston, Dinoprost, Karboprost, Gemeprost, Alprostadil,
           Mizoprostol, Rioprostil, Enprostil, Arboprostil, Latanoprost,
           Travoprost, Bimatoprost, İloprost
•   Lipoksijenaz Ürünleri
•   Sitokrom P450 Ürünleri
•   Nitrik Oksid
•   Trombosit Aktive-Edici Faktör (PAF)
Oleik Asit (18:1n)       Eikozatrienoik asit (20:3n)            1 serisi
(Zeytinyağı)


Linoleik asit (18:2n)    Araşidonik asit (20:4n)                2 serisi
 (Bitkisel yağlar)        (Eikozatetraenoik asit)
                           (Et)


Linolenik asit (18:3n)   Eikozapentaenoik asit (EPA) (20:5n)    3 serisi
 (Bitkisel yağlar)        (soğuk denizlerde yaşayan balıklar)
     18
                              COOH
           Oleik asit

                              COOH
     18
          Linoleik asit



     18                        COOH
           Linolenik asit

                                 COOH
20

                                 COOH

                                      20


            Araşidonik asit
                            Membran Fosfolipidleri


                                      Fosfolipaz A2




                             ARAŞİDONİK ASİT
                                                         Siklooksijenaz
            Sitokrom P450


                                       5 Lipoksijenaz
Sitokrom P450 Ürünleri                 12 Lipoksijenaz         Prostaglandinler
                                       15 Lipoksijenaz




                               Lökotrienler ve Diğer
                               Lipoksijenaz Ürünleri
                         Fosfolipaz A1
      Fosfolipaz B

                           O
     O       H2 C    O     C   R1
R2   C   O      CH         O Fosfolipaz D
             H2 C    O     P   O    R3
                           O
Fosfolipaz A2

                     Fosfolipaz C
                                                 COOH

                                                   20



                              Araşidonik asit



                          O
                                                 COOH
                          O                                       COOH
                                      OOH
                                    PGG2

                                                             O
                          O
                  COOH                           COOH
O
O                         O
                                                             OH        OH
          OH                           OH

         TxA2                       PGH2                           PGI2




                              OH                        OH
    O
                                                 COOH                         COOH
                   COOH

                              OH                PGF2a   O         OH
    OH      OH   PGE2                  OH                                   PGD2
             Prostanoidler
• Prostaglandinler
• Prostasiklinler
• Tromboksanlar
                                    FOSFOLİPİDLER



                                    Araşidonik Asit

                                             Siklooksijenaz (COX)
                                                       COX1
                                           PGG2        COX2


              Tromboksan sentaz                                Prostasiklin sentaz
TxA2                                       PGH2                                            PGI2
  non                                                                                     non
                            Endoperoksit                   Endoperoksit

                                            Endoperoksit
  enzimatik                                                                          enzimatik
                            E izomeraz                      D izomeraz

                                            redüktaz
TxB2                                                                                  6-keto PGF1a
                                                                  9-hidroksiprostaglandin
                                                                             dehidrojenaz
                              PGE2         PGF2a              PGD2                    6-keto PGE1

                   9 ketoredüktaz                   9 hidroksiprostaglandin
                                                    dehidrojenaz

                              PGF2a        PGE2
         COX1
    (Konstitütif Form)                  FOSFOLİPİDLER                                      COX2>COX1
•   Damar endoteli                                                                         Nimesulid
•   Mide mukozası                                                                          Etodolak
•   Böbrek                                                                                 Meloksikam
•   Kalp
•   Trombosit                           Araşidonik Asit
                                                                                         COX2>>COX1
            COX2                                 Siklooksijenaz (COX)                    Selekoksib
   (İndüklenebilir Form)                                                                 Rofekoksib
• Makrofajlar                                              COX1
• Diğer inflamatuar hücreler                   PGG2        COX2


                  Tromboksan sentaz                                Prostasiklin sentaz
    TxA2                                       PGH2                                            PGI2
      non                                                                                     non
                                Endoperoksit                   Endoperoksit

                                                Endoperoksit
      enzimatik                                                                          enzimatik
                                E izomeraz                      D izomeraz

                                                redüktaz
    TxB2                                                                                  6-keto PGF1a
                                                                      9-hidroksiprostaglandin
                                                                                 dehidrojenaz
                                  PGE2         PGF2a              PGD2                    6-keto PGE1

                       9 ketoredüktaz                   9 hidroksiprostaglandin
                                                        dehidrojenaz

                                  PGF2a        PGE2
                                  FOSFOLİPİDLER
                                                                         NSAİİ
  Glukokortikoidler

                                  Araşidonik Asit

                                            Siklooksijenaz (COX)
                                                      COX1
                                          PGG2        COX2


              Tromboksan sentaz                               Prostasiklin sentaz
TxA2                                      PGH2                                            PGI2
  non                                                                                    non
                           Endoperoksit                   Endoperoksit

                                           Endoperoksit
  enzimatik                                                                         enzimatik
                           E izomeraz                      D izomeraz

                                           redüktaz
TxB2                                                                                 6-keto PGF1a
                                                                 9-hidroksiprostaglandin
                                                                            dehidrojenaz
                              PGE2        PGF2a              PGD2                    6-keto PGE1
   Dazoksiben
   Dazmegral 9 ketoredüktaz                        9 hidroksiprostaglandin
                                                   dehidrojenaz

                             PGF2a        PGE2
               Salıverilme
• Prostanoidler depolanmazlar.
• Sentezlendikleri yerden salıverilirler.
• Sentezlerinin artırılması ya da azaltılması,
  salıverilen prostanoid miktarını artırır ya da
  azaltır.
 Metabolizma                 PGE ve PGF’ler
                          • Sentezlendikleri
          PGI2              dokularda ya da kan
• Akciğerde metabolize      dolaşımı sırasında
  edilmez.                  akciğerler tarafından
• Karaciğer ve böbrek       metabolize edilir.
  tarafından metabolize
  edilir.                           TxA2
• Ayrıca, plazmada        • Metabolizması
  enzimatik olmayan bir     karmaşıktır.
  yıkıma da uğrar.        • Enzimatik olmayan
                            hidrolizle TxB2’ye
                            dönüşebilir.
                Prostaglandinlerin Etkileri
                 TxA2      PGF2a        PGI2        PGE2        PGE1        PGD2
Damar düz kası    +++                    - - -      - - -
Trombosit
adezyon-          +++                   - - - -      ++          - - -      - - -
agregasyon
Uterus                      +++                      +++         +++
Mide asit
                                                           
salgısı
Sitoprotektif
                                          ++         ++           ++
etki
Bağırsak tonus                                             
                                         
ve motilitesi            sulu diyare              sulu diyare sulu diyare
Bronşlar                konstriksiyon              gevşeme     gevşeme
    Prostaglandinlerin Etkileri (devam)
             TxA2     PGF2a          PGI2           PGE2         PGE1        PGD2
                                                  hipertermi,
                      göz içi
                                   böbrek kan     hiperaljezi,
Diğer                  sıvısı
                                    akımında       diürezis,   hipertermi
Etkiler             basıncında
                                      artma       böbrek kan
                      azalma
                                                akımında artma
Preparat            Dinoprost     Epoprostenol Dinoproston     Alprostadil
                                  sodyum
Analogları          Karboprost       İloprost    Arboprostil   Gemeprost
                    Latanoprost     Sikaprost     Enprostil    Rioprostil
                    Travaprost                                 Mizoprostol
                    Bimatoprost
                    Unoproston
Alprostadil (PGE1)    Ductus arteriosus açıklığının sürdürülmesinde
Epoprostenol sodyum Ekstrakorporeal dolaşım (hemodiyaliz ya da kalp cerrahisi)
(PGI2)              sırasında pıhtı oluşmasını ve trombosit kaybını önlemek
                    için
İloprost              Periferik vasküler hastalık
Sikaprost
Latanoprost           Açık açılı glokom
Travaprost
Bimatoprost
Unoproston
Mizoprostol           Peptik ülserli, NSAİİ kullananlarda antiülser ajan olarak
Rioprostil            (H2-antihistaminiklere üstün bulunmamışlardır)
Enprostil
Arboprostil
Dinoproston (PGE2)    Aborsiyon, uterus kasıcı
Dinoprost (PGF2a)
Karboprost
Gemeprost
Mizoprostol
 CYTOTEC
    200 mg, 28 tablet          11,11 YTL

   Yan Etkiler
   Diyare, karın ağrısı, dispepsi, flatulans, bulantı, kusma, vajinal kanama
         Latanoprost
          XALACOM
            50 mg latanoprost+5 mg timolol, 2,5 ml göz damlası                 36,64 YTL
          XALATAN
            %0,005’lik 2,5 ml göz damlası28,77 YTL
                      Travoprost
                       TRAVATAN
                            40 mg, 2,5 ml göz damlası25,82 YTL

                                  Bimatoprost
                                   LUMİGAN
                                        0,3 mg/mL, göz damlası30,97 YTL

Dinoproston                                      İloprost
 PROPESS                                           İLOMEDİN
      10 mg, 1 ovül         81,57 YTL                 0,20 mg/ml, 1 ampul      349,30 YTL
            Prostaglandin Reseptörleri
                Agonistler                 Antagonistler
DP              PGD2
EP              PGE2
  EP1
  EP2
  EP3
  EP4
FP              PGF2a
İP              PGI2
TP              TxA2                       İfetroban
                PGG2                       Ramatroban
                PGH2                       Daltroban, Sultroban
Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür.
                            Membran Fosfolipidleri


                                      Fosfolipaz A2




                             ARAŞİDONİK ASİT
                                                         Siklooksijenaz
            Sitokrom P450


                                       5 Lipoksijenaz
Sitokrom P450 Ürünleri                 12 Lipoksijenaz         Prostaglandinler
                                       15 Lipoksijenaz




                               Lökotrienler ve Diğer
                               Lipoksijenaz Ürünleri
                                    FOSFOLİPİDLER



                     15-lipoksijenaz Araşidonik Asit         12-lipoksijenaz
     15-HPETE                                                                    12-HPETE

                   Zilöton                      5-lipoksijenaz

                                         5-HPETE                                   12-HETE
SRS-A                                           LTA sentaz
 LTC4
                              non-enzimatik          LTC sentaz
 LTD4            5-HETE                       LTA4                      LTC4
 LTE4                                                                          g-glutamil
                                                LTA hidrolaz
                                                                               transpeptidaz
     LTB4
Güçlü kemotaktik                              LTB4                      LTD4
                                                                               dipeptidaz
          LTC4, LTD4, LTE4
•   Bronkokonstriksiyon                                                 LTE4
•   Pulmoner kan basıncı artışı                                                g-glutamil
•   Vazokonstriksiyon (arteriyel)                                              transpeptidaz
•   Kapiler permeabilite artışı                                         LTF4
          Lökotrien Reseptörleri
           Agonistler                       Antagonistler
BLT        LTB4
CysLT1     LTC4= LTD4 = LTE4                Zafirlukast
                                            Montelukast
                                            Pobilukast
                                            Pranlukast
                                            İbudilast
CysLT2     LTC4 ≥ LTD4>> LTE4

Tümü 7 transmembranal segmentli, G proteini ile kenetli reseptördür.
Zafirlukast                                     Montelukast
     ACCOLATE                                       LUXAT
         20 mg, 56 tablet          59,03 YTL            10 mg, 28 tablet         53,46 YTL
     CARROX                                         NOTTA
         10 mg, 56 tablet          25,84 YTL            4 mg, 28 tablet          55,28 YTL
         20 mg, 56 tablet          51,41 YTL            5 mg, 28 tablet          55,28 YTL
                                                        10 mg, 28 tablet         53,48 YTL
    Yan Etkiler                                     ONCEAIR
    Gastrointestinal bozukluklar, baş ağrısı,           4 mg, 28 tablet          55,28 YTL
    aşırı duyarlılık reaksiyonları, artralji,           5 mg, 28 tablet          55,28 YTL
    karaciğer enzimlerinde yükselme, hepatit,           10 mg, 28 tablet         53,46 YTL
    trombositopeni                                  SINGULAIR
                                                        4 mg, 28 tablet          66,78 YTL
                                                        5 mg, 28 tablet          66,78 YTL
                                                        10 mg, 28 tablet         66,78 YTL
                                                        4 mg, ped 28 saşe        66,78 YTL
                                                    ZESPIRA
                                                        4 mg, 28 tablet          53,59 YTL
                                                        5 mg, 28 tablet          53,59 YTL
                                                        10 mg, 28 tablet         53,48 YTL

                                                Yan Etkiler
                                                Gastrointestinal bozukluklar, ağız kuruluğu,
                                                aşırı duyarlılık reaksiyonları, ateş, artralji,
                                                baş ağrısı, uyku bozuklukları
               Nitrik Oksid (NO, EDRF)
           L-Arjinin                                                      Keşif
                                                               Furchgott ve Zawadzki 1979

                Nitrik Oksit Sentaz (NOS)
                                                           NOS İnhibitörleri
                                                        L-NAME (NG-nitroarjinin-L-metil ester)
                                                        L-NMMA (N-monometil-L-arjinin)

      Nitrik Oksit (NO)

                                       eNOS (endotel)
                                          (NOS-3)               Kalsiyum ve
                                                                kalmoduline
                                            bNOS (beyin)        bağımlı
     İnhibitörler
   Glukokortikoidler
                                            (nNOS), (NOS-1)
   TGFb, IL-4, IL-10
                                    iNOS (indüklenebilir)      Kalsiyum ve
    İndükleyiciler                         (NOS-2)             kalmoduline
        Sitokinler                         Makrofaj
(TNFa, IL-1b, interferon-g)                Hepatosit           bağımlı değil

       Endotoksin
     (Lipopolisakkarid)
                                  Etki Mekanizması
NO Salıveren Maddeler
                            • Solubl guanilat siklaz
Asetilkolin                   aktivasyonu
Histamin
Serotonin                     intraselüler sGMP 
Vazopresin
Bradikinin
PG I2
VIP                                    Etkileri
P maddesi                   • Düz kas gevşemesi
CGRP
İnsulin                     • Trombosit adezyonu ve
Klonidin (a2-uyarı)           agregasyonunun inhibisyonu
Katekolaminler (a2-uyarı)
                            • Antiproliferatif etki
  Trombosit Aktive Edici Faktör
          (TAF, PAF)
• Membran fosfolipidlerinden üretilir.
• Kimyasal yapı: 1-alkil-2-asetilgliseril-3-fosfokolin


        O        H2 C   O   (CH2 )2     R2

 H3 C   C    O     CH

                 H2 C   O   P   Kolin
                           Etkileri
•   Güçlü vazodilatör (hipotansif etki)
•   Pulmoner damar yatağında vazokonstriksiyon
•   Kapiler ve venüllerin permeabilitesinde artma
    (Lewis’in üçlü yanıtı)
•   Trombosit agregasyonu
    TxA2 üretiminde artma
    Trombosit yıkımının artması                 Üretim
       sonucu trombositopeni         Trombositler
•   Düz kas kasıcı etki              Nötrofil ve eozinofil lökositler
       gastrointestinal              Monositler
       bronş                         Damar endotel hücreleri
       uterus                        Mast hücreleri

•   Ülserojen                        Böbrekte mezangial ve
                                            interstisyel hücreler
En güçlü
Ülserojen                        PAF
Antiagregan                      PGI2
Bronkokonstriktör ve kapiler
                                 LTD4
permeabilite artışı yapan
Kemotaktik                       LTB4
Proinflamatuar ve hiperaljezik   PGE2
2007 Eylül TUS
2007 Nisan TUS

								
To top