opiaty bak

							                                                                                           1


ANALGETIKA
Jedním z hlavních úkolů lékaře je zmírňovat utrpení. Proto léky tišící bolest mají v medicině
prioritní význam. Způsoby, jakými je možno bolest ovlivnit, jsou značně rozdílné.
Připomeňme celková a lokální anestetika tlumící centrální a periferní nervový systém včetně
autonomní vegetativní soustavy. Bolest je pociťována intenzivněji při současném úzkostném
stavu nebo depresi. Proto ji zmírňují antidepresiva. Při bolesti způsobené ischemií myokardu
jsou účinná koronární vazodilatancia. Je-li bolest vyvolána zánětlivými změnami, pak je
vhodné použít léčiva, která potlačují zánětlivé projevy (symptomy). Pokud známe původce
zánětu a umíme jej eradikovat, jak je tomu např. při bolesti v krku způsobené streptokokovou
angínou, pak máme jedinečnou příležitost eliminovat příčinu (kauzu), v tomto případě
penicilinem.
        Neznáme-li příčinu bolesti nebo neumíme-li ji odstranit, a přitom bolest ztrácí své
původní poslání varovat před možným poškozením tkání, používáme farmaka tlumící
symptomy bolesti. Kromě zbytečného utrpení nemocného zvládáme preventivně i nebezpečí
vývoje šoku, úzkostného stavu a deprese. Tyto symptomatické účinky poskytují analgetika.
Jejich účinek je zaměřen na procesy v CNS – analgetika anodyna. Převážně na periferii
působí-analgetika antipyretika a nesteroidní protizánětlivé látky.

ANALGETIKA ANODYNA.
Jejich předchůdcem a zároveň přírodním zdrojem je opium, jehož účinek je znám mnoho tisíc
let. Získává se ze šťávy připomínající mléko, jež vytéká z naříznutých nezralých makovic
Papaver somniferum, která na vzduchu hnědne a vytváří lepkavou hnědavou hmotu-opium.
Obsahuje řadu alkaloidů, z nichž je pro farmakologii nejdůležitější morfin (představující až
10 % alkaloidů) a jeho derivát kodein (0.05%). Dalším alkaloidem je papaverin. Morfin a
kodein jsou analgetika, papaverin je spasmolytikum hladkého svalstva (byl od něj odvozen
verapamil – blokují Ca2+ kanály).
        Léčiva obsažená v opiu, mající zároveň účinky morfinu se nazývají opiáty.
V současnosti máme řadu polosyntetických a syntetických účinných látek, které mají rovněž
účinky morfinu nebo se váží na specifické receptory podobně jako morfin. Nazýváme je
opioidy.

Farmakokinetika. Jde o léčiva většinou dobře se vstřebávající z místa podání a poměrně
snadno prostupující hematoencefalickou bariéru (rychlost a mohutnost prostupu záleží na
lipofilitě farmaka). Opiáty a některé z opioidů podléhají po podání per os účinku prvního
průchodu. Výsledkem je nižší biologická dostupnost, která si vynucuje podat perorálně
k navození ekvipotentního účinku několikanásobek i.v. dávky (Tab. 3). Dochází-li během
léčby současně k progresi onemocnění jater vedoucího k poškození biodegradace analgetik,
pak je třeba naopak dávky analgetik pro jejich zvyšující se biologickou dostupnost
individuálně snižovat. U morfinu je třeba pamatovat i na nemocné s postižením renální
funkce.

Farmakodynamika:
Působí prostřednictvím ovlivnění specifických receptorů , ,  a . Účinky morfinu je
možno rozdělit na časné a pozdní. Časné účinky se rozlišují podle cílové struktury na
centrální a periferní.
                                                                                                2

1. Časné účinky centrální:
Analgezie
Je třeba si uvědomit, že jako bolestivé jsou vnímány ty stimuly, které mají charakter
poškozující tkáně (chlad, horko, poranění, ischémie). Analgezie tento varující fenomén
potlačuje. Proto je využitelná jen v případě, kdy nehrozí nebezpečí z prodlení. V akutním
případě totiž analgesie může vést k oddálení správného řešení (např. chirurgického zásahu u
akutní apendicitidy).
Sedace – nespecifický útlum CNS u všech opiátů a opioidů se projevuje únavou až spánkem.
Na rozdíl od účinku narkotik je však možno nemocného snadno vzbudit a navodit s ním
kontakt.
Útlum dechu1 - je způsoben sníženou reaktivitou respiračního centra v prodloužené míše na
pCO2 v krvi, a to opět u všech opiátů a opioidů. v závislosti na dávce. Po podání terapeutické
dávky dochází k poklesu frekvence dýchání a jeho hloubky. V důsledku nárůstu pCO2
dochází k vasodilataci cév. Vasodilatace mozkových cév vede ke zvýšení tlaku
mozkomíšního moku.
       S vysokými dávkami se dostavuje hluboký útlum dechového centra. Projevuje se
Cheyne-Stokesovým dýcháním, jako jeden z příznaků intoxikace opiáty a opioidy.
Útlum kašle
Mióza1
Nauzea a zvracení

2. Časné účinky periferní:
Kardiovaskulární.1 Vazodilatace, částečně způsobená také uvolněním histaminu z mastocytů
(nesenzibilizovaným mechanismem) vede ke snížení návratu krve k srdci ( preload). Může
mít za následek i tendenci k hypotenzi.
Zácpa1 je způsobena účinkem některých opiátů a opioidů na hladké svalstvo GIT, který vede
ke spasmu sfinkterů a snížení peristaltiky.
Ve žlučových cestách1 může dojít ke spazmu hladké svaloviny (zejména Oddiho svěrače) a
ke vzestupu intrabiliárniho tlaku až k biliární kolice.
Močové cesty1. Tonus močovodů a močového měchýře vlivem terapeutických dávek je
zvýšen. Spazmus sfinkteru močového měchýře může vést k retenci moče (což je třeba mít na
mysli u ležících nemocných).

3. Pozdní účinky:
Návyk (tolerance)1 znamená snižování účinku po opakovaném podání. Týká se všech účinků
kromě zácpy a miózy. To znamená, že s rozvojem návyku nemocný toleruje stále vyšší dávky
(4 g i více), aniž by došlo k intoxikaci (k útlumu dechového centra). Návyk má zkřížený
charakter, tj. vyvine-li se na jedno léčivo z analgetik anodyn, platí i pro ostatní farmaka z této
skupiny.
Léková závislost1 – lpění na opakovaném podání farmak této skupiny je v počáteční fázi
vyvoláno touhou opětovně prožít stav „blaženého klidu“. Počáteční psychická závislost je
rychle vystřídána závislostí fyzickou (somatickou), což se projevuje abstinenčním syndromem
při náhlém vysazení analgetika. Abstinenční syndrom je pro jednotlivá farmaka
charakteristický. Např. u morfinu se počáteční symptomy abstinenčního syndromu objevují
po 10 hod (v závislosti na t1/2) od poslední dávky a připomínají virové onemocnění.
Rozvinutý abstinenční syndrom lze rozpoznat podle zvracení, profuzního průjmu a
dehydratace, intenzivní abdominální bolesti, mydriázy, zvýšeného krevního tlaku a
tachykardie, horečky, anorexie a ztráty na váze. Závažnost syndromu záleží přímo úměrně na

1
    Tento účinek komplikuje terapii a považuje se za nežádoucí.
                                                                                             3

velikosti užívaných dávek a na době zneužívání analgetika. Usnadnit přežití abstinenčního
syndromu (nebývá fatální) je možno zvládnout postupně se snižujícími dávkami analgetik
anodyn (kodein nebo lépe methadonu s dlouhým t1/2), nebo 2 mimetiky (klonidinem).

Charakteristika jednotlivých analgetik anodyn.
Agonisté
        Morfin a jeho deriváty. Morfin je silné analgetikum s mnoha vlastnostmi, které byly
již popsány. Dodnes si uchoval pozici silného analgetika a standardu pro vyhodnocení účinků
anodyn. Kodein má podstatně slabší účinky. V praxi se používá v monoterapii, event. v
kombinaci s analgetiky antipyretiky. Dalším jeho využitím je účinek antitusický a
antidiaroický. Dalším derivátem morfinu je heroin. Pro vyšší liposolubilitu snáze proniká
z místa podání do CNS. Jeho účinek je rychlý a obtížně regulovatelený, proto se obvykle jako
analgetikum nevyužívá. Setkáváme se s ním však jako se zneužívanou látkou u osob
závislých na lécích. Methadon je velmi podobný morfinu, jeho mimořádnou vlastností je
delší biologický poločas. Proto se používá v profylaxi abstinenčního syndromu po náhlém
vysazení opiátů, který pomůže překonat díky pomalému nástupu abstinenčních příznaků a
jejich nízké naléhavosti.
        Syntetická analgetika anodyna (náhražky morfinu s odlišnou chemickou strukturou).
Pethidin má slabší analgetické účinky (asi 1/3 účinku morfinu). Jeho spazmogenní vliv na
hladkou svalovinu je rovněž podstatně slabší. Neuvolňuje histamin s mastocytů. Na oku
navozuje mydriázu. Podléhá účinku prvního průchodu, proto je podáván parenterálně.
Skupina fentanylu (Fentanyl, alfentanil atd.) jsou silnější analgetika ve srovnání s morfinem,
působí však podstatně krátkodoběji.

Agonisté/antagonisté
Na rozdíl od morfinu tyto látky aktivují pouze některé opiátové receptory, jiné naopak
blokují. Mají tedy slabší účinek analgetický nicméně s nižším nebezpečím lékové závislosti,
proto se předepisují podle pravidel platících pro běžné léky. Jejich výhodou je, že nezpůsobují
zácpu.
Buprenorphin má výhodu dlouhého t1/2. Podává se také sublinguálně. Butorphanol lze užít
jen parenterálně.

Nespecifický agonista
je tramadol. Má nízkou afinitu k opioidním receptorům, jeho analgetický účinek vychází také
ze schopnosti blokovat zpětné vychytávání noradrenalinu. Analgetický účinek představuje
1/6-1/10 účinku morfinu. Vliv na respiraci je nízký, podobně i obstipační účinek. Jeho
potenciál navodit lékovou závislost je malý, proto preskripce nepodléhá pravidlům pro
opioidy.

Antagonista
Naloxon již v malých dávkách (0,4-0,8 mg) i.v. nebo i.m. velmi rychle (během 1-2 min) brání
navázání opiátů na receptory a tím ruší jejich účinky. 1 mg naloxonu kompletně ruší účinky
25 mg heroinu. Působí po dobu 1-4 hod. Používá se při léčbě intoxikace opioidy. J U jedince
závislého na opiátech nebo opioidech může naloxon vyvolat abstinenční syndrom.
Antagonista je schopen zrušit i účinky agonistů/antagonistů (např. psychomimetické účinky
pentazocinu), ale za cenu vyšší dávky (10-15 mg). U člověka neužívajícího opiáty, naloxon
vyvolává až po vysokých dávkách ospalost event. zvýšení TK.
                                                                                                                 4


Intoxikace po podání vysoké dávky (při nedostatečné toleranci) se projevuje bezvědomím
(komatem), miózou (zornice špendlíkové hlavičky) a útlumem dechu (Cheyne-Stokesovým
dýcháním). Léčí se podáním antagonisty naloxonu. Velikost opakovaně podávané dávky
antagonisty se řídí podle rychlosti s jakou ustupují zmíněné klinické příznaky ( mioza, útlum
dechu).

Lékové interakce. Tlumivý vliv analgetik anodyn na CNS (zejména na respirační centrum)
se zvyšuje při současném podání sedativ a hypnotik. Zesílená sedace a zvýšený účinek
vazodilatační se objevuje při kombinaci s neuroleptiky.

Indikace.
A n a l g e z i e.
Pro potlačení intenzivní akutní bolesti zejména viscerálního typu (IM, rozsáhlé trauma,
pooperační bolest, malignity) nebo i typu somatického (fraktury). Ve většině případů cílem
dávkování je nepřerušovaná analgezie.

Parenterální podání kontinuální: je možné metodou automatizovaného dlouhodobého epidurálního nebo
intrathekálního podání, které paří do náročnějších anestesiologických technik. Jinou metodou je pacientem
kontrolované dávkování, kdy pacient sám ovlivňuje dávkování pomocí tzv. portů, (tj. vstupů implantovaných
podkožně pro perkutánní injekci) nebo pomocí implantabilních pump.
Intermitentní parenterální (i.v., s.c., i.m.) a perorální podání: dávkování je dvojí. By the clock (podle hodin) je
způsob, kdy jednotlivé dávky analgetika jsou podávány v pravidelných intervalech, tj i v noci (viz Tab 3), a to
v závislosti na t1/2. On demand (na požádání), je způsob dávkování, kdy nemocný sám žádá o další dávku podle
návratu bolesti. Tento způsob je u intenzivní bolesti méně vhodný, protože napomáhá rozvoji úzkostného stavu,
který sám o sobě zvyšuje potřebnou dávku analgetika.

Novější lékové formy -         lingvety (sublinguálně, tj. pod jazyk např.u buprenorphinu)
                     -         tablety s prodlouženým uvolňováním léčiva (retard).
                     -         náplasti (např. s fentanylem).
                     -         lízátka (fentanyl) - vhodné zejména u dětí

Účinek a n t i t u s i c k ý u suchého neproduktivního kašle lze navodit kodeinem a
dextromethorfanem.
Účinek o b s t i p a č n í (antidiarhoický) u funkčních průjmu podáním loperamidu a
difenoxylátu.
D y s p n o e u plicního edému následkem levostranného selhání
P r e m e d i k a c e před narkózou vede k uklidnění nemocného a na základě synergizmu se
snižuje celková dávka narkotika (čímž se zvyšuje bezpečnost narkózy). V této indikace se
osvědčil zejména fentanyl a jeho deriváty.
Z účelem premedikace se také před narkózou používají kombinace analgetika anodyna
s neuroleptikem (fentanyl + droperidol) v rámci neuroleptanalgezie.
K s u b s t i t u č n í t e r a p i i monozávislosti na heroinu nebo jiných opioidech se
používá methadon.

Kontraindikace. Útlum akutní bolesti, která vyžaduje včasnou diagnózu a akutní
terapeutický výkon ( apendicitis, neprůchodnost střevní apod.). Současná respirační
insuficience. Intrakraniální hypertenze. Podání dětem do 1roku života. Retence moče a
obstrukce žlučových cest.
                                                                                                             5




Tab. 2. Typy receptorů pro opiáty a opioidy a jejich význam.
        Léčivo                                         Receptory
                                                                    
      Alkaloidy              Morfin           ++       +      +                Opiáty
                            Kodein             +
    l. syntetické           Fentanyl         +++       +      +                Opioidy
                           Butorfanol          -      ++      0
                          Buprenorfin          p       0      0
                            Naloxon            -       -
Popis tabulky: + úplný agonista, p parciální agonista, - antagonista , 0 nemá vliv
Stimulace  a  receptorů vede k supraspinální analgezii, euforii, útlumu dechu a k lékové závislosti.
Stimulace  receptorů způsobuje spinální analgezii a sedaci.
Stimulace  receptorů znamená dysforii a halucinace.


Tab. 3. Analgetický účinek anodyn, jeho intenzita a trvání vzhledem k jednotlivým přibližným dávkám
potřebným k jeho dosažení a riziko lékové závislosti.
                     Dávka pro i.m.      Dávka         Trvání        Úroveň                       Vliv na
     Generický             podání        per os       analgezie    Maximální       Nebezpečí      opioidní
       Název                 Mg            mg           Hod         analgezie      Závislosti    receptory
      Morphin                10             60           4-5         Vysoká          Vysoké       Agonisté
      Kodein                30-60          120           3-4          Nízká          Střední
     Methadon                10             20           5-6         Vysoká          Vysoké
      Pethidin             60-100          300           2-4         Vysoká          Vysoké
      Fentanyl          i.v.     0.1        0             1          Vysoká          Vysoké
     Sufentanil         i.v.    0.02        0             1          Vysoká          Vysoké
     Alfentanil        i.v. 0.0003          0         0.25-0.75      Vysoká          Vysoké
   Buprenorphin             0.3            0            6-8          Vysoká           Nízké
   Butorphanol               2             0            2-4          Vysoká           Nízké
    Tramadol              50-100           50           6-8          Střední          Nízké       Nespec.agoni
                                                                                                      sta