chp6 Traitement des infections fongiques invasives by yH3oXX

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									Mycologie.


               TRAITEMENT DES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES


       I. Principales molécules
-   Polyènes :
        o Amphotéricine B déoxycholate. Problème : toxicité rénale importante.
        o Amphotéricine B lipidiques.
-   Echinocandines :
        o Capsofungine. Principal représentant, utilisé aussi bien dans candidoses et aspergilloses.
        o Micafungine. Mise sur le marché récente.
        o Anidulafungine. Mise sur le marché récente.
-   Azolés :
        o Fluconazole. N’agit que sur les candidoses.
        o Itraconazole. Agit sur candidose aussi sur aspergilloses. Beaucoup effet secondaire.
        o Voriconazole. Agit sur candidose aussi sur aspergilloses. Beaucoup effet secondaire.
        o Posaconazole. Agit sur candidose aussi sur aspergilloses. Beaucoup effet secondaire.
-   Autre :
        o 5-Flucytosine. Agit sur métabolisme de l’ADN, jamais administré seule.
        o Terbinafine.



       II. Les cibles des antifongiques
-   Les antifongiques à plusieurs niveaux.
-   Agissent sur la membrane cellulaire : polyènes.
        o Amphotéricine B (AmB).
        o Formulations lipidiques d’AmB.
        o Nystatine.
-   Agissent sur l’ADN : antimétabolites (5-fluorocytosine).
-   Agissent sur la paroi cellulaire : echinocandines (capsofungine).
-   Agissent sur le cytoplasme :
        o Azolés (fluconazole, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole).
        o Allylamines (terbinafine).
-   Certains champignons n’ont pas de paroi (exemple : cryptococcose) donc on ne peut pas utiliser les
    antifongiques qui agissent sur la paroi cellulaire.
-   Administration dépend de:
        o L’activité de l’antifongique sur le champignon.
        o La sensibilité : il y a une différente sensibilité aux antifongiques en fonction des espèces.
        o Problème de tolérance.
        o Problème de pharmacocinétique.
        o Problème de dosage.




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-   CMI (Concentration Minimale Inhibitrice).
-   Mortalité des infections mucorales est importante. Le traitement antifongique à lui seul ne suffit pas, il
    faut avoir recours à un adjuvent thérapeutique.
        o Exemple : localisation pulmonaire avec une lésion très importante  traitement antifongique +
            chirurgie.
        o Exemple : endopthalmie (candida pousse au niveau de l’œil)  amphotéricine B locale +
            antifongique + vitrectomie.
        o Exemple : atteinte articulaire  antifongique + lavage de l’articulation avec amphotéricine B.



       III. Traitement

                1. Qualité de preuve
-   ECIL : société américaine d’étude des infections fongiques.
-   IDSA : société européenne des infections fongiques dans les maladies leucémiques.
-   Classe de 1 à 3, 1 étant le plus fiable.
        1. Preuve d’au moins une étude randomisée bien conduite.
        2. Preuve d’au moins une étude clinique sans randomisation bien conduite ; de cohortes ou
             d’études analytiques de cas témoins (de préférence issus de plusieurs centres) ; d’études de
             séries chronologiques ; de résultats d’expérimentations non contrôlées.
        3. Preuves d’opinions ou d’autorités basées sur une expérience clinique, des études (descriptives),
             ou des rapports de comités d’experts.

                2. Force de la recommandation
-   IDSA Gradé de A à C :
        o Bonne, moyenne ou mauvaise.
-   ECIL: Gradé de A à E :
        o A: preuves d’efficacité, et bénéfice clinique important : fortement recommandé.
        o B: preuves d’efficacité, et bénéfice clinique modeste: Généralement recommandé.




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       o     C: pas assez de données d’efficacité; ou mauvais rapport bénéfice/risque ou alternatives:
             Optionnel.
       o     D: preuves modérées d’inefficacité ou d’effet paradoxal: non recommandé.
       o     E: preuves fortes d’inefficacité ou d’effet paradoxal: Jamais recommandé.

                3. Source de recommandations
-   2000 : Conférence IDSA sur aspergilloses et candidoses.
-   2004 :
       o Consensus français : aspergilloses et candidoses.
       o IDSA : candidoses.
-   2005 : 1er ECIl sur mycoses invasives en hématologie.
-   2007 : 2ème ECIl sur mycoses invasives en hématologie.
-   2008 :
       o IDSA: aspergillose.
       o IDSA: candidoses.

                4. Définitions et classifications des IFI
-   Consensus international (EORTC/NIH, CID 2002).
-   3 catégories :
        o Fongémie : ≥ 1 hémoculture positive. Une seule hémoculture et on met le traitement.
        o Mycose invasive : présence d’un champignon dans un site stérile. Site stériles : liquide
             articulaire, LCS, liquide vitré (mais par exemple pas estomac).
        o Mycose disséminée : présence d’un champignon dans au moins deux organes ou sites stériles
             non contigus.
-   Classification EORTC/NH :
        o IFI « prouvée » : fongémie ou localisation profonde documentée histologiquement ou
             microbiologiquement.
        o IFI « probable » et IFI « possible fonction de 3 caractères :
                  o Facteurs liés au patient (degré d’immunodépression).
                  o Arguments mycologiques directs ou indirects.
                  o Signes cliniques « majeurs » (hautement évocateurs) ou « mineurs » (peu spécifique).
-   La combinaison des ces critères varie en fonction des types de patients et de mycoses (candidose ou
    aspergillose).

                5. Définitions des traitement : selon le niveau de documentations
-   Traitement curatif des IFI «prouvées».
-   Traitement préemptif des IFI «probables» ou «possibles».
-   Traitement empirique en l’absence de documentation mycologique.
-   Traitement prophylactique en l’absence d’infection chez des patients à haut risque d’Infection Fongique
    Invasive. Avant les symptômes cliniques, à titre préventif (exemple : en hématologie).
-   Prophylaxie :
        o Pas d’infection. ET
        o Pas de microbiologie.
-   Empirique :
        o Infection. ET



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        o Pas de microbiologie.
-   Préemptif fongique :
        o Infection foyer clinique/TDM. OU
        o Mycologie.
-   Documenté :
        o Infection. ET
        o Microbiologie +.
-   Différence empirique et préemptif : dans le préemptif patient chauffe, aplasie, scanner positif, prise de
    sang positif, mais pas de biopsie donc pas de traitement documenté.



       IV. Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses
       invasives ?
-   Dans les ***TOP-5*** des candidas isolés à l’hôpital :
         o C. albicans.
         o C. glabatra.
         o C. truseii.
         o C. paraxilosis.
         o C. tropicalis.
-   Fluconazole a une utilisation très limitée car pas actif sur :
         o Les champignons filamenteux (aspergilloses).
         o C. Glabatra.
         o C. Truseii.
         o 17% des C. albicans.
-   Itraconazole : problème de pharmacocinétique car prise seulement par voie orale et absorption très
    variable.
-   Voriconazole : par voie intraveineuse et per os, mais a beaucoup d’effets secondaires.
-   Caspofungine : efficace sur champignons filamenteux et candida, mais thérapeutique couteuse.



       V. Chronologie du traitement

                1. Traitement initial




-   Amphotéricine B liposomale : à prescrire que si fonction rénale normale.
-   Important de regardé les antécédents thérapeutiques par azolés :


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       o     Si traitement passé par fluconazole, on ne peut pas prendre le risque de mettre du fluconazole.
       o     Il faut mettre un antifongique à spectre plus large tant qu’on ne connait pas la levure.

                2. 2ème étape : après isolement d’une levure et après identification de l’espèce de candida
                sp




-   Traitement de première intention = echinocandine.
        o Si après quelques jours on a un champignon à fluconazole, il faut revenir au fluconazole.
-   Posologie fluconazole :
        o J1 : 800mg.
        o J2 : 400mg.



       VI. Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ?
-   Bilan de colonisation.
-   Hémoculture.
-   Sérologie.
-   Bilan d’extension ; fond d’œil, échographie cardiaque, rénale  recherche des foyers profonds.

                1. Exemples : cas clinique (fait à l’oral)
-   Si hémoculture à levure : on met quoi comme traitement ?
         o Clinique sévère ou non.
         o Traitement antérieur par azolés.
                 o Si absence de traitement et peu sévère : fluconazole.
                 o Si grave : echocandine.
    Puis laboratoire isolement d’un C. kurseii, on fait quoi ?
         o Patient sous echocandine (pendant 20 jours), le traitement dure 14 jours après résultats négatifs
             des hémocultures.
-   Patient d’hématologie avec une chimiothérapie d’induction, il entre en aplasie pendant 3-4 semaines. Il
    fait une candidémie :
         o Si la première semaine de l’aplasie : on attend la sortie d’aplasie et on rajoute 7 jours et on
             attend qu’il n’y ait plus de symptômes.




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-   Patient de réa avec cathéter qui fait candida retrouvé sur la peau : colonisation du cathéter qui constitue
    la porte d’entrée.
        o Si on établit un traitement et qu’on laisse le cathéter c’est inutile.
        o Traitement = traitement antifongique + retrait des cathéters.

                2. Selon les localisations
-   Candidémie :
        o Durée 2 semaines après dernière hémoculture positive ET disparition des symptômes (C3).
        o Si neutropénie : > 7 jours après sa résolution (PNN > 500/mm3) ET disparition de symptômes.
        o Retrait du cathéter intravasculaire recommandé (B3).
-   Candidose hépatosplénique (chronique disséminée).
        o Durée de traitement prolongée, de 6 mois en moyenne (C3).
-   Pas de recommandation possible à niveau de preuve élevé pour les autres localisations associées ou non
    à une candidémie.
-   Endocardite :
        o AmB (forme liposomale en cas d’insuffisance réanle) + flucytosine (B3) avec possibilité de relais
             par le fluconazole (C3) + chirurgie précoce (valve natives ou prothétiques).
        o Durée de traitement : au moins 6 semaines après la chirurgie (C3) avec surveillance prolongée
             car risque de rechute (> 1 an).
        o Si chirurgie impossible, traitement prolongé, voire à vie, pouvant s’avérer nécessaire.
-   Méningite :
        o AmB = flucytosine, seule association documentée (B3).
        o Durée de traitement : au moins 4 semaines après la disparition des symptômes, soit 6-
             8semaines.
-   Endopthalmie :
        o AmB seule ou AmB + flucytosine, possibilité de relais par fluconazole (B3).
        o Durée de traitement : au moins 6 à 12 semaines.
-   Chaque fois qu’on a une localisation profonde : est-ce une indication pour une association ? Les
    associations ne sont pas faites par problème de prix, on ne garde que les associations pour les
    localisations profondes.



       VII. Quelle chimioprophylaxie antifongique en réanimation et en hématologie
-   Prophylaxie primaire : facteurs de risque mais pas d’infection.
-   Prophylaxie secondaire : patient qui a déjà fait une infection fongique, pour éviter rechute d’une
    deuxième infection fongique.

                Prophylaxie primaire
-   En réanimation : aucune prophylaxie recommandée (A2).
-   En hématologie :
        o CI dans l’allogreffe de CSH : fluconazole (A1).
        o AI dans l’allogreffe induction de leucémie aigue et SDM : posaconazole (A1).




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               Prophylaxie secondaire
-   En hématologie :
        o Risque élevé de rechute de l’infection fongique en cas de nouvelle neutropénie (30-50%).
        o Prophylaxie secondaire systématique avec molécule active vis-à-vis du champignon
          précédemment isolé ou suspecté pendant la période d’immunodépression (C3).



       VIII. Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ?
-   Traitement de première ligne des aspergilloses invasives documentées (A1)  voriconazole (IV) :
        o 6mg/kg/24h à J1.
        o Puis 4/mg/kg/12h.
-   Pour candida : fluconazole ou echinocandine.
-   Pour aspergillose : voriconazole.
-   Molécules de choix en 2ème intention en cas d’insuffisance rénale ou d’aspergillose invasive réfractaire :
        o ABLp 3 à 5 mg/kg/j. OU
        o Caspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j, Posaconazolle 400 mg/j X 2.
-   Réponse clinique : 2 à 6 semaines.
-   Réponse complète : 1à à 12 semaines (C2).
-   Relais par voriconazole orale ou itraconazole ) envisager quadn l’infection parait contrôlée (C3).
-   Traitement à poursuivre jusqu’à la guérison de l’aspergillose et disparition des facteurs prédisposant.
-   Chirurgie :
        o En urgence (risque hémorragique). Car champignon angio-invasif, si nodule pulmonaire du à une
            infection fongique est proche d’un vaisseau  risque hémorragique.
        o De complément (non réponse au traitement, à visée diagnostic mycologique formel).
        o De propreté (avant de nouvelle aplasie).



       IX. Autres indications
-   Cyptococcose :
        o JAMAIS D’ECHINOCANDINE (car champignon sans paroi cellulaire).
        o HIV+ :
                 o 1 amphotéricine B conv + 5-Fc.
                 o Relais par fluconazole.
        o HIV - : fluconazole – amphothéricine B.
-   Fusariose : amphotéricine B liposomale, voriconazole.
-   Scedosporiose : miconazole, voriconazole.



       X. Adjuvants thérapeutiques
-   Retrait du cathéter +++.
-   Facteurs de croissance hématopoïétique ?
-   Greffe de moelle ?
-   Chirurgie ? permet de réduire l’inoculum fongique donc de diminuer la masse du champignon.



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