Kostmanns sjukdom Utb dagen 050127

							Kostmanns sjukdom

          Göran Carlsson
        Barncancerenheten
   Astrid Lindgrens Barnsjukhus
             Stockholm
  E-mail goran.carlsson@kbh.ki.se
          Kostmanns sjukdom
•   Definition
•   Diagnos
•   Vad vet vi idag
•   Vad bör vi tänka på
•   Framtid
         Kostmanns sjukdom
• Bör användas synonymt med svår kongenital
  neutropeni
• Debut ska ske tidigt under första levnadsåret
  och med återkommande allvarliga bakteriella
  infektioner
• ANC (Absolut Neutrophil Count) bestående
  under 0.2x109/L
• Typisk mognadsstopp i myelopoesen (och utan
  andra defekter i hematopoesen)
• Inga andra medfödda defekter
   Myelopoesen and mognadsstoppet vid
          Kostmanns sjukdom

                Mognadsstopp




Myeloblast   Promyelo-   Myelocyte    Meta-       Stav-    Segment-
                cyte                 myelocyte   kärniga    kärniga
         Kostmanns sjukdom
• Prevalens 1-2 per miljon innevånare
• Mer än 90% höjer ANC >1.0 på G-CSF
  (Granulocyte colony-stimulating factor)
  behandling
• 10-15% av patienterna utvecklar MDS/AML
  (Myelodysplastic syndrome/Acute myeloid
  leukemia)
• Kronisk gingivit/parodontit kliniskt problem
• Osteoporos ca 15% av kroniska neutropenier
• Mutation – neutrofil elastase (NE) genen i ca
  50%
           Kostmanns sjukdom
• MDS/AML hos 13.7% (58/422, SCNIR)
  – Är associerat med en eller flera förvärvade
    genetiska abnormiteter
    • G-CSFReceptor mutation >80%
    • Monosomi 7 eller andra cytogenetiska
      abberationer >90%
    • ras mutation 50%
  – NE mutation 90%
  – G-CSF association?
        Kostmanns sjukdom
• Parodontal sjukdom (kronisk gingivit ±
  tandlossning)
  – Patienter med G-CSF behandlad Kostmanns
    sjukdom har brist på den antibakteriella
    peptiden LL-37 i neutrofiler och i saliv
  – Det finns en korrelation mellan parodontit och
    brist på LL-37
        Kostmanns sjukdom
• Osteoporos
  – Incidens oklar
    • I hela SCNIRs patientmaterial ca 15%
  – Bentäthets mätning av 236 pat visade
    patologi hos 113 (48%) men bara 67
    (67/236=28%) av dessa hade kliniska
    problem
  – G-CSF association?
        Kostmanns sjukdom
• Behandling
  – G-CSF (Neupogen®, Granocyte®)
    • Starta med 5 μg/kg och dygn
       – Sänka eller höja dosen efter 1-2 veckor
    • Målsättning ANC 1.0-5.0x109/L
       – Högre nivåer kan krävas för att ha kontroll på
         infektionerna
  – Tandläkare/tandhygienist
          Kostmann sjukdom
• Kontroller och prover
  – Klinisk status, blodstatus och
    infektionsanamnes var 3:e mån
  – Årliga benmärgsundersökning
     • Morfologi, cytogenetik, G-CSFR mutations analys
  – NE genanalys vid ett tillfälle
  – Bentäthetsmätning
  – Bestämning av LL-37
       Kostmanns sjukdom
• Framtid
  – Vilka riskerar utveckla MDS/AML?
    • Benmärgstransplantation?
  – Behandling av bristen på LL-37
    • Lokal behandling?
    • Stimulera LL-37 produktion?
  – Osteoporosprofylax?