??? ????? ?? reverse cholesterol transport

							    ‫31.3.03‬


                                                                        ‫ליפופרוטאינים‬


                                                       ‫ההרצאה תעסוק בשלושה נושאים:‬
                                                            ‫0) ליפופרוטאין – מבנה‬
                                                             ‫2) סוגי ליפופרוטאינים‬
                                                       ‫3) מטבוליזם ליפופרוטאינים‬


   ‫מבחינת חילוף חומרים בגוף ישנן שתי קבוצות – טריגליצרידים ששותפים ביצירת אנרגיה‬
                   ‫וכולסטרול שתפקידיו מגוונים יותר. הוא שותף ביצירת ממברנות ועוד.‬
      ‫כל הליפידים אינם מסיסים במים. לצורך העברתם בפאזה מימית – דם או פלזמה, יש‬
 ‫להשתמש בחלקיקים שהם הליפופרוטאינים. הם בעלי מעטפת חיצונית הידרופילית שעשויה‬
    ‫פוספוליפידים וכולסטרול חופשי – חומרים ארכיפתיים ובאה במגע עם הפאזה המימית,‬
 ‫וליבה הידרופובית שבה מצויים החומרים השומניים כולסטריל- אסטר וטריגליצרידים אשר‬
                                              ‫אינם באים במגע עם הפאזה המימית.‬



     ‫הליפופרוטאינים מתחלקים לפי צפיפות שונה בגרם למיליליטר. החלקיק בעל הצפיפות‬
 ‫הגובהה הביותר הוא )‪ - HDL-(high density lipoprotein‬בין 11.0-2.0, החלקיק הבא הוא‬
‫ה – )‪ LDL-(low density lipoprotein‬צפיפותו בין 11.0-21.0 ואחריו חלקיקים נוספים. לרוב‬
      ‫ככל שהחלקיק גדול יותר צפיפותו נמוכה יותר. החלקיק הגדול ביותר הוא צילומיקרון‬
                                  ‫צפיפותו נמוכה מצפיפות המים ולכן הוא צף על פניהם.‬


   ‫אנו מחלקים את הליפופרואינים לאלו שנושאים כולסטרול כמו ה – ‪ LDL‬וה- ‪ ,HDL‬חצי‬
      ‫ממרכיביהם הוא הכולסטרול-אסטר בליבה, המרכיב החלבוני מהווה כ – %32 מהנפח‬
   ‫במעטפת, אין כמעט כולסטרול חופשי ויש מעט מאוד טריגליצרידים. שני החלקיקים שהם‬
‫עתירי טריגליצרידים הם הכילומיקרון ש-%30-10 שלו עשוי טריגליצרידים, ו – ‪ VLDL‬ש-13‬
       ‫%31 שלו עשויים טריגליצרידים. למרות שמקורם של ה- ‪ VLDL‬והכילומיקרון שונה,‬
                                                         ‫המטבוליזם שלהם דומה.‬
        ‫ככל שהחלקיק קטן יותר אחוז החומרים של המעטפת הוא גדול יותר בנפח החלקיק.‬


 ‫לחלבונים שבמעטפת – אפוליפופרוטאינים ישנם מספר תפקידים. יש להם אלמנט מבני, הם‬
      ‫מהווים ליגנדים לרצפטורים והם גם קו-פקטורים לאנזימים שמשתתפים במטבוליזם.‬
          ‫הפיזור של האפוליפופרוטאינים אינו אקראי ובעל משמעות גדולה במטבוליזם של‬
                                              ‫הליפופרוטאינים עליהם הם נישאים.‬
                                   ‫ה – ‪ HDL‬מאופיין ע"י קבוצות אפוליפרוטאין ‪.0,2-A‬‬
      ‫האפוליפופרוטאין ‪ 84-B‬מצוי על הכילומיקרון, האפוליפופרוטאין ‪ 011-B‬מצוי על ה –‬
                                               ‫‪ IDL ,VLDL‬ו-‪ ,LDL‬כולם טרשתיים.‬
           ‫קבוצת האפוליפופרוטאין-‪ C‬מצויה על ליפופרוטאינים עתירי טריגליצרידים, הם‬
                                                           ‫הכילומיקרון וה-‪.VLDL‬‬


                                         ‫מה קורה עם שומן שאנו אוכלים ומייצרים?‬
                                                              ‫ישנם שני מסלולים:‬
     ‫המסלול האקסוגני – אספקת שומן מבחוץ שבסיומו של התהליך יגיע לכבד. מה שעומד‬
         ‫בבסיס התהליך הוא הכילומיקרון, ליבתו עתירה בטריגליצרידים והוא מאופיין ע"י‬
                                                          ‫הליפופרוטאין אפו-‪.84-B‬‬
          ‫בתוך האנטרוציטים (תאי המעי) נוצר הכילומיקרון – חלקיק שמורכב כולסטרול,‬
‫אפוליפופרוטאין ‪ ,84-B‬וטריגליצרידים. מהמעי הוא יוצא אל הפלזמה, משם אל ה- ‪Thoracic‬‬
 ‫‪ Duct‬ומשם לדם. ברגע שהוא נכנס לתוך כלי הדם הוא עובר תהליך בו מתפרקים ממנו חלק‬
   ‫גדול מהטריגליצרידים. הקומפוננטה שלהם עוברת הידרוליזה לח' שומן וגליצרול. הפירוק‬
‫מתבצע ע"י אנזים הליפופרוטאין ליפאז. קופקטור לאנזים זה הוא האפו-‪ .C‬ח' השומן מגיעות‬
 ‫לרקמות השונות למטרות אגירה והכילומיקרון מצטמק ונעלם בסופו של דבר. לאחר הפירוק‬
    ‫נוצר שייר של כילומיקרון, קטן יותר, שנקלט בכבד ומסיים בכך את מחזור ספיגת השומן‬
                                          ‫שהחל במעי. (מחזור חיים של כילומיקרון).‬
 ‫המסלול האנדוגני – חלקיק ה – ‪ – VLDL‬מאפשר נשיאת ח' שומן מהכבד לרקמות אחרות.‬
  ‫מבנהו דומה למבנה הכולל של הליפופרוטאינים – אפו-‪ C‬ואפו-‪ – 011-B‬מעטפת חיונית עם‬
                                                    ‫כולסטרול חופשי וטריגליצרידים.‬
      ‫תהליך המטבוליזם שלו מתחיל בכך שהוא מופרש מהכבד לתוך זרם הדם, המטבוליזם‬
   ‫הראשוני שלו דומה לכילומיקרון- מטבוליזם תוך קפילרי – הטריגליצרידים עוברים פירוק‬
  ‫כאשר חלבוני האפו-‪ C‬הם קופקטור פעם נוספת, אותו אנזים פעיל בתהליך ההידרוליזה של‬
   ‫הטריגליצרידים. לאחר הפירוק נותר חלקיק ה – ‪ – IDL‬לא ניתן לבודדו משום שהוא קטן‬
     ‫מאוד והתהליך מהיר מאוד. אופציה אחת הוא ששייר זה יקלט בכבד בחזרה ע"י קולטן‬
    ‫שמזהה את האפו-‪ 011-B‬או האפו-‪ ,E‬אופציה נוספת היא שהוא יהפוך לכולסטרול הרע -‬
      ‫‪ .LDL‬אם ה – ‪ IDL‬עובר בכבד דרך ‪ HTGL‬ל - ‪ LDL‬הכבד יכול להפנות דרכו שומנים‬
                                                                  ‫לרקמות נוספות.‬
              ‫ה – ‪ LDL‬מאפשר נשיאת כולסטרול שנוצר בכבד לפריפריה, במעטפתו שפוז‬
  ‫אפוליפופרוטאין-‪ 011-B‬אשר לו תפקיד גדול במטבוליזם שלו. בליבתו יש כולסטרול אסטר‬
                                                              ‫שמהווה 332 מהרכבו.‬
                                                            ‫שלבי המטבוליזם שלו:‬
    ‫שייר ה – ‪ VLDL‬ה – ‪ IDL‬עובר שינוי ל- ‪ LDL‬שיכול להיקלט בחזרה בכבד ע"י רצפטור‬
 ‫האפו-‪ .011-B‬הכבד יכול להשתמש ב – ‪ LDL‬ליצור כולסטרול חופשי. אותו הרצפטור מצוי‬
   ‫בכל התאים. תאים שזקוקים לכולסטרול יותר הם בעלי אחוז גבוהה יותר של רצפטור זה.‬
         ‫תא פריפרי שקולט כולסטרול יכול לבנות ממברנות או הורמונים סטרואוידליים כמו‬
                                                 ‫אסטרוגן, קורטיזול או טסטוסטורון.‬
 ‫האדרנל ביותרת הכליה והאגונדות בשחלות ובאשכים הן שזקוקות לכולסטרול מירבי בגוף.‬


                                                            ‫מבנה ה – ‪ LDL‬רצפטור‬
 ‫הרצפטור של ה ‪ LDL‬הוא קולטן האפו-‪ .011-B‬בתוך הממברנה של התא נמצא ה ‪ C‬טרמינל‬
                         ‫של החלבון הארוך, האמינו טרמינל שלו שקושר את הליגנד מצוי‬
     ‫הקישור הוא בין חלבון (ח' אמינו) טעון שלילית לח' אמינו הטעונות חיובית על האפו-‪.B‬‬
    ‫כאשר ה – ‪ LDL‬נכנס לתוך התא הפריפרי – נוצר רצפטור בתא שיושב על פני הממברנה,‬
         ‫רצפטור זה יושב בתוך מגרעת בממברנה, ה- ‪ LDL‬נקשר לרצפטור ויחד הם עושים‬
  ‫אנדוציטוזיס. בהיכנסו לתא הוא נקשר לליזוזום, זה מפרק ממנו את הכולסטרול שממשיך‬
          ‫את מהלך חייו בתא, הרצפטור משתחרר, עובר "מיחזור" וחוזר לפני הממברנה.‬


                                                         ‫ה-‪ – HDL‬הכולסטרול הטוב‬
     ‫מבנהו – מעטפת שבה פוספוליפידים, ליבה שבה כולסטרול אסטר (עבר אסטריפיקציה),‬
‫חלבונים אפוליפופרוטאינים ‪ .0,2-A‬הוא נוצר בפלזמה כאשר חלבוני האפו-‪ 0,2-A‬המופרשים‬
  ‫מהכבד ומהמעי פוגשים פוספוליפידים בזרם הדם. (הכבד מפריש את שניהם בעוד שמהמעי‬
‫מופרש רק האפו-‪ .)0-A‬כך נוצר ‪ HDL‬ראשוני שטוח, בילייר של פוספוליפידים שעליה יושבים‬
                                                         ‫החלבונים שהזכרנו קודם לכן.‬
                                             ‫המטבוליזם שלו הוא תוך ווסקולרי בכללו.‬
      ‫התהליך שבו ‪ HDL‬מסייע בסילוק כולסטרול עודף מהפריפריה הוא מורכב. הוא קרוי‬
    ‫כולסטרול טוב משום שהוא מסייע למניעת טרשת עורקים באמצעות סילוק הכולסטרול‬
                                                                     ‫מהתאים.‬
    ‫הכבד בסופו של דבר קולט את הכולסטרול. תא מקרופג שרוצה להעביר כולסטרול לכבד‬
      ‫ישתמש ב - ‪ .HDL‬כולסטרול אסטר שמצוי בתוך תא פריפרי בעודף יועבר אל החלקיק‬
    ‫ה ‪ HDL‬הראשוני ע"י נשא ככולסטרול חופשי. הכולסטרול החופשי נלקח ע"י אנזים ה –‬
   ‫‪ LCAT‬אשר עושה אסטריפיקציה שלו, כך ה-‪ HDL‬משנה צורתו מדיסקית לצורה כדורית‬
 ‫משום שעם הפיכת הכולסטרול החופשי לכולסטרול אסטר מתחילה אגירתו בליבת ה-‪.HDL‬‬
      ‫אנזים ה-‪ LCAT‬יושב על ה – ‪ HDL‬ומהווה חלק מממברנת המעטפת. האפו-‪ 0-A‬הוא‬
  ‫קופקטור לאנזים זה. בשלב הבא בתהליך נקלט עודף הכולסטרול בכבד ע"י ‪ .SR‬זהו תהליך‬
 ‫של ‪ reverse cholesterol transport‬משום שהכולסטרול חוזר לכבד מהתאים הפריפריים.‬
‫ה – ‪ Lecithin Cholesterol Acyl Transferase – LCAT‬יושב על ה-‪ ,HDL‬הוא קושר אסטר‬
  ‫והופך את הכולסטרול ממצב חופשי לכולסטרול אסטר לתהליך האגירה בליבת ה – ‪.HDL‬‬
     ‫ה-‪ HDL‬נוצר בתוך כלי הדם ונושא את הכולסטרול מהתאים לכבד, ה- ‪ LDL‬נושא את‬
 ‫הכולסטרול מהכבד לפריפריה ומכאן דימויו הרע בסיוע לתהליך שקיעת הכולסטרול בתאים‬
                                                           ‫ליצירת טרשת עורקים.‬


                                                    ‫רגולציה של סינטזת כולסטרול‬
  ‫באופן פיזיולוגי סינטזה זו מצויה במסלול של פידבק מדויק ביותר. נק' המוצא לכולסטרול‬
    ‫הוא אצטיל קו‪ ,A‬במהלך היצירה נוספים עליו אצטיל נוספים, המולק' מתארכת, נוצרת‬
     ‫מולק' ישרה של 13 פחמנים – סקלן, הוא עובר ציקליזציה, מאבד 3 פחמנים ומקבלים‬
‫כולסטרול – 22 פחמנים וארבע טבעות. אנזים קובע הקצב בתהליך ייצור הכולסטרול הוא ה‬
  ‫– ‪ .HMG-CoA‬הוא מקטלז את השלב של יצירת הח' המבלונית מ-‪-B‬הידרוקסי-‪-B‬מתיל-‬
     ‫גלוטריל קו‪ .A‬זו מולק' מורכבת בעלת שרשרת צדדית. קב' ההידרוקסיל היא שמעניקה‬
‫למולק' את הפולריות שלה במצב החופשי, במצב של אסטר אין קב' הידרוקסית ולכן המולק'‬
    ‫יכולה להיאגר בצורתה זו. בכבד יש סינטזה של כולסטרול ושל רצפטורים ל-‪ .LDL‬עודף‬
‫כולסטרול תוך תאי יכול להיגרם עקב תזונה לא טובה או קליטה מרובה של כולסטרול חופשי‬
                                                                           ‫בתא.‬
  ‫תהליך הפידבק מסתמך של שני דברים: מערכת אנזימתית שמורכבת שני אנזימים ותפקוד‬
                                                                  ‫וייצור ה – ‪.LDL‬‬
 ‫במצב של עודף בשלב הראשון יש עיכוב יצירת כולסטרול תוך תאי משום שאין צורך לסנתז‬
     ‫כול' נוסף. ישנה גם השפעה ברמת ה-‪ DNA‬מבחינת ה – ‪ - LDL‬ישנה הקטנה של ייצור‬
‫רצפטורים, גם זאת משום שאין צורך בקליטה נוספת של כולסטרול. האנזים שמרוויח ממצב‬
        ‫של עודף בכולסטרול הוא אנזים ה-‪ .ACAT‬הוא לוקח את הכולסטרול והופך אותו‬
  ‫לכולסטרול אסטר וכך מאפשר אגירה שלו או משתמש בו לבניית ממבנות, סטרואידים או‬
   ‫מיצי מרה. התהליך הוא דו כיווני - ברמה נמוכה של כול' בכבד תהיה סינתזה מוגברת של‬
    ‫רצפטורים והגברת ההכנסה לתא, וכן הגברה של סינתזת כולס' תוך תאי, במצב זה רמת‬
                                                  ‫האנזים ‪ ACAT‬בתא תהיה נמוכה.‬
   ‫אם באמצעות תרופה מקטינים את ייצור הכולסטרול, תהיה רמה גבוהה של ייצור ‪LDL‬‬
  ‫לקליטה מוגברת בתוך התא, הדבר יוריד את רמת הכולסטרול בדם בצורה זו, כי הוא יכנס‬
                                       ‫וייאגר בתאים – זהו עקרון הטיפול של התרופה.‬


                             ‫סיכום: להביט במצגת – שקופית מסכמת לליפופרוטאינים.‬