Your Federal Quarterly Tax Payments are due April 15th Get Help Now >>

Ebetrex tablet by 53yps7

VIEWS: 3 PAGES: 14

									                                                                             Läkemedelsverket 2011-11-28


                                         PRODUKTRESUMÉ


1.    LÄKEMEDLETS NAMN

Ebetrex 2,5 mg tabletter
Ebetrex 5 mg tabletter
Ebetrex 10 mg tabletter


2.    KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 2,5 mg metotrexat.
Hjälpämnen:
Ebetrex 2,5 mg innehåller 74,7 mg laktos (som laktosmonohydrat).

En tablett innehåller 5 mg metotrexat.
Hjälpämnen:
Ebetrex 5 mg innehåller 149,4 mg laktos (som laktosmonohydrat).

En tablett innehåller 10 mg metotrexat.
Hjälpämnen:
Ebetrex 10 mg innehåller 298,7 mg laktos (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3.    LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Ebetrex 2,5 mg tabletter är ljusgula och runda. De kan innehålla gula till röda stänk.

Ebetrex 5 mg tabletter är ljusgula och runda med en skåra på ena sidan. De kan innehålla gula till röda
stänk. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta
nedsväljning.

Ebetrex 10 mg tabletter är ljusgula och avlånga med en skåra på ena sidan. De kan innehålla gula till
röda stänk. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta
nedsväljning.


4.    KLINISKA UPPGIFTER

4.1   Terapeutiska indikationer

Antireumatikum:
Aktiv reumatoid artrit hos vuxna när behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska
läkemedel (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD) är indicerad.
Polyartritiska former av svår, aktiv juvenil idiopatisk artrit (JIA), när behandling med ickesteroida
antiinflammatoriska medel (NSAID) givit inadekvat svar.

Antipsoriatikum:
 Svår och generaliserad psoriasis vulgaris, speciellt av plack-typ, hos vuxna som inte svarar tillräckligt
på konventionell behandling såsom ljusterapi, PUVA, och retinoider.

                                                     1
                                                                           Läkemedelsverket 2011-11-28


Cytostatikum:
Underhållsbehandling vid akut lymfatisk leukemi.

4.2   Dosering och administreringssätt

Dosering:

Tabletterna bör intas 1 timme före eller 1,5-2 timmar efter måltid.

Reumatoid artrit och psoriasis:

Preparatet bör endast förskrivas av specialister i dermatologi, reumatologi och invärtes medicin.

Psoriasis:
Den rekommenderade initialdosen är 2,5 mg 3 gånger med 12-timmarsintervall per vecka, alternativt
7,5 mg per vecka, givet som engångsdos.

Reumatoid artrit:
En initialdos på 7,5 mg, givet som engångsdos en gång per vecka. Terapeutisk effekt erhålles
vanligtvis inom 6 veckor och patienternas tillstånd förbättras därefter under ytterligare 12 veckor eller
längre tid. Om behandlingseffekt ej uppnåtts efter 6-8 veckor och inga toxiska symtom observeras kan
dosen ökas i steg om 2,5 mg per vecka.
Vanligen ligger optimal veckodos inom intervallet 7,5-15 mg och dosen bör ej överskrida 20
mg/vecka. Om behandlingseffekt ej uppnåtts efter 8 veckor med maximal dos, bör metotrexat utsättas.
När behandlingseffekt uppnåtts, skall underhållsdosen minskas till den lägsta möjliga. Den optimala
terapidurationen är ännu okänd, men preliminära data indikerar att den intialt uppnådda effekten kan
kvarstå i åtminstone 2 år med fortsatt underhållsdos. När behandlingen avbryts kan symtomen
återkomma inom loppet av 3-6 veckor.

Dosering till barn och ungdomar med polyartritiska former av juvenil idiopatisk artrit
Den rekommenderade dosen är 10-15 mg/m2 kroppsyta/vecka. Vid otillräcklig effekt kan den
veckovisa dosen ökas upp till 20 mg/m2 kroppsyta/vecka. Emellertid krävs ökad övervakningsfrekvens
om dosen ökas.
Patienter med juvenil idiopatisk artrit ska alltid hänvisas till en reumatologisk avdelning som är
specialiserad på behandling av barn och ungdomar.

Användning till barn <3 år rekommenderas inte eftersom data avseende effekt och säkerhet är
otillräckliga för denna population (se avsnitt 4.4).

Cytostatikum:
Oral administrering av metotrexat i doser upp till 30 mg/m2 är möjlig medan högre doser bör ges
parenteralt.

Dosering till patienter med nedsatt njurfunktion
Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen anpassas enligt
följande:
Kreatininclearance (ml/min)
>50     100% av dosen
20-50 50% av dosen
<20     Metotrexat ska inte användas

Patienter med nedsatt leverfunktion
Metotrexat ska ges med stor försiktighet, om överhuvud taget, till patienter med betydande pågående
eller tidigare leversjukdom, speciellt om den är alkoholbetingad. Metotrexat är kontraindicerat vid
bilirubin >5 mg/dl (85,5 µmol/l) (se avsnitt 4.3).

                                                   2
                                                                            Läkemedelsverket 2011-11-28


4.3      Kontraindikationer

     Överkänslighet mot metotrexat eller mot något hjälpämne.
     Nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).
     Alkoholmissbruk.
     Nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
     Tidigare bloddyskrasier såsom benmärgshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant
      anemi.
     Svåra akuta eller kroniska infektioner såsom tuberkulos och HIV.
     Sår i munhålan och känd aktiv magsårssjukdom.
     Graviditet, amning (se avsnitt 4.6).
     Samtidig vaccinering med levande vacciner.

4.4      Varningar och försiktighet

Metotrexat ska endast användas när behandlingen leds av läkare med specialkunskap om de
sjukdomar, och behandling av dessa, som finns nämnda i indikationen.

Patienter som genomgår behandling ska övervakas på lämpligt sätt så att tecken på möjliga toxiska
effekter eller biverkningar kan upptäckas och värderas med minsta möjliga dröjsmål. Därför ska
metotrexat endast administreras av, eller under övervakning av, läkare som har kunskap om och
erfarenhet av behandling med antimetaboliter. På grund av risken för svåra eller till och med fatala
toxiska reaktioner ska patienterna informeras fullständigt om de inneboende riskerna och de
rekommenderade säkerhetsåtgärderna. Doser överstigande 20 mg/vecka kan emellertid sättas i
samband med en påtaglig ökning i toxicitet, särskilt benmärgssuppression.

Metotrexat har rapporterats orsaka minskad fertilitet, oligospermi, menstruationsstörningar och
amenorré hos människa under den tid det administreras och en kort period efter avslutad terapi.
Dessutom orsakar metotrexat embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. Därför ska
risken för möjliga effekter på reproduktionen diskuteras med patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6).

Rekommenderade undersökningar och säkerhetsåtgärder:

Före behandlingsstart eller återinsättande av metotrexat-behandling efter behandlingsuppehåll:
Fullständig blodstatus med differentialräkning av blodceller och trombocyter, leverenzymtest,
bilirubintest, serumalbumintest, lungröntgen samt njurfunktionstester. När det är kliniskt motiverat
bör tuberkulos och hepatit uteslutas.

Under behandlingen (minst en gång per månad under de första sex månaderna och därefter
åtminstone var tredje månad):
En ökad kontrollfrekvens bör övervägas även vid ökning av dosen.

 Undersökning av mun och hals för slemhinneförändringar.
 Fullständig blodstatus med differentialräkning av blodceller och trombocyter. Hemopoetisk
  suppression orsakad av metotrexat kan uppstå plötsligt och med till synes säkra dosnivåer. Varje
  uttalad minskning av antalet vita blodkroppar eller trombocyter ska föranleda omedelbart
  utsättande av läkemedlet och insättande av lämplig understödjande terapi. Patienterna ska
  uppmanas rapportera alla tecken och symtom på infektion. Patienter som får samtidig behandling
  med hematotoxiska läkemedel (t ex leflunomid) ska följas upp noga med blodkroppsräkning och
  trombocyter.
 Leverfunktionstester: Särskild uppmärksamhet ska ägnas åt uppkomst av hepatotoxicitet.
  Behandling ska inte påbörjas eller ska avbrytas om det finns avvikelser i leverfunktionstester eller
  leverbiopsi eller om dessa utvecklas under behandlingen. Sådana avvikelser bör återgå till normala
  värden inom två veckor varefter behandlingen åter kan påbörjas om den behandlande läkaren så

                                                    3
                                                                            Läkemedelsverket 2011-11-28


    beslutar.
    Ytterligare forskning krävs för att säkerställa huruvida upprepade kemiska leveranalyser eller typ
    III-kollagena propeptider kan spåra levertoxicitet i tillräckligt hög grad. Värdering ska göras från
    fall till fall för att differentiera patienter utan riskfaktorer och patienter med riskfaktorer såsom
    tidigare överdrivet alkoholintag, bestående höjning av leverenzymer, tidigare leversjukdom,
    familjeanamnes på ärftlig leversjukdom, diabetes mellitus, obesitas och tidigare signifikant
    exponering för hepatotoxiska läkemedel eller kemikalier samt långvarig metotrexatbehandling eller
    kumulativa doser om 1,5 g eller mer.
    Kontroll av leverenzymvärden i serum: Tillfälliga förhöjningar av transaminaser upp till två eller
    tre gånger de övre gränserna för normalvärden har rapporterats hos 13-20% av patienterna. Om
    ökningen av leverenzymvärdena inte är övergående bör man överväga att minska dosen eller
    avbryta behandlingen.
    Eftersom metotrexat är potentiellt hepatotoxiskt bör inte andra hepatotoxiska läkemedel intas
    samtidigt med metotrexat om det inte är absolut nödvändigt och konsumtion av alkohol bör
    undvikas eller avsevärt minimeras (se avsnitt 4.5). Leverenzymerna ska kontrolleras mer noggrant
    hos patienter som intar andra hepatotoxiska läkemedel (t ex leflunomid) samtidigt. Detta gäller
    även vid samtidigt intag av hematotoxiska läkemedel.
   Njurfunktionen bör följas med njurfunktionstester och urinanalyser.
    Eftersom metotrexat huvudsakligen elimineras via njurarna, kan förhöjda serumkoncentrationer
    förväntas vid nedsatt njurfunktion, vilket kan ge allvarliga biverkningar.
    När njurfunktionen kan vara nedsatt (t ex hos äldre patienter) bör kontroller göras oftare. Detta
    gäller speciellt vid samtidig behandling med läkemedel som påverkar utsöndringen av metotrexat,
    eller som kan ge njurskador (t ex icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) eller påverkan på
    blodbildningen. Dehydrering kan också öka toxiciteten hos metotrexat.
    Alkalisering av urinen och forcerad diures rekommenderas.
   Luftvägar: Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, ofta förknippad med eosinofili i blodet, kan
    uppträda och dödsfall finns rapporterade. Symtomen innefattar i typiska fall dyspné, hosta (särskilt
    torr, improduktiv hosta) och feber, vilket ska kontrolleras vid varje återbesök. Patienterna bör
    informeras om risken för pneumonit och uppmanas att omedelbart kontakta sin läkare vid ihållande
    hosta eller dyspné.
    Metotrexat ska sättas ut för patienter med lungsymtom, och en noggrann undersökning (inklusive
    lungröntgen) göras för att utesluta infektion. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks, ska
    behandling med kortikosteroider påbörjas och behandlingen med metotrexat ej återupptagas.
    Vid lungpåverkan fordras snabb diagnos och utsättande av behandlingen. Pneumonit kan inträffa
    vid alla doser.
   Metotrexat kan minska immunsvaret vid vaccination och påverka resultaten vid immunologiska
    tester eftersom det påverkar immunsystemet. Speciell uppmärksamhet krävs vid latenta, kroniska
    infektioner (t ex herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C) på grund av eventuell aktivering.
    Samtidig vaccination med levande vacciner får inte ges.
   Maligna lymfom kan uppträda hos patienter som får låg dos av metotrexat, i vilket fall
    behandlingen ska avbrytas. Om lymfomet inte visar tecken på spontan regression krävs cytotoxisk
    behandling.
   Pleuraexsudat och ascites ska dräneras före påbörjande av behandling med metotrexat.
   Diarré och ulcerös stomatit kan vara toxiska effekter och kräva avbrytande av behandlingen, då
    hemorrhagisk enterit och dödsfall till följd av tarmperforation annars kan bli följden.
   Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller derivat av dessa kan
    minska effekten av metotrexat.
   Användning till barn <3 år rekommenderas inte eftersom data avseende effekt och säkerhet är
    otillräckliga för denna population (se avsnitt 4.2).
   Strålningsinducerad dermatit kan återuppstå under metotrexatbehandling (minnesreaktion).
    Psoriatiska lesioner kan förvärras under UV-strålning och samtidig administrering av metotrexat.

Ebetrex tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte
använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

                                                    4
                                                                         Läkemedelsverket 2011-11-28


4.5   Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I djurstudier orsakade icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive salicylsyra,
minskning av tubulär metotrexat-sekretion och följaktligen ökning av dess toxiska effekt. I kliniska
studier där NSAID och salicylsyra gavs samtidigt med metotrexat till patienter med reumatoid artrit
observerades emellertid ingen ökning av biverkningar. Behandling med sådana läkemedel kan
fortsättas under metotrexatbehandling men endast under strikt medicinsk övervakning.
Sannolikheten för metotrexatrelaterade hepatotoxiska effekter ökar vid regelbunden
alkoholkonsumtion och om andra hepatotoxiska läkemedel ges samtidigt.
Patienter som samtidigt behandlas med andra hepatotoxiska läkemedel (t ex leflunomid, azatioprin,
sulfasalazin och retinoider) bör monitoreras noggrant med avseende på eventuellt ökad
hepatotoxicitet. Alkoholintag ska undvikas under behandling med metotrexat.
Man ska vara medveten om farmakokinetiska interaktioner mellan metotrexat, antikonvulsiva
läkemedel (minskade metotrexatnivåer i blodet), och 5-fluorouracil (ökning av t½ av 5-fluorouracil).
Salicylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, lugnande medel, orala antikonceptiva, tetracykliner,
amidopyrinderivat, sulfonamider, och p-aminobensoesyra undantränger metotrexat från
plasmaproteinbindningen och ökar därmed biotillgängligheten (indirekt dosökning).
Även probenecid och svaga organiska syror kan minska tubulär utsöndring av metotrexat, vilket också
medför indirekt dosökning.
Antibiotika, såsom penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloxacin och cefalotin kan i vissa
fall minska renalt clearance för metotrexat vilket kan leda till ökade serumkoncentrationer av
metotrexat, som gör att hematologisk och gastrointestinal toxicitet kan uppträda.

Orala antibiotika
Orala antibiotika, såsom tetracykliner, kloramfenikol och icke-absorberbara bredspektrumantibiotika
kan minska intestinal metotrexatabsorption eller interferera med den enterohepatiska cirkulationen
genom att hämma den intestinala floran eller hämma bakteriemetabolismen.

Vid (för-)behandling med läkemedel som kan ge biverkningar som påverkar benmärgen (t ex
sulfonamider, trimetoprim/sulfametoxazol, kloramfenikol, pyrimetamin) bör man vara uppmärksam på
att det finns risk för uttalad påverkan på blodbilden under metotrexatbehandling.

Samtidig behandling med läkemedel som kan ge folatbrist (t ex sulfonamider,
trimetoprim/sulfametoxazol) kan ge upphov till ökad toxicitet av metotrexat. Speciell försiktighet
tillråds därför vid folsyrabrist. Å andra sidan kan samtidig administrering av folsyrainnehållande
läkemedel eller vitaminpreparat som innehåller folsyra eller folsyraderivat, försämra effekten av
metotrexat.

I allmänhet förväntas inte någon ökad toxicitet av metotrexat när metotrexat ges tillsammans med
andra antireumatiska läkemedel (t ex guldföreningar, penicillamin, hydroxiklorokin, sulfasalazin,
azatioprin, ciklosporin).

Samtidig administrering av protonpumpshämmare såsom omeprazol eller pantoprazol kan leda till
interaktioner: Samtidig administrering av metotrexat och omeprazol har rapporterats leda till fördröjd
renal utsöndring av metotrexat. I kombination med pantoprazol har hämning av den renala
eliminationen av metaboliten 7-hydroximetotrexat samt myalgi och frossa rapporterats i ett fall.

Kombination av metotrexat och sulfasalazin kan öka effekten av metotrexat och samtidigt ge ökade
biverkningar genom den hämning av folsyrasyntesen som sulfasalazin ger, men sådana biverkningar
har endast rapporterats i enstaka fall i ett antal studier.

Metotrexat kan minska teofyllinclearance. Därför bör teofyllinnivåerna i blodet mätas under samtidig
administrering av metotrexat.



                                                  5
                                                                         Läkemedelsverket 2011-11-28


Överdriven konsumtion av koffein- och teofyllinhaltiga drycker (kaffe, koffeinhaltiga läskedrycker,
svart te) bör undvikas vid samtidig behandling med metotrexat, eftersom effekten av metotrexat kan
minska på grund av eventuell interaktion mellan metotrexat och metylxantiner vid adenosin-
receptorerna.
Kombinationsbehandling med metotrexat och leflunomid kan öka risken för pancytopeni. Metotrexat
medför ökade plasmanivåer av mercaptopuriner. Därför kan denna kombination kräva dosjustering.

När infektionskänsligheten är hög, särskilt vid ortopedisk kirurgi, bör kombination av metotrexat och
immunmodulerande medel användas med försiktighet.

Fördröjd metotrexatclearance bör övervägas vid kombination med andra cytostatiska medel.

På grund av en möjlig effekt på immunsystemet, kan metotrexat förvränga vaccin- och testresultat
(immunologiska procedurer för bestämning av immunreaktionen). Under metotrexatbehandling ska
samtidig vaccinering med levande vacciner inte utföras (se avsnitt 4.3 och 4.4).

4.6   Graviditet och amning

Graviditet:
Metotrexat är kontraindicerat (se avsnitt 4.3) under graviditet.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter hos metotrexat speciellt under första
trimestern (se avsnitt 5.3).
Metotrexat har visat sig vara teratogent hos människa; det har rapporterats orsaka fosterdöd och/eller
medfödda missbildningar. Data från ett begränsat antal (42) graviditeter har visat på en ökad frekvens
(1:14) av missbildningar (kraniella, kardiovaskulära och missbildning i extremiteter). När
metotrexatbehandling avbrutits före befruktning har normala graviditeter rapporterats.
Graviditet ska med säkerhet uteslutas hos fertila kvinnor före behandlingsstart, meddelst lämpliga
åtgärder, t ex graviditetstest. Kvinnor får inte bli gravida under metotrexatbehandling och patienter i
fertil ålder (kvinnor och män) måste använda en effektiv preventivmetod under och minst 6 månader
efter behandling med metotrexat (se avsnitt 4.4). Om en kvinna ändå blir gravid under behandling ska
medicinsk rådgivning ske beträffande risken för biverkningar på barnet på grund av metotrexat-
behandlingen.
Eftersom metotrexat kan vara gentoxiskt, bör alla kvinnor som vill bli gravida konsultera ett genetiskt
rådgivningscenter, om möjligt redan före behandlingen, och män bör söka råd beträffande möjligheten
för infrysning av spermier före behandlingsstart.

Amning:
Metotrexat utsöndras i bröstmjölk i sådana koncentrationer att det finns en risk för påverkan på barnet
och behandling är kontraindicerad under amningsperioden (se avsnitt 4.3). Om behandling under
amningsperioden är nödvändig ska amning avbrytas före behandlingen.

4.7   Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekter på det centrala nervsystemet såsom trötthet och yrsel kan förekomma under behandlingen.
Metotrexat har mindre eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8   Biverkningar

Biverkningarnas frekvens och svårighetsgrad beror på dosnivå och administreringsfrekvens. Svåra
biverkningar kan dock uppträda även med låga doser, och det är absolut nödvändigt att patienterna
kontrolleras av läkare regelbundet med korta intervall.
De flesta biverkningarna är reversibla om de upptäcks tidigt. Om sådana biverkningar uppträder ska
doseringen minskas eller behandlingen avbrytas och lämpliga motåtgärder ska sättas in (se avsnitt
4.9). Metotrexatbehandling ska endast återupptas med försiktighet, under noggrann utvärdering av

                                                   6
                                                                         Läkemedelsverket 2011-11-28


nödvändigheten för behandling och med ökad uppmärksamhet beträffande eventuellt återkommande
biverkningar.

Biverkningarna i tabellen är uppräknade efter frekvenser: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100; <
1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000; < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000; < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10
000) och okänd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).
Ytterligare detaljer ges i nedanstående tabell.
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Följande biverkningar kan uppträda:




                                                  7
                                                                                Läkemedelsverket 2011-11-28



                   Mycket vanliga   Vanliga                Mindre vanliga Sällsynta                Mycket sällsynta
Infektioner och                                                                                    Sepsis,
infestationer                                                                                      opportunistiska
                                                                                                   infektioner (kan
                                                                                                   vara fatala i vissa
                                                                                                   fall), infektioner
                                                                                                   orsakade av
                                                                                                   cytomegalovirus
Hjärtat                                                                          Perikardit,
                                                                                 exsudat i
                                                                                 perikardiet,
                                                                                 hjärttamponad
Blodet och                          Leukopeni,             Pancytopeni,          Megaloblastisk    Svåra fall av
lymfsystemet                        trombocytopeni,        agranulocytos,        anemi             benmärgsdepressi
                                    anemi                  hematopoetiska                          on, aplastisk
                                                           rubbningar.                             anemi.
                                                                                                   Lymfadenopati,
                                                                                                   lymfoproliferativa
                                                                                                   rubbningar
                                                                                                   (delvis
                                                                                                   reversibla),
                                                                                                   eosinofili och
                                                                                                   neutropeni
Immunsystemet                                                                                      Immunosuppressi
                                                                                                   on,
                                                                                                   hypogammaglobu
                                                                                                   linaemi
Psykiska                                                                                           Insomnia
störningar
Centrala och                        Huvudvärk, trötthet,   Yrsel,                Svår              Smärta, minskad
perifera                            dåsighet               förvirringstillstå    synpåverkan,      muskelstyrka eller
nervsystemet                                               nd, depression,       humörsvängning    parestesier i
                                                           kramper               ar                extremiteterna,
                                                                                                   smakförändringar
                                                                                                   (metallsmak),
                                                                                                   meningism
                                                                                                   (paralys,
                                                                                                   kräkningar), akut
                                                                                                   aseptisk meningit
Ögon                                                                             Synrubbningar     Konjunktivit,
                                                                                                   retinopati
Neoplasier,                                                Enstaka fall av
benigna och                                                lymfom, som i
maligna och                                                ett antal fall
ospecificerade                                             gick i regress
(samt cystor och                                           efter avbrytande
polyper)                                                   av behandlingen
                                                           med metotrexat.
                                                           I en nyligen
                                                           genomförd
                                                           studie kunde det
                                                           inte fastställas
                                                           att behandling
                                                           med metotrexat

                                                      8
                                                                            Läkemedelsverket 2011-11-28



                 Mycket vanliga       Vanliga                 Mindre vanliga Sällsynta         Mycket sällsynta
                                                              ger ökad
                                                              incidens av
                                                              lymfom
Blodkärl                                                                      Hypotension,
                                                                              tromboembolisk
                                                                              a händelser
                                                                              (inklusive
                                                                              arteriella och
                                                                              cerebrala
                                                                              tromboser,
                                                                              tromboflebit,
                                                                              djupa
                                                                              ventromboser,
                                                                              retinala
                                                                              ventromboser,
                                                                              lungemboli).
Andningsvägar,                        Lungkomplikationer      Lungfibros      Faryngit, apné, Pneumocystis
bröstkorg och                         pga interstitiell                       bronkialastma    carinii-pneumoni,
mediastinum                           alveolit/pneumonit                                       andnöd, kronisk
                                      och relaterade dödsfall                                  obstruktiv
                                      (oberoende av dos och                                    lungsjukdom.
                                      duration av                                              Infektioner
                                      metotrexat-                                              inkluderande
                                      behandling). Typiska                                     lunginflammation
                                      symptom kan vara:                                        har också
                                      allmän                                                   observerats.
                                      sjukdomskänsla; torr,                                    Pleuraexsudat
                                      irriterande hosta;
                                      andnöd
                                      progredierande till
                                      andningsstillestånd,
                                      bröstsmärta, feber.
                                      Om sådana
                                      komplikationer
                                      misstänks måste
                                      metotrexatbehandling
                                      avbrytas omedelbart
                                      och infektion
                                      (inklusive
                                      lunginflammation)
                                      uteslutas.
Magtarmkanalen   Minskad aptit,       Diarré (särskilt under Gastrointestinal Enterit, melena. Hematemes,
                 illamående,          de första 24-48         a sår och       Gingivit,        toxisk megakolon
                 kräkningar,          timmarna efter          blödningar.     malabsorption
                 buksmärta,           administrering av
                 inflammation och     metotrexat).
                 sår i slemhinnan i
                 mun och hals
                 (särskilt under de
                 första 24-48
                 timmarna efter
                 administrering av
                 metotrexat).


                                                      9
                                                Läkemedelsverket 2011-11-28



Mycket vanliga     Vanliga        Mindre vanliga Sällsynta         Mycket sällsynta
Stomatit, dyspepsi




                             10
                                                                               Läkemedelsverket 2011-11-28



                      Mycket vanliga      Vanliga             Mindre vanliga      Sällsynta        Mycket sällsynta
Lever och             Ökning av                               Utveckling av       Akut hepatit och Reaktivering av
gallvägar             leverenzymer                            fettlever, fibros   hepatotoxicitet kronisk hepatit,
                      (ALAT, ASAT,                            och cirrhos                          akut lever-
                      alkalisk fosfatas                       (uppträder                           degenerering.
                      och bilirubin).                         frekvent trots                       Dessutom har
                                                              regelbundet                          herpes simplex
                                                              kontrollerade                        hepatit och
                                                              normala                              nedsatt
                                                              leverenzym-                          leverfunktion
                                                              värden);                             observerats (se
                                                              diabetes-                            även avsnitt 4.4
                                                              metabolism;                          beträffande
                                                              minskning av                         leverbiopsi).
                                                              serumalbumin.
Hud och subkutan                          Exantem, erytem,    Urtikaria,          Ökad             Akut paronyki,
vävnad                                    klåda               fotosensibilitet,   pigmentering i   furunkulos,
                                                              ökad hud-           naglar, akne,    telangiektasier.
                                                              pigmentering,       petekier,        Dessutom har
                                                              håravfall,          ekkymos,         nocardios,
                                                              ökning av           erythema         histoplasma och
                                                              reumatiska          multiforme,      kryptokockos
                                                              noduli, herpes      erytematösa      samt spridd
                                                              zoster,             huderuptioner.   herpes simplex
                                                              smärtsamma                           rapporterats.
                                                              lesioner av                          Allergisk
                                                              psoriasisplack;                      vaskulit,
                                                              svåra toxiska                        hidradenit
                                                              reaktioner:
                                                              vaskulit,
                                                              herpetiforma
                                                              hudutslag,
                                                              Stevens-
                                                              Johnsons
                                                              syndrom, toxisk
                                                              epidermal
                                                              nekrolys (Lyells
                                                              syndrom).
Muskuloskeletala                                              Artralgi, myalgi,   Stressfraktur
systemet och                                                  osteoporos
bindväv
Njurar och                                                    Inflammation      Njursvikt,         Proteinuri
urinvägar                                                     och sår i         oliguri, anuri,
                                                              urinblåsan        azotemi
                                                              (eventuellt med
                                                              hematuri),
                                                              dysuri.
Allmänna symtom                                               Svåra allergiska                     Feber, försämrad
och/eller symtom                                              reaktioner                           sårläkning
vid                                                           progredierande
administreringsstäl                                           till anafylaktisk
let                                                           chock
Reproduktionsorg                                              Inflammation                         Minskad libido,
an och bröstkörtel                                            och sår i vagina                     impotens,

                                                         11
                                                                          Läkemedelsverket 2011-11-28



           Mycket vanliga       Vanliga                  Mindre vanliga Sällsynta             Mycket sällsynta
                                                                                              oligospermi,
                                                                                              menstruationsrub
                                                                                              bning, vaginal
                                                                                              flytning,
                                                                                              infertilitet


4.9   Överdosering

Symtom:
Toxiciteten hos metotrexat drabbar huvudsakligen det blodbildande systemet och magtarmkanalen
Symtomen omfattar leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, neutropeni, benmärgsdepression,
mukosit, stomatit, munsår, illamående, kräkningar, sår och blödningar i magtarmkanalen. Vissa
patienter visade inga tecken på överdosering.

Det finns rapporter om dödsfall på grund av sepsis, septisk chock, njursvikt och aplastisk anemi.

Behandling:
Kalciumfolinat är en specifik antidot som motverkar de toxiska biverkningarna av metotrexat.

I fall av oavsiktlig överdosering ges en dos av kalciumfolinat av samma storlek eller större än den
givna metotrexatdosen intravenöst eller intramuskulärt inom en timme och dosen ges till dess att
serumnivåerna av metotrexat ligger under 10-7 mol/l.

I fall av massiv överdosering kan hydrering och alkalisering av urinen behövas för att förhindra
utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i njurtubuli. Varken hemodialys eller
peritonealdialys har visats påskynda eliminationen av metotrexat. Effektiv clearance av metotrexat har
rapporterats vid akut intermittent hemodialys med hög genomströmningsteknik.


5.    FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1   Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp:
Övriga immunsuppressiva medel, ATC-kod L04AX03
Antimetaboliter, folsyraanaloger, ATC-kod L01BA01

Metotrexat är en folsyraantagonist som tillhör den grupp av cytotoxiska läkemedel som är kända som
antimetaboliter. Det verkar genom kompetitiv hämning av enzymet dihydrofolatreduktas och hämmar
därigenom DNA-syntesen. Det är ännu inte klarlagt om effekten hos metotrexat vid behandling av
psoriasis, psoriasisartrit och kronisk polyartrit beror på en antiinflammatorisk eller en
immunsuppressiv effekt och i vilken utsträckning en metotrexatinducerad ökning av den extracellulära
adenosinkoncentrationen vid det inflammerade stället bidrar till dessa effekter.

5.2   Farmakokinetiska egenskaper

Efter oral administrering absorberas metotrexat från magtarmkanalen. När det administreras i låga
doser (7,5 mg/m2 till 80 mg/m2 kroppsyta) har metotrexat en genomsnittlig biotillgänglighet på c:a
70% även om betydande inter- och intra-individuella variationer är möjliga (25-100%). Maximala
plasmakoncentrationer uppnås inom 1-2 timmar. Subkutan, intravenös och intramuskulär
administrering uppvisade liknande biotillgänglighet. Omkring 50% av metotrexat binds till
serumproteiner. Vid distributionen till kroppsvävnader kan höga koncentrationer uppmätas speciellt i
lever, njurar och mjälte i form av polyglutamat, och kvarstå i veckor eller månader. Vid lågdos
                                                  12
                                                                           Läkemedelsverket 2011-11-28


passerar metotrexat in i likvor i minimala mängder; vid högdos (300 mg/kg kroppsvikt) har
koncentrationer på mellan 4 och 7 μg/ml uppmätts i likvor. Halveringstiden är i medeltal 6-7 timmar
och uppvisar betydande variation (3-17 timmar). Halveringstiden kan förlängas till 4 gånger den
normala hos patienter som har ett tredje distributionsutrymme (pleuralexsudat, ascites). Omkring 10%
av den administrerade metotrexatdosen metaboliseras i levern. Huvudmetaboliten är 7
hydroxi¬metotrexat.
Utsöndringen sker huvudsakligen i oförändrad form, främst via renal glomerulusfiltration och aktiv
sekretion i proximala tubuli. Ca 5-20 % av metotrexat och 1-5 % av 7-hydroximetotrexat elimineras
via gallan. Ett uttalat enterohepatiskt blodflöde finns.
Vid njurinsufficiens är utsöndringen signifikant fördröjd. Det är inte känt om leverinsufficiens ger
minskad utsöndring.
Metotrexat passerar placentabarriären hos råttor och apor.

5.3    Prekliniska säkerhetsuppgifter

Kronisk toxicitet
Studier av kronisk toxicitet på mus, råtta och hund visade toxiska effekter i form av gastrointestinala
lesioner, myelosuppression, och levertoxicitet.

Mutagen och karcinogen potential
Långtidsstudier på råtta, mus och hamster visade inga tecken på karcinogenicitet av metotrexat.
Metotrexat inducerar gen- och kromosommutationer både in vitro och in vivo. En mutagen effekt kan
förväntas hos människa.

Reproduktionseffekter
Teratogena effekter har visats hos fyra arter (råtta, mus, kanin, katt). Hos rhesusapor visades inte
några missbildningar relevanta för människa.


6.     FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1    Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat
Majsstärkelse
Potatisstärkelse
Mikrokristallin cellulosa
Magnesiumstearat
Kolloidal vattenfri kiseldioxid

6.2    Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3    Hållbarhet

3 år

6.4    Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5    Förpackningstyp och innehåll

Tablettburk (vit polypropen) med vitt lock (polyeten).

                                                   13
                                                                         Läkemedelsverket 2011-11-28


2,5 mg tabletter:       20, 25, 30, 50 och 100 tabletter
5 mg tabletter:         20 och 50 tabletter
10 mg tabletter:        10, 15, 30 och 50 tabletter

PVC/PVDC-alu blister
2,5 mg tabletter:    50 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6   Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.


7.    INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach
Österrike


8.    NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2,5 mg: 42850
5 mg: 42851
10 mg: 42852


9.    DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-03-18


10.   DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2011-11-28




                                                  14

								
To top