FURUKTOZ METABOLIZMASI ve HASTALIKLARI by 53yps7

VIEWS: 0 PAGES: 101

									HASTALIKLARIN
 BİYOKİMYASI
KARBONHİDRAT METABOLİZMASI
       BOZUKLUKLARI
FURUKTOZ METABOLİZMASI ve
      HASTALIKLARI
        HEREDİTER FRUKTOZ
           İNTOLERANSI
 Herediter fruktoz intoleransı, OR geçen ve
  fruktoz-1- fosfat aldolaz enziminin eksik
  olduğu bir metabolik hastalıktır.
 Fruktoz alımından sonra hipoglisemi ve
  dokuda     fruktoz-1-fosfat    birikimi    ile
  karakterizedir. Bu birikim glikojen yıkımı
  yapan glikojen fosforilazı inhibe eder. Bu
  nedenle çocuklarda fruktozla tetiklenen
  hipoglisemi     oluşur.    Çocuklar     şeker
  almadıkları için dişlerinde çürüme olmaz.
       Diğer önemli bulguları;
   Gelişme geriliği
   Kusma
   Sarılık
   Hepatomegali
   Proteinüri
   Böbrekte Fankoni sendromu (Fosfatüri,
    bikarbonatüri, aa.üri, glukozüri)
   Tedavi edilmeyen vakalarda karaciğer
    yetmezliği sonucu ölüm görülür.
 Bir    diğer   fruktoz   metabolizma
  bozukluğu         olan       Esansiyel
  Fruktozüride ise Fruktokinaz eksikliği
  vardır.
 Klinik    tablo olarak daha selim
  gidişlidir ve prognozu iyidir. İdrarda
  reduktan madde olarak çıkan fruktoz,
  yanlış DM teşhisi koydurabilir.
GALAKTOZ METABOLİZMASI ve
      HASTALIKLARI
           GALAKTOZEMİ
 Otozomal Resesif geçişlidir. Galaktoz 1-
  P Üridil Transferaz enzimi eksikliği
  vardır.
 Belirtiler yeni doğan döneminde dikkati
  çeker. Süt (laktoz içerir) ile beslenmeyi
  takiben         karaciğer       yetersizliği
  (bilirubinemi,              koagülasyon
  bozuklukları, hipoglisemi) bulguları
  ortaya çıkar.
 Galaktoz-1-fosfatın KC, beyin ve renal
  tübüllerde birikmesi hepatik parankimal
  hastalık, mental retardasyon ve renal
  fankoni sendromuna yol açar. Galaktoz, aldoz
  reduktaz enzimi ile Galaktitol’ün lenste
  birikmesi de katarakta neden olur.
 Tedavisiz genellikle ilk birkaç ay içerisinde,
  özellikle E.coli sepsisine bağlı ölüm
  görülür. Yine tedavisiz vakalarda iki ayda,
  katarakt ve hepatik siroz gelişir.
 En sık sarılık yapan metabolik
  hastalıktır. Galaktoz overlere toksik
  olup,   erken    menapoz    (<   35)
  olumasına neden olur.
 Galakto kinaz eksikliğinde ise diğer
  bulgular olmayıp sadece jüvenil
  katarakt ile prezente olur.
GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI
   TIP I (Von Gierke hastalığı)
   Glukoz-6-fosfataz eksikliğidir. Sadece hepatik
    enzim yetersizliği vardır. İskelet veya kalp kası
    tutulumu yoktur.
    Bu hastalar yenidoğan döneminde semptomatik
    açlık hipoglisemisi, hafif hepatomegali ve hafif
    ketozis ile tanınırlar.
   Hepatomegali, laktat seviyesinin yüksekliği,
    hiperlipidemi       (HiperTrigliseridemiye  bağlı
    yanaklarda       birikim    sonucu     doll face)
    hiperkolesterolemi , hiperürisemi ile beraber KC
    dokusunda enzim eksikliğinin gösterilmesi tanı
    koydurur.
     TIP II (Pompe hastalığı)

Alfa1- 4 ve alfa1-6 glukozidaz eksikliği
  (Lizozomal alfa glukozidaz enzim eksikliği
  )
Lizozomal enzim kusuruna bağlı tek glikojen
  depo hastalığıdır.
Klasik infantil formunda hastalık;
Hızla gelişen konjestif kalp yetmezliği
Kardiyomegali
Kas hipotonisi
 Güçsüzlük ve makroglossi
                TIP III

    Amilo1-6      glukozidaz    eksikliği
  (Debrancher enzim eksikliği, Forbes
  hastalığı, Cori hastalığı)
 KC, myokard ve iskelet kası tutulumu
  vardır. Klinik olarak Tip 1 den ayırt
  edilemez.
 Asidoz,         hipoglisemi       veya
  hiperlipidemi     görülebilir.  Mental
  gelişim normaldir
              TIP IV

 Amilo1-4, 1- 6 transglukozidaz
  eksikliği (brancher enzim eksikliği,
  Anderson hastalığı);
 Birkaç aylıkken başlayan karaciğer
  sirozu ve erken dönemde karaciğer
  yetersizliğinden   kaybedilir. Tüm
  dokular etkilenir.   Mental gelişim
  normaldir.
                   TIP V
   Kas fosforilazı eksikliği (Mc Ardle
    hastalığı)

    KC ve düz kaslar etkilenmez. Glikojen
    yıkılamadığı için egzersiz sırasında
    kramplar oluşur. Kas harabiyetine
    bağlı kas enzimleri (kreatin kinaz)
    yükselir. Egzersizler sonrasında, kan
    laktat düzeyinde yükselme görülmez.
     ÜRE SİKLUS DEFEKTLERİ
   En sık OTC eksikliğidir. Temel semptomlar
    emmeme,laterji,taşipne           ,apnedir.
    Glutamin birikimine bağlı beyin ödemi
    ,ensefalopati,      beyin       kanaması
    oluşur. Amonyağın solunum merkezini
    stimule etmesi sonucu respiratuar
    alkaloz sıktır. Tablo KC yetmezliğindeki
    hepatik ensafalopatiyi taklit eder. Kan
    amonyak yüksek, üre ise düşüktür.
Lipoprotein Metabolizma
Bozuklukları Biyokimyası
Lipoprotein Metabolizma
      Bozuklukları

      Hiperlipidemi


      Hipolipidemi
          HİPERLİPİDEMİ:
   Toplum dağılımının en yüksek % 5-10’u

   Trigliserit > 200 mg/dL

   Kolesterol > 240 mg/dL

   Çocuklarda trigliserit > 140 mg/dL
               kolesterol > 200 mg/dL
    Lipit değerleri değişkendir
 Yaş
 Genetik
 Beslenme


Japonya’da kolesterol: 165 mg/dL
Batı ülkelerinde: 210 mg/dL
                Lipoproteinin


   Yapımında artış

   Uzaklaştırılmasında azalma
Lipoprotein Metabolizma
       Bozukluğu
   Apolipoprotein

   Reseptör

   Enzim

   Kofaktör
     Lipoprotein Metabolizma
            Bozukluğu
   Birincil (genetik)

   İkincil (Diabetes Mellitus,
    hipotiroidizm, ilaçlar...)

   İkisi birlikte
    Fredrickson Sınıflandırması
Fenotip   Bozukluk             Lipit değişikliği
Tip I     Şilomikron           Trigliserit
Tip IIa LDL                    Kolesterol
Tip IIb LDL - VLDL             Kolesterol
Tip III   VLDL ve şilomikron   Kolesterol ve
          kalıntısı            trigliserit
Tip IV    VLDL                 Trigliserit
Tip V     Şilo - VLDL          Trigliserit
                               kolesterol
    Dünya Sağlık Örgütü (WHO)
Tip Kolesterol LDL-K   trigliserit Bozukluk
I    Yüksek   Düşük-N Yüksek     Şilomikron
IIa Yüksek-N Yüksek    Normal    LDL
IIb Yüksek    Yüksek   Yüksek    LDL-VLDL
III Yüksek    Düşük-N Yüksek     Şilomikron
                                 kalıntıları ve
                                 IDL
IV Yüksek-N Normal     Yüksek    VLDL
V    Yüksek   Normal   Yüksek    Şilomikron
                                 ve VLDL
     Lipoprotein fenotiplerinin
            etiyolojisi
Tip Birincil neden                İkincil neden
I   LPL, Apo CII eksikliği        SLE
IIa Ailesel Hiperkolesterolemi    Hipotiroidizm
IIb Ailesel kombine hiperlipidemi NS, DM, AN
III Aillesel tip III              Hipotiroidizm, DM,
    hiperlipoproteinemi           Obesite
IV Ailesel kombine hiperlipidemi DM, KBY
    Ailesel hipertrigliseridemi
V   Ailesel hipertrigliseridemi   Alkol, diüretik,
    Apo CII eksikliği             beta-bloker, OC
Ailesel Hiperkolesterolemi (Tip
             IIa)
 LDL reseptöründe gen kusuru
 Plazma total kolesterol ve LDL-
  kolesterol artışı
 Total kolesterol heterozigotlarda 2-3
  kat, homozigotlarda 3-6 kat artar
 Hiperlipidemi doğumla başlar
 Erken yaşta koroner kalp hastalığı
  görülür
    Ailesel Hiperkolesterolemi
           (heterozigot)
 1/500
 Kolesterol > 300 mg/dL
 LDL-K > 250 mg/dL
 Trigliserit düzeyleri normal
 Koroner kalp hastalığı erkeklerde
  45, kadınlarda 55 yaş öncesinde
  görülür
Ailesel Hiperkolesterolemi
        (homozigot)
 1/ 1.000.000
 10 yaşlarında KKH
 Tedavi edilmezsa 20’li yaşlarda MI
 Kolesterol > 600 mg/dL
 LDL-K > 550 mg/dL
 Planar ksantom
       Lipoprotein Metabolizma
        Bozukluklarının Önemi
   Hastaların tanısı

   Ailelerinin takibe alınması

   Lipoprotein metabolizmasının anlaşılması

   Atheroskleroz oluşumunun anlaşılması

   TUS sorularının yanıtlanması
    Ailesel Defektif Apo B 100
 Apo B 100 mutasyonu
 1/500 - 700
 Total kolesterol ve LDL-kolesterol
  yüksek
 Trigliserit normal
 Erken koroner kalp hastalığı riski
  yüksek
 Ailesel hiperkolesterolemiden daha
  hafif seyirli
 Ailesel Kombine Hiperlipidemi
 Sebebi bilinmiyor
 Orta derecede kolesterol ve/veya
  trigliserit artışı
 Hiperapobetalipoproteinemi
 Küçük yoğun LDL artmış
 Tip IIa, IV veya IIb
 Koroner kalp hastalığı riski yüksek
 Obesite, hiperürisemi, glukoz
  intoleransı ile birlikte olabilir Sendrom
  X’e benzerlik gösterir.
          Sendrom X
   İnsülin direnci

   Küçük yoğun LDL’de artış

   Trigliserit düzeylerinde artış

   HDL-K’de azalma
 Tip III Hiperlipoproteinemi
(ailesel disbetalipoproteinemi)
 Apo E mutasyonu
 Kolesterolden zengin artık
  lipoproteinler birikir (beta VLDL)
 Kolesterol ve trigliserit 300-400 mg/dl
  düzeylerindedir
 HDL-K’ün normal olması tipiktir
 LDL-K düşüktür
 Palmar ksantomlar patognomonik
 Tip III Hiperlipoproteinemi
(ailesel disbetalipoproteinemi)
   Erken yaşta koroner kalp ve periferik
    damar hastalığı görülür

   Obesite, alkol kullanımı, D.M. Ve
    hipotiroidizm tip III fenotipini
    arttırır
    Lipoprotein Lipaz Eksikliği
 LPL gen mutasyonu
 Bebek veya çocukta tekrarlayan karın
  ağrısı veya pankreatit ve
  hipertrigliseridemi
 Plazma trigliserit düzeyi > 1000 mg/dL
  (şilomikronemi sendromu)
 Döküntülü ksantomlar ve lipemia
  retinalis
    Lipoprotein Lipaz Eksikliği
   Plazma bir gece buzdolabında
    beklediğinde üstte krema gibi
    şilomikronlar, altında bulanıklık ise
    VLDL’dir

   Homozigot 1/1.000.000

   Yarı normal LPL 1/500
          Apo C II Eksikliği

   LPL eksikliğine benzer bir tablodur

   Otozomal resesif geçişlidir
      Ailesel Hipertrigliseridemi
   Apo B normal, trigliserit yapımı aşırı

   Trigliseritten zengin büyük VLDL

   HDL-kolesterol düzeyleri düşük

   Plazma kolesterolü referans aralıkta
Ailesel Hipoalfalipoproteinemi
HDL-kolesterolü düşüktür
Erkeklerde < 30 , kadınlarda < 40 mg/dL

   Erken yaşta ve artmış koroner kalp
    hastalığı riski

   Nedeni bilinmemektedir
        Apo AI mutasyonları
   HDL-K < 10 mg/dL

   Koroner kalp hastalığı ile ilişkisi yok

   Ksantom

   Korneal opasite
   Kolesterol Ester Transfer
        Protein Eksikliği

    Azalmış CETP aktivitesisonucu
   homozigotlarda HDL-K > 100 mg/dL

Koroner kalp hastalığında olası korunma ?
     Lesitin Kolesterol Açil
      Transferaz Eksikliği
 Korneal opasite
 Normokromik anemi
 Böbrek yetmezliği
 Hem periferde hem de lipoprotein
  partiküllerinde kolesterol birikimi olur
 Kolesterol seviyeleri değişkendir
 HDL-kolesterol düzeyleri çok
  düşüktür
        Balık Gözü Hastalığı

   LCAT eksikliğinin hafif formudur

   Anemi, böbrek yetmezliği, erken
    koroner kalp hastalığı riski yoktur
        Tangier Hastalığı
 HDL ve LDL kolesterol düzeyleri
  düşüktür
 Portakal rengi tonsiller
 Korneal opasite
 Hepatosplenomegali
 Periferik nöropati
 Aşırı miktarda kolesterol esteri RES
  makrofajlarında birikir
 ABC-1 mutasyonu
Aielesel Hipobetalipoproteinemi
 Heterozigotlarda kolesterol ve LDL-K
  düzeyleri normalin yarısı kadar,
  homozigotlarda < 50 mg/dL
 Heterozigot 1/500
 HDL-K normal veya hafif artmış
 Yağ malabsorbsiyon bulguları (yağda
  eriyen vitaminlerin emilememesi sonucu)
       Abetalipoproteinemi
   Apo B-içeren lipoproteinler yok

   1 / 1.000.000
İkincil Hiperlipidemi Nedenleri

  Hormonal etkiler
  Metabolik bozukluklar
  Böbrek hastalıkları
  Tıkanma tipi karaciğer hastalıkları
  Toksinler
  iyatrojenik
Hormonal Etkiler
   Gebelik

   Ekzojen seks hormonları

   Hipotiroidizm
Metabolik Bozukluklar

  Diabetes Mellitus
  Gut
  Obesite
  Progresif parsiyel lipodistrofi
  Depolama bozuklukları
        Böbrek Hastalıkları

   Nefrotik Sendrom

   Kronik Böbrek Yetmezliği, diyaliz veya
    transplantasyon sonrası
               Toksinler

   Alkol

   Dioksin veya klorlu hidrokarbonlar
          İyatrojenik

   Antihipertansifler

   İmmunosüpresanlar

   Diğer ilaçlar
Endokrin/Metabolik ikincil hiperlipidemi
             nedenleri
Hastalık          lipoprotein   Mekanizma (?)
Diabetes M.      VLDL, şilo      yapım, yıkım
Hipotiroidizm    LDL             temizlenme
Östrojen         VLDL            yapım
Glukokortikoid   VLDL, LDL       VLDL yapımı
                                LDL dönüşümü
Hipopituitarizm VLDL, LDL       VLDL yapımı
                                LDL dönüşümü
Akromegali       VLDL            yapım
A. nervoza       LDL             safra atılımı
Lipodistrofi     VLDL            yapım
           Diabetes Mellitus
 Hipertrigliseridemi 1/3 vakada
 HDL-K düşük
 İnsülin eksikliği LPL aktivitesinde azalma
 Lipolizde artma
 Karaciğerde VLDL yapımı artar
 LDL de artabilir
    Endokrin dışı ikincil hiperlipidemi
               nedenleri
Hastalık             lipoprotein   Mekanizma (?)
Alkol               VLDL, şilo     Yapım
Nefrotik Send.      VLDL, LDL      VLDL yapımı
Üremi               VLDL           Temizlenme
Safra tıkanıklığı   LP-X           Safra K ve FL
                                   dolaşıma geçmesi
Hepatit             VLDL           LCAT
SLE                 şilo           LPL aktiv.
Monoklonal          VLDL, IDL,     Yıkım
gamopati            LDL
   PORFİRYALAR
    Akut intermittent porfirya
 Otozomal dominant geçer. Kadınlarda
  sıktır.        Porfobilinojen      deaminaz
  (Üroporfirinojen sentaz) eksiktir. İdarda
  aminolevulinik asit ve porfobilinojen
  atılımı artar.
 İdrar havaya ve ışığa maruz kalınca
  koyulaşır.     Genellikle    asemptomatiktir
  ancak, ALA sentazı aktive eden enzim
  induktörleri hastalığı semptomatik hale
  getirir. Östrojen, sülfonamid ve barbitürat
  alınımıyla semptomatik hale geçebilir.
    Porfirya kutanea tarda
 UPG dekarboksilaz eksiktir. En sık
  görülen      porfiryadır.    Otozomal
  dominant geçer. Hexochlorobenzen
  ve polikloro hidrokarbonlar edinsel
  porfirya kutunea tarda’ya sebep
  olabilirler.
 İdrarda üroporfirin atılım artar.
   YAĞ ASİDİ METABOLİZMA
         HASTALIKLARI
    YAĞ ASİDİ MİTOKONDRİAL
      OKSİDASYON DEFEKTİ
 Klinik bulgular kusma, hızla komaya
  ilerleyen letarji ve konvülziyonlardır.
  Aynı zamanda kas zayıflığı ve
  kardiyomiyopati vardır.
 Laboratuar     bulguları: Nonketotik
  hipoglisemi, yüksek plazma NH3,
  ALT, AST ve uzun PT, PTT.
         Yağ asitlerinin mikrozomal ve
  oksidasyonundan kaynaklanan idrarda
  orta zincirli dikarboksilik asit düzeylerinde
  artış olur. Sekonder karnitin eksikliği
  meydana gelir.
 Tedavi: Akut atakta acilen % 10 dekstroz
  İV. verilerek lipoliz baskılanmaya çalışılır.
  Kronik tedavi hastaların asla 10-12
  saatten fazla aç kalmamaları ile sağlanır.
         REFSUM HASTALIĞI
   Alfa    oksidaz      eksikliğidir. Refsum
    hastalığında dallızincirli yağ asidi olan
    fitanik asid birikir. Fitanik Asid insanda
    bulunmaz. İnek sütünden alınır.
   Refsum Semptomları :
          Retinitis pigmentoza
           İktiyozis
          Gece körlüğü
          Periferal nöropati (8. kranial sinir
    tutumuna bağlı sağırlık oluşur)
          Ataksi
    ZELLWEGER SENDROMU
 Tipik yüz görünümü (yüksek alın, çekik
  gözler, hipoplastik kaş kavsi ve epikantal
  kıvrımlar)     Hipotoni      ve”mongoloid”
  görünüm nedeniyle Down sendromu ile
  karışabilir.
 Neonatal     konvülziyonlar,     psikomotor
  retardasyon Göz bulguları (katarakt,
  glokom, kornea bulanıklığı, Brushfield
  lekeleri, pigmenter retinopati, optik sinir
  displazisi).
 Mikronodüler       siroz,     hepatomegali,
  kolestaz, renal kistler bulunur. Zellweger’li
  bebekler nadiren birkaç aydan fazla yaşar.
    ADRENOLOKODİSTROFİ
 X’e        bağlı       geçiş       gösteren
  adrenolökodistrofi, doymuş uzun zincirli
  yağ asidlerinin birikimi, adrenal korteks ve
  sinir sistemi beyaz cevherinin progressif
  fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir.
 Esas bozukluk çok uzun zincirli doymuş
  yağ asidlerinirı (C24- C26) birikmesidir. Bu
  yağ asidlerinin peroksizomlardaki yıkım
  kapasitesi       azalmıştır.    Peroksismal
  lignoceroyl    CoA     ligazın   fonksiyonu
  bozuktur.
   Klinik: İlk 3- 4 yaşlarda fenotipik özellikler
    normaldir, Daha sonra hastalığa özgü bulgular
    çıkar. ALD’de ilk semptomlar 4- 8 yaşları arasında
    ortaya çıkar. İlk ortaya çıkan semptom
    hiperaktivitedir. Daha sonra başarılı bir öğrenci
    iken okul performansının bozulduğu görülür.
    İşitme fonksiyonu bozulur. Ataksi, el becerilerinde
    bozulma, konvülziyon ortaya çıkar.
   ALD’de serebral bulgular hızla ilerler, spastisite,
    paralizi, görme ve işitme bozukluğu, konuşma ve
    yutkunmanın bozulması belirginleşir. Bulguların
    ağırlaşması ortalama iki yıl alır. Addison ve
    hiperpigmentasyon tabloya eklenir.
GENETİK HASTALIKLARIN
   BİYOKİMYASI VE
      TESTLERİ
Genler:
     Kalıtım birimleri
     Protein sentezini kodlayan DNA dizilimleri
Genetik hastalıklar:
      Genlerdeki mutasyonların sonucu olarak
ortaya çıkan patolojik durumlar
         Mutasyon somatik hücrelerde etkili olursa
edinsel hastalık ortaya çıkar
         Mutasyon germ kökenli hücrelerde etkili
olursa otozomal (dominant veya resesif) veya
cinsiyete bağlı (tipik olarak X kromozomu ile
ilgili) kalıtılan kalıtsal hastalık ortaya çıkar
Genetik hastalıklar,
    Üç grup altında incelenirler:
           -Kromozomal bozukluklar
           -Monogenik bozukluklar
           -Poligenik (multifaktöryel) bozukluklar
Kromozomal bozukluklar:
      Kromozomların sayı veya dizilimindeki
değişiklikler nedeniyle eksik veya fazla genetik
materyal oluşması
Çoğu (hepsi değil) edinsel hastalıklara neden
olur ve kalıtılmaz
Anöploidi: Bir veya daha fazla kromozomun kaybı veya fazlalığıdır.
Trizomi, bir kromozomun 2 yerine 3 kopyasının bulunması.
Monozomi, bir kromozomun çift yerine tek kopya olması…
Monogenik bozukluklar:
      Bir genin veya gen lokusunun hatası
Kalıtsal hastalık ile sonuçlanması en olası
bozukluk
Mutasyonların çoğunluğu
Tek nükleotid eklenmesi (nokta mutasyonu)
Daha fazla nükleotidin eklenmesi veya çıkarılması (çerçeve kayması
mutasyonu)
Poligenik (multifaktöryel) bozukluklar:
       Fiziksel ve kimyasal faktörlerle bozulmuş
çok sayıda genin etkileşimi sonucu oluşan
bozukluklar
Ailelerden görülür
Kalıtım modeli öngörülemez ve tekrarlama riski
tipik Mendelyen genetik bozukluklara bağlı olarak
%25-50’den azdır
Alzheimer hastalığı, koroner arter hastalığı, belirli kanserler, tip II
diabetes mellitus, hipertansiyon gibi kompleks hastalıkların poligenik
(multifaktöryel) bozukluk olduğu düşünülmektedir
Genom, genotip, fenotip:
       İnsan genomu: Her çekirdekli hücrede 22
çift otozom ve 1 çift seks kromozomu (diploid
sayı-diploid hücre)
Kromozomların içindeki bireysel gen
dizilimleri genotipi oluşturur
       Bir genin değişik şekilleri alel olarak
adlandırılır
             Çiftteki aleller aynı dizilime sahipse
homozigot, farklı dizilime sahipse heterozigot
alellerdir
Sperm ve ovum, bir sonraki döle aktarmak için
gereken genetik materyalin yarısını taşırlar
(haploid sayı-haploid hücreler)
      Sperm ve ovum’un birleşmesi, erken
embriyonik hücrelerde görülen 23 çift
kromozomu oluşturur
Genotipin ekspresyonu ile fenotip ortaya
çıkar
Hastalık fenotipleri göz önüne alındığında;
Baskınlık (dominans), kromozomun belirli
lokusunda heterozigot alellerin varlığı
sonucunda görülen fenotipik özelliktir.
Etkilenmiş bireyler otozomal dominant hastalık
genine ve normal gene sahiptir
Çekiniklik (resesif), kromozomun belirli
lokusunda homozigot alellerin varlığı
sonucunda görülen fenotipik özelliktir
Aleller otozomlar üzerinde yerleşmişse
fenotipler otozomal dominant özellikler
veya otozomal resesif özellikler olarak
adlandırılır; eğer X kromozomu üzerinde
yerleşmişse X’e bağlı dominant
özellikler veya X’e bağlı resesif
özellikler olarak adlandırılır
Geleneksel kalıtım modelleri:
Otozomal dominant kalıtım modeli:
1. Özellikler dikey olarak (soyağacında üstten alta) ebeveynden
çocuğa aktarılır
2. Kadın ve erkekler kalıtım açısından eşit şansa sahiptir
3. Özelliğe sahip olan bireyin bunu çocuklarına geçirme olasılığı
%50’dir
4. Özelliğe sahip olmayan bireylerin çocukları da özelliğe sahip
olmaz
5. Özelliğe sahip bireylerin aileleri de özelliğe sahiptir
Bazen, otozomal dominant bozukluğu olan bir
üyeye sahip ailenin soyağacı listelenen 5
özelliği izlemez
Otozomal resesif kalıtım modeli:
1. Soyağacında özellik yatay olarak görülür
2. Homozigot alele sahip etkilenmiş bireylerin etkilenmemiş
heterozigot ebeveynleri vardır
3. Heterozigot ebeveynlerin homozigot, etkilenmiş çocuk sahibi
olma olasılığı %25’dir
Kistik fibrozis, orak hücreli anemi, PKU, Tay
Sach’s hastalığı, otozomal resesif kalıtım
modeli gösteren hastalıklardır.
Enzim bozukluklarının (doğuştan metabolik
hastalıklar) çoğu otozomal resesiftir
X’e bağlı kalıtım modeli:
1. Taşıyıcı kadın %50 olasılıkla normal X kromozomunu kız veya
erkek çocuğa aktarır
2. Etkilenmiş erkeklerin tüm erkek çocukları sağlam, tüm kız
çocukları ise taşıyıcıdır
3. Taşıyıcı kadın %25 olasılıkla etkilenmiş erkek çocuk,
etkilenmemiş erkek çocuk, taşıyıcı olmayan kız çocuk ve taşıyıcı
kız çocuk sahibi olur
Hemofili, Duchene müsküler distrofisi (DMD) ve
frajil X sendromu X’e bağlı bozukluk
örnekleridirler
Geleneksel olmayan kalıtım modelleri:
Uniparental dizomi: Bir bireyin her iki
kromozom kopyasının bir ebeveyninden
gelmesi durumunda…
İmprinting: Çocukta genin anneden veya
babadan kalıtılması ile belirlenen tercihli
ekspresyon
Mozaizm: İki veya daha fazla hücre tipi
varlığında birinin normal, diğerinin anormal
genetik yapıya sahip olması
Antisipasyon: Üçlü tekrarların genişlemesine
bağlı olarak hastalık başlangıcının beklenenden
daha erken olması
Mitokondriyal kalıtım modeli:
mtDNA tümüyle ovum’un sitoplazmasındadır ve
kalıtım şekli dikeydir
Yaklaşık 50 zararlı mtDNA bozukluğu erkek ve
kzı çocukları etkiler
Özel kalıtsal hastalıklar:
-Neoplastik hastalıklar
-Kardiyovasküler hastalıklar
      Faktör V mutasyonu
-Nöromüsküler hastalıklar
-Nörolojik hastalıklar
      Huntington hastalığı
      Frajil X sendromu
      Ailesel erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı
-Doğuştan metabolik hastalıklar
      Lizozomal depo hastalıkları
-Diğer sık rastlanan kalıtsal bozukluklar
      Herediter hemokromatoz
      Kistik fibrozis
Kalıtsal hastalıkların klinik özellikleri:
Bir çoğu klinikte anormallik yaratmaz
Genetik danışmanlık, prenatal tanı ve gebeliğin sonlandırılması
açısından önemlidir
Uygulanacak tedavi, geri dönüşümsüz klinik sonuçları veya ölümü önler
Kalıtsal hastalıkların klinik laboratuvarda
değerlendirilmesi:
-Kromozom analizleri
-DNA analizleri: Gen dizilimleri kalıtsal
hastalıklardaki mutasyonların belirlenmesi
-Enzim aktivitesi yokluğu veya azlığının
belirlenmesi
-Öncül proteinlerde konsantrasyon artışının
belirlenmesi
-Birikmiş metabolitin değerlendirilmesi
-Enzim-substrat reaksiyon ürününün eksikliğinin
belirlenmesi
Prenatal tarama testleri:
Yüksek risk gruplarında;
      -Daha önce hasta bir çocuk doğurmuş olan
kadınlar
      -Taşıyıcılığın yüksek olduğu etnik gruplar
Sadece bazı hastalıklar için:
Amniosentez veya korionik villus biopsisiyle alınan
fibroblastlar kültüre ekilir, üreyen hücrelerde
metabolik defekt gösterilir.
Yenidoğanda tarama testleri:
Doğumdan sonraki 6-9. günlerde topuktan süzgeç
kağıdına alınan kan, 4-6. haftalarda alınan idrarda
      -Fenilketonüri
      -Hipotiroidizm
      -Galaktozemi
      -Kistik fibrozis için…
Pozitif test yenilenmeli, nicel testler yapılmalı
Bebeklik veya erken çocuklukta tarama testleri:
    Kusma
    Gelişme geriliği
    Hepatosplenomegali
    Uzun süren sarılık
    Mental retardasyon, epileptik nöbet
    Çamaşır veya çarşaflarda özel koku veya renk
    Hipoglisemi
    Metabolik asidoz
    Tedaviye dirençli raşitizm
    Böbrek taşları varlığında…
Doğuştan metabolizma bozukluklarının tanısı
için dolaylı tarama testleri:
-Üre döngüsü bozukluklarında plazma amonyak
düzeyi ölçümü
-Amino asit metabolizması bozukluklarında plazma
ve idrarda amino asit kromatografisi
      Dallı zincirli amino asit metabolizma
bozukluğunda idrarda organik asit aranması
Karbohidrat metabolizması bozuklukları ve
laboratuvar:
-Glikojen depo hastalıkları (tip I-IX glikojenoz)
-Galaktozemi
-Fruktoz metabolizması bozuklukları
      Kalıtsal fruktoz intoleransı
      Esansiyel fruktozüri
Genellikle hipoglisemi ve kas güçsüzlüğü ile
karakterizedirler
Amino asit metabolizması bozuklukları ve
laboratuvar:
Fenilketonüri: Fenilalanin hidroksilaz eksikliği veya
yokluğu
     Guthrie tarama testi: Bacillus subtilis adlı
organizmanın emdirildiği disk şeklindeki filtre
kağıdına topuk kanının uygulanmasıyla
mikroorganizmanın üremesi testin pozitif olduğu
anlamına gelir. Test, kan fenilalanin düzeyi
ölçümüyle doğrulanmalıdır
Alkaptonüri: Homogentisik asit oksidaz eksikliği
      İdrarla homogentisik asit atılır; idrar
bekletilince koyulaşır
Ardıç ağacı şurubu idrar hastalığı (Maple syrup
Urine Disease, MSUD): Dallı zincirli amino asitlerin
metabolizması sırasında oluşan ketoasitleri
dekarboksile eden enzim eksikliği
       İdrarla atılan ketoasitler, idrarın karakteristik
ardıç ağacı şurubuna benzeyen kokusundan
sorumludurlar
       Laboratuvar araştırmaları sırasında hastalarda
metabolik asidoz ve hipoglisemiye rastlanır
       Tanı, plazmada aşırı miktarda yükselmiş dallı
zincirli amino asit düzeylerinin saptanmasıyla konur
Organik asidemiler ve laboratuvar:
Amino asit, karbohidrat ve lipid metabolizması
sırasında sentezlenen düşük molekül ağırlıklı
karboksilik asitlerin birikmesi
      Hipoglisemi, ketozis, laktik asidozis ve
hiperammonemi görülür
      Tanı, idrarda özgün organik asit düzeyinin
saptanması ve enzim aktivitelerinin belirlenmesiyle
konur
Hiperammonemiler ve laboratuvar:
Üre döngüsünde yer alan enzimlerden birinin
eksikliğine bağlı
      Kan amonyak düzeyi yüksekliği
Reye sendromu ve laboratuvar:
15 yaşın altındaki çocuklarda, genellikle bir ust
solunum yolu enfeksiyonunu takiben kusma,
konvülsiyon ve koma
      Serum transferazları ve amonyak düzeyi
yüksekliği, metabolik asidoz, uzamış protrombin
zamanı ve hipoglisemi başlıca laboratuvar
bulgularıdır
Kistik fibrozis ve laboratuvar:
Kistik fibrozis membran iletkenlik düzenleyicisindeki
(CFTR) kusur nedeniyle
       Salgıların su içeriği azalmıştır ve normalden
daha koyu kıvamda bulunurlar
       Tanı, karakteristik klinik bulgularla ve ter klor
konsantrasyonunun 60 mmol/L’nin üstünde
olmasıyla konur
Lizozomal depo hastalıkları ve laboratuvar:
Lizozomlardaki hidrolitik enzimlerin bir veya daha
fazlası tarafından yıkılabilecek lizozomal
metabolitlerin birikmesi sonucu…
-Niemann-Pick hastalığı (sfingomiyelin lipidoz):
Sfingomyelinaz eksikliği
-Gaucher hastalığı (glukozilseramid lipidoz): β-
glukozidaz eksikliği
-Krabbe hastalığı (galaktozilseramid lipidoz):
Galaktozilseramid β-glukozidaz eksikliği
-Fabry hastalığı: α-galaktozidaz eksikliği
-Tay Sach’s hastalığı (GM2-gangliozidoz): β-N-
asetil Glukozaminidaz A (NAG-A) eksikliği
İlaç duyarlılıkları ve laboratuvar:
-Suksametonyum duyarlılığı: Psödokolinesteraz
aktivitesi düşüklüğü…
-Bazı sıtma ilaçları ve K vitamini analoglarına
bağlı hemolitik kriz: Glukoz-6-fosfatdehidrogenaz
aktivitesi eksikliği

								
To top