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									 第二十七章


基因与疾病
GENE AND DISEASE



                   目录
           第一节

      基因与疾病概述
Introduction to Genes and Diseases




                                     目录
一、人类所有疾病均可视为基因病

  一种正常表型         正常基
  因型

  一种异常表型         异常基
  因型
     疾病是典型的异常表型;在逻辑上,可
 推定每种疾病都存在与其异常表型相对应的基因型。




                           目录
  按照参与疾病发生过程的基因的性质和来源,可将基
因病分为3大类:

  单基因病(monogenic disease):单基因病由一种基因
所引致。
  多基因病(polygenic disease):多基因病由数目不等、
作用不同的若干种基因相互协作而引起。
  获得性基因病(acquired genetic disease):获得性基
因病则是由外源性病原体携带其致病基因或毒力基因侵入
人体细胞后所引起。

  不论何种基因病,皆可通过某种或某些基因型、等位
基因的作用而发生。一种基因可参与不同的发病过程,不
同基因的相互作用可参与同一种发病过程,表现出疾病发
生的基因机制的复杂性和异质性。
                                     目录
      等位基因和基因型

    位于一对同源染色体的同一位置(基因型)
上、控制相对性状的两个不同形式的基因叫等位基因。

    一个基因由于突变(包括中性突变)可形成
2个以上的等位基因,不同的等位基因可产生不同的
遗传特征的变化,同时控制相对性状的显、隐性关系
和遗传效应。如由突变形成的多种等位基因可产生多
种异常表型。



                          目录
 在个体中,等位基因的某个形式(显性的)可以比其他形式
  (隐性的)表达得多。基因多态性造成等位基因多样化,可
  能是人类在进化过程中抵御不良环境因素的一种适应性表现,
  对维持种群的生存和延续具有重要的生物学意义,如HLA每一
  对等位基因均为共显性,从而大大增加了人群中某些基因表
  现型的多样化。

 在特定情况下,存在等位基因排斥现象,即二倍体细胞中某
  一基因的两个等位基因中只有一个表达,另一个失效。例如B
  细胞2个H链位点和2个L链位点中分别只有1个得到表达,故在
  浆细胞中只能合成一种类型的H链和L链。

 一对相同的等位基因称纯合等位基因,一对不同的等位基因
  称杂合等位基因。生物体特定的等位基因组则称为基因型。
  基因型是产生表型的遗传学基础。在同一种群中可因出现少
  数突变而产生新的基因型。
                                  目录
      表型/表现型

   指由于基因与环境因素相互作用所引起的
在细胞、器官和整体水平可检测到和可观察到的特
征或性状。具有同种基因型的生物在不同环境条件
下可表现出不同的表型,具有相同基因型的生物和
细胞可因基因表达谱和表达程度不同而呈现不同的
表型。此外,具有不同基因型的生物若带有同一个
显性基因,也可表现出相同的表型。




                         目录
二、疾病基因与遗传易感性有关
(一)疾病基因的遗传易感性程度
    与遗传方式有关联性

    疾病基因参与疾病发生过程,并非完全是
基因本身特性所致,而是其基因型在一定的遗传背
景和环境因素影响下进行的,其复杂的相互作用所
形成的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗
传易感性程度(遗传度)。




                         目录
1. 若遗传易感性程度达到100%,表明该基因型在发病
 过程中起主要作用,亦即遗传因素起决定性作用,
 单基因遗传病属于这种情况。
2. 若遗传易感性程度低于100%,大于50%,表明该基
 因型在发病过程中起重要作用,但环境因素也在其
 中起到重要作用。
3. 若遗传易感性程度低于50%,则表明环境因素在发
 病过程中起的作用比遗传因素(基因型)为大。多
 基因遗传病属后两种情况。


                               目录
    部分多基因疾病的遗传易感性程度(参考值)
  疾病      发病率(%)   遗传易感性程度(%)
 精神分裂症      1.0        80
  哮喘        4.0        80
早发型糖尿病      0.20       75
迟发型糖尿病      2~10       35
  冠心病       2.50       65
原发性高血压     10~20       62
 消化性溃疡      4.0        37
 唇裂或腭裂      0.17       76
先天性心脏病      0.50       35
先天性幽门狭窄     0.30       75
  脊柱裂       0.30       60

                            目录
    疾病基因所具有的遗传易感性程度与遗传
方式有重要的关联性。这决定了从遗传学角度看,
疾病基因遗传的并不是疾病本身,而是是对疾病的
易感性。疾病基因与遗传方式相配合,构成不同类
型的基因病。




                         目录
目前已知的基因病有5种遗传方式,形成5大类遗传病
1. 染色体病
2. 单基因遗传病: 单基因遗传病达6000多种,涉及位于常
   染色体和性染色体上致病基因的显性遗传、隐性遗传
   或交叉遗传等方式,这些遗传方式符合孟德尔遗传定
   律,引起质量性状改变,致病基因与疾病的因果关系
   明确。
3. 多基因遗传病: 多基因遗传病的性状受许多基因控制,
   其中每个基因的作用都比较微弱,称之为微效基因,
   无显性、隐性遗传之分,但它们的综合作用可产生共
   显性的效应,即数量性状。
4. 线粒体病: 遗传方式比较复杂。
                                 目录
5. 体细胞遗传病: 遗传方式比较复杂。例如肿瘤,一般
   认为散发性肿瘤主要是由于体细胞中特定基因改变而
   引起体细胞突变所致。体细胞特定基因改变可遗传给
   下一代体细胞,但不能在亲代个体与子代个体之间遗
   传。这一类肿瘤也存在遗传易感基因,但其对肿瘤形
   成的贡献度都很低,它们与环境因素相互作用产生的
   综合效应在肿瘤形成中发挥了一定作用。对于某些家
   族性肿瘤,其发生可能由主效基因所决定,主效基因
   按照孟德尔遗传方式起作用。质量性状比较容易采用
   孟德尔遗传的分析方法来分析,而数量性状难以采用
   通常的遗传分析方法进行分析,需采用适宜的遗传统
   计学方法进行分析。

                              目录
(二)14类基因对单基因遗传病发生贡献率不同
   根据目前已确定的1000多个单基因遗传病致病基因的归纳
统计,按其表达产物的功能来划分,共包括14个大类基因:
 1. 酶(enzyme)
 2. 调节蛋白(modulator protein)
 3. 受体(receptor)
 4. 转录因子(transcription factor)
 5. 细胞内基质(intracellular matrix)
 6. 细胞外基质(extracellular matrix)
 7. 跨膜转运体(transmembrane transporter)
 8. 离子通道(channel)
 9. 细胞信号转导分子(cell signalling)
 10. 激素(hormone)
 11. 细胞外转运体(extracellular transporter)
 12. 免疫球蛋白(immunoglobulins)
 13. 其他
 14. 未确定基因产物功能者
                                    目录
   贡
   献
   率



       1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14



    疾病基因对疾病发生的贡献率
1. 未知基因 2. 酶基因 3. 调节蛋白基因 4. 受体基因
5. 转录因子基因 6. 细胞内基质基因 7. 细胞外基质基因
8. 跨膜转运体基因 9. 离子通道基因 10. 其他 11. 细
胞信号转导分子基因 12. 激素基因 13. 细胞外转运体基
因 14. 免疫球蛋白基因


                                                                    目录
    三、基因突变可能诱发疾病
(一)基因突变指基因内各种类型的结构改变

   正常基因称为野生型基因:具有野生型基因的细
 胞或个体称为野生型(wild type)。


   基因突变(gene mutation):携带突变基因的各
 种类型的细胞或个体称为突变体或突变型(mutant)。




                                  目录
基因突变来源于:

自发突变(spontaneous mutation):自发突变来自DNA复制、
基因转录和DNA损伤修复等过程中的碱基错配、缺失或重
复等,发生频率很低(10-10~10-9),是引起人类单基因遗
传病的重要病因性突变。

诱发突变(induced mutation):诱发突变由诱变剂所引起,
诱变剂包括化学的、物理的和生物的诱变剂。

  不论何种突变,都具有随机性、低频性和可逆性等共
同的特性。一个基因内部如只有一个位点的突变(点突
变),可通过回复突变的手段使其恢复为野生型基因。
                                      目录
(二)基因突变产生的生物学效应是对野生型
     表型不同程度的影响
这些影响包括以下情况:
① 产生疾病表型,引起单基因遗传性疾病;
② 引起致死突变,如死胎和自然流产;
③ 产生遗传易感性,参与复杂性状疾病发病过程;
④ 增强某些表型特征,如血红蛋白S基因突变杂合子比之正
 常的血红蛋白A纯合子具有抗恶性疟疾的能力;
⑤ 造成正常人群的遗传异质性和个体差异,例如不同的血清
 蛋白谱、ABO血型、HLA类型和同工酶谱等,可对输血
 配型、同种异体器官移植排斥反应、对药物与毒物的不同
 反应性以及对病原体的敏感性等表现型产生差异;
⑥ 作为基因多态性的标记,对机体不产生可察觉的效应。
                              目录
由上可见,
基因突变在多数情况下对人类健康产生有害
效应,但在某些情况下也表现出有利的表型,
同时还满足了进化的需要。




                       目录
 (三)基因突变的生物学效应随不同遗传
      方式而表现不同
若突变基因发生在体细胞,这种突变的效应可在增殖的
 体细胞中遗传,但不能在个体代间遗传。

生殖细胞在减数分裂期对环境因素具有较高的敏感性,
 其基因突变发生率比体细胞高,如果突变基因为显性遗
 传,其效应可通过受精卵而直接遗传给后代并立即在子
 代中表现出来,如果突变基因为隐性遗传,其效应受到
 正常等位基因的掩盖作用,只在承受了两个突变等位基
 因的子代个体中表现出来。如果基因突变发生在配子发
 生的早期阶段,接受两个突变等位基因几率增加,在后
 代中表现突变基因效应的几率随之增加。

                            目录
    很多复杂性状疾病具有家族聚集性和一定的
遗传倾向,但遗传模式复杂、不明,外显率低,不符
合孟德尔遗传规律。

    这类疾病的易感基因也会发生不同类型的基
因突变,这些突变中多数与疾病易感性相关, 少数
可产生类似单基因病的特殊类型复杂疾病。

    如2型糖尿病中已鉴定出几种特殊类型,命
名为MODY,各由特定基因的点突变所引起。



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(四)讨论基因突变与疾病关系时需
     考虑几个因素

1.致病突变与基因多态性有别
  基因中某种突变在人群中发生频率>1%,属于基因
多态性,该突变为中性突变。基因多态性本身可能与某
些疾病的易感性相关,也可作为遗传标记,用于在基因
组范围内定位和鉴定疾病基因。

   如果在人群中,基因突变频率<1%,则不属于多态
性,有可能是致病突变,欲确认其是否为致病突变,至
少需具备2个方面基本的证据:
 • 在人群中确认只在病患者个体中出现该突变,
 •是在病患者家系中,只有患病者才出现该突变。

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2.单基因遗传病与主要基因突变有关
  目前已发现人类基因组DNA的突变有数万种,归
纳成以下几种主要类型:
碱基置换(点突变) : 60%
缺失: 约22%          95%以上
插入/重复
复合重组
  这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致
病突变,据统计,约60%遗传病存在特定的基因的碱基
置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低,但只要临
床上确认先证者并有完整的家系样本和资料,采用连锁
分析和现代分子遗传学方法,通常不难鉴定其致病基因。
                            目录
3.多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多
  对于常见的多基因复杂性状疾病,也涉及上述各种类型突变,
但通常它们只是基因突变(gene mutation)。
  由于涉及突变和候选易感基因数量较多,每个基因对疾病发
生的贡献率又小,故筛查、鉴定和克隆此类疾病的易感基因难度
较大,到目前为止,大致上经过了3个阶段:
 候选基因筛查策略(candidate gene strategy)阶段;
 基因组定位扫描(genome - wild scanning)阶段;
 基因组关联研究(genome - wild association study, GWAS)阶段。
  目前国际上对数十种人类最常见的多基因复杂性状疾病如冠
心病、高血压、糖尿病、癌症、精神神经性疾病、骨质疏松症,
肥胖……. 进行了GWAS, 鉴定出众多候选的疾病易感基因。

                                               目录
4.鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键
   “ 常 见 病 - 常 见 变 异 体 ” ( common disease -
 common variant)模型:每种疾病都存在共同的基因变
 异体,而且这些基因变异体在远祖时期就已形成并一直
 遗传下来。

   按照这一理论模型,采用常规的遗传分析方法即可
 找到有明确疾病表型的基因变异体,而事实上,有许多
 疾病采用常规的遗传分析方法找不到与疾病表型相关的
 基因变异体。


                                              目录
  “ 常 见 病 - 稀 有 变 异 体 ” ( common disease - rare
variant)模型:不少疾病的基因变异体不是由其祖先遗传
而来,而是在较近时期突变而来。



  可见,根据后一种理论模型,单纯采用常规的遗传分
析方法难以奏效,而必须采用多方面的分析手段,特别是
随着基因组深度测序技术和基因组信息学的深入发展,为
鉴定致病的或与疾病相关的基因变异体(特别是稀有突变
体)提供了有力的手段。



                                                  目录
  近年来,在已被鉴定的疾病相关的基因变异体中,除
了上述提到的几种主要类型基因突变外,还发现了一些其
他变异体形式,这里特别提出稀有变异体和拷贝数变异体
这两种变异体。
    稀有变异体是基因序列小的改变(重复或缺失)。
Gardner综合征(表现为软组织、骨骼、脏器发育异常和畸
形)和精神分裂症等疾病均存在比正常人高数倍的稀有变
异体。
  拷贝数变异(copy number variations, CNVs)也可称
拷贝数多态性(copy number polymorphisms, CNPS),是
指从1000bp到106bp范围内的缺失、插入、重复和复杂多位
点的变异。人类基因组中,涉及CNVs的基因约占12%。人
与人之间CNVs差异加上其他变异所造成的差异,使得彼此
基因组DNA的差异可能高达10%。

                                            目录
  2006年11月,第一代人类基因组拷贝数变异图谱
绘制完成。
   目前在人类基因组中已发现4000多个CNVs,其中
300~400个CNVs具有致病危险性,有的则与某些表型
特性有关,例如γ-谷氨酰基转移酶基因中含有的CNVs
与食物中毒素的解毒有关,水通道蛋白7(aquaporin 7)
基因所含CNVs与出汗及耐力跑有关。
  现已发现,许多复杂性状疾病如精神分裂症、肿
瘤、艾滋病、老年性痴呆和牛皮癣等等,其发病易感
性与特定基因的CNVs密切相关。


                              目录
         遗传异质性
  不同基因型决定相同表型的现象称为遗传异质性。

  由此可见,无论单基因遗传病或多基因遗传病,都存
在遗传异质性。

  此外,由于同一群体的不同个体或同一物种的不同群
体存在不同的基因型,故在物种、群体和个体水平上也存
在遗传异质性。

  造成遗传异质性的原因是基因多态性或突变、表观遗
传、遗传模式、环境因素、生活方式与习惯以及修饰基因
(见box modifier gene)等的综合作用。
                            目录
四、基因突变改变表达产物的
  “质”和“量”引起疾病
基因突变对表型的影响大致上通过以下
两种主要途径而实现:

(一)影响其产物组成或结构

(二)影响其表达的量




                    目录
(一)基因突变改变表达产物组成和结构
    碱基置换若发生在密码子上,有可能改变其相对
应的氨基酸类型,产生所谓错义突变:
  如果被改变的氨基酸位于多肽链的关键部分,如活性中心、催
 化中心或分子结合部位,则有可能改变这一产物的生物学活性和
 作用,改变的程度则视具体情况而定。
  如果基因突变只在非关键的部位发生,如在密码子第3位由于
 兼并性而发生的同义突变并不会改变氨基酸,也可能不影响其产
 物的生物学活性和性质。


    如果由于基因突变在本来不是终止密码处产生终
止密码,即所谓无义突变,会使基因表达产生的多肽链缩
短,失去或大大减弱肽链的功能。

                                 目录
    当基因中不同的碱基发生了两次突变,其中一次抑制
了另一次的遗传效应,则最终表现出来的效应很弱或无突
变效应发生,这类突变即所谓抑制型基因突变(suppressor
gene mutation)。

    如果由于突变在原来终止密码处产生非终止密码,变
成 编 码 氨 基 酸 密 码 , 叫 做 终 止 密 码 突 变 ( termination
codon mutation),则其表达产物多肽链会延长,也会失去
或大大减弱正常多肽链的功能。

    当基因核苷酸序列插入或丢失1个、2个或不构成三联
体密码或其倍数的多个碱基后,在插入或丢失部位后面的
三 联 体 密 码 会 发 生 移 码 , 称 为 移 码 突 变 ( frame-shift
mutation),造成其表达的多肽链截短或延长,从而丧失
或大大减弱正常多肽链的功能。

                                              目录
   当基因中密码子之间插入或丢失1个或几个密码子,
 其产物中此插入或丢失部位前后的氨基酸顺序无变化,
 只是在该部位增加或减少1个或几个氨基酸,这种密码子
 插入或丢失对其功能的影响需视具体情形而定。

如果基因突变发生在外显子与内含子交界处的剪切位点
 (splicing site),基因转录时会产生剪切方式的改变,从而
 产生异常产物。

 生殖细胞在减数分裂期间由于同源染色体在重组时可能因配
  对不精确而产生不等交换,造成一部分基因缺失和一部分基
  因重复,这不单是单个基因发生改变,还涉及染色体水平上
  多种基因的改变。



                                      目录
   (二) 基因突变改变基因表达水平
  有不少疾病基因本身并无突变发生,但调控疾病基
因的基因发生了突变,这些突变可以发挥正调控作用,也
可以发挥负调控作用,其产物通过改变疾病基因的表达程
度而引起相应表型的改变。

  如某些酶基因表达缺失或过量引起的遗传性疾病就
是这种情况。有的基因突变只对其表达水平产生影响,但
其表达产物的组成和结构不受影响,这种情况下,表达水
平的改变可能引起相应的表型改变。

  至于调控基因突变所致或疾病基因本身突变所致的
疾病基因表达改变是如何引起相应表型改变的,其中的分
子遗传机制十分复杂,特别对于多基因疾病更是如此。
                            目录
研究基因与疾病关系主要目的在于:
①确定致病基因或疾病易感基因;
②阐明这些基因的功能和在疾病发生发展中的作用机制;
③指导临床诊断、治疗和预后的实践。
    已有不少的致病基因和易感基因的结构改变特点,
生物学功能和作用的分子机制得到完全阐明或初步阐明,
认识到基因突变的异质性和对疾病表型影响因素的复杂性。
从遗传-环境-表型的复杂关系中归纳出一些有规律性和特
征性的性质,如突变类型、修饰基因、表观遗传、多基因
作用、基因组不稳定性等等,为临床诊断提供可靠指标,
为疾病治疗特别是个体化治疗提供新靶点和新思路,为疾
病预测、预防和预后提供依据。

                            目录
       第二节

  人类单基因疾病
Human Monogenic Diseases




                           目录
    人类单基因疾病性状相关的基因位于细胞核染
色体上,按孟德尔遗传模式传递, 主要分为:
1.常染色体显性遗传疾病
2.常染色体隐性遗传疾病
3.性连锁遗传疾病


    这些类型单基因遗传疾病其致病基因及其突变
情况各异,基因型与表型的关系也表现出复杂性,发病
的分子机制更是复杂多样。


                           目录
    一、常染色体显性遗传疾病
      呈高度异质性和复杂性
(一)常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递

      一种性状或遗传病的基因位于常染色体上且其表
  现为显性者,该基因称为显性基因,与其对应的性状或遗
  传病则叫常染色体显性遗传。

      常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递模型,
  患者双亲之一常是患者,患者的同胞中约有1/2发病,男
  女发病机会均等,双亲无病时,子女中一般不出现患者。



                          目录
  但有些情况需注意:如引起该类单基因遗传病的致
病基因突变形式多样,不同突变形式及相同突变形式在
同一家系内患者表现出不同的遗传效应即外显率和表现
度。

  有的致病基因的突变会影响生育,患者通常活不到
生育年龄,这类疾病家系往往具有各自独立的致病基因
突变,如Duchenne氏肌肉萎缩症。

  常染色体显性遗传病还存在基因前突变作用。此外,
还要考虑环境因素的作用和基因修饰等参与的作用和影
响。
                           目录
(二)常染色体显性遗传病有3类基因缺陷

    现已确定很多常染色体显性遗传病与3类基因缺
陷有关,这就是

1. 动态突变
2. 单一基因突变(如单一的点突变、缺失、重复等)
3. 多种突变组合




                            目录
1.动态突变发生的串联重复序列扩增数不稳定

已发现的动态突变至少有14种,其突变形式有
•三联体重复
•十二苷酸串联重复
•十三苷酸串联重复
     三联体重复的位置可能不同,可出现在外显
子、内含子、3’非翻译区或5’非翻译区。以三联体重复
序列发生动态突变为例,解释其发病机制有如下3种情
况:


                             目录
(1)三联体重复次数扩增使突变的等位基因产生异
 常蛋白,从而阻碍了正常等位基因产物蛋白的功能
 发挥。例如,通常IT15基因外显子1中存在三联体
 重复序列(CAG)n,正常人n=7~36,而亨廷顿舞蹈
 病(Huntington’s disease,HD)n=37~102,在传
 代过程中n数进一步扩大,是遗传早现的分子基础。




                                         目录
(2)三联体密码重复次数扩增使正常基因失活或功能受
 损 。 例 如 , Friedreich 共 济 失 调 症 ( fridreich’s
 ataxia,FRDA)患者STM7基因(编码4-磷脂酰肌
 醇 蛋 白 激 酶 类 产 物 ) 18 内 含 子 (GAA)n 存 在 扩 增
 (正常人n=7~22;患者n=201~1186, 平均为n
 =816±188),导致基因失活而无减数分裂或体细
 胞分裂,扩增的(GAA)n还可发生进一步扩增或缩
 减的变化。




                                                目录
(3) 三联体密码重复次数扩增影响RNA生物合成或
 RNA剪接,从而造成RNA缺陷或干扰RNA功能。
 例 如 , 强 直 性 肌 营 养 不 良 症 1 ( myotonic
 dystrophy 1,DM1)DMPK基因3’非翻译区存在
 (CTG) n扩增(正常人n=5~40;患者n=50~数
 千),n越大起病越早,病情越严重。据此可进行
 DM症状发作前的诊断。




                                        目录
2.各种常染色体显性遗传病基因异常很复杂
(1)基因突变表现为高度异质性:

①除了个别疾病由致病基因单位点突变所致外,绝大多数
 疾病的致病基因都发生不同位点、不同类型的突变。
②有些疾病其致病基因不止一个,它们的突变位点和类型
 也不同。
③存在前突变现象。
④产生突变的机制复杂。




                            目录
主要有:
• 自发突变;
• 环境因素诱发突变;
• 前突变作用;
• 转座效应,即在基因内或基因旁存在转座子,转座子
  迁移将产生基因缺失或重复等突变;“二次突变”,
  某些基因在胚胎期发生了突变,出生后再次受到“打
  击”而发生突变。“二次突变”与某些肿瘤发生密切
  相关,基因在有丝分裂过程中发生姐妹染色单体不等
  交换而产生缺失或重复突变。



                        目录
(2)基因型与表型关系也显示高度复杂性
①除了个别疾病外,绝大多数疾病表现为复杂的基因型与
 表型的关系:有的表型由单一基因型(单一突变型)所
 决定,有的表型由复合或双重突变型所决定。
②疾病临床症状的严重程度既可与某一单一突变型发生与
 否有关,也可与双重或复合突变有关;既可与单一类型
 突变数量有关,也可与不同类型突变的数量有关;既可
 与经受一次突变有关,也可与经受二次突变有关。
③一种基因突变型可决定一种表型,也可决定不同的表型,
 其决定程度可相同,也可不同。
④不少疾病表现为综合征(复合表型),其参与的基因型
 及其相互作用极其复杂。


                            目录
⑤表观基因型和环境因素在基因型和表型的关系中起重要作
 用。

   表观基因型即基因修饰型,不涉及基因序列改变。有
 些基因突变会引起其表现型的改变,从而影响其表达功能
 或产物的生物学功能。

    CpG中的C发生甲基化是最常见的表观基因型,涉及
 这一序列的突变易引起表观基因型改变,如动态突变中当
 CGG三联体扩增到一定阈值就会引起基因发生甲基化,
 关闭基因表达。

   环境因素在基因型与表型关系中的作用就更复杂,已
 成为目前重要的研究前沿。
                           目录
    表观遗传作用          环境因素作用



单基因作用        疾病表型       生活方式与
                        生活习惯作用



   多基因相互作用            修饰基因作用



        影响遗传病表型的各种因素

                                 目录
二、常染色体隐性遗传病突变基因及表型
    也呈高度异质性和复杂性
(一)常染色体隐性遗传病呈非垂直传递
    一种性状或遗传病的基因位于常染色体上且其作
用是隐性的,称为常染色体隐性遗传,当两个隐性等位基
因处于纯合状态时便表现出常染色体隐性遗传病。

    与常染色体显性遗传病不同,该类遗传病表现水
平而非垂直的遗传模式,在临床上表现为以下特点:患者
父母无临床症状,外观正常,但都是致病基因的携带者;
患者的兄弟姐妹中有1/4罹病,男女患病机会均等;家族
中不出现连续几代患病;近亲结婚其子代患病率大大升高。
                            目录
(二)常染色体隐性遗传病表现为高度异质性
        和复杂性

     通过这类单基因遗传病综合分析,发现它们
 的致病基因的突变及其遗传效应同样具有高度的异质
 性和复杂性,这里不多赘述。




                           目录
(三)常染色体隐性遗传病与进化、环境
     及基因合作不平衡有关
1. 有些常染色体隐性遗传病的发生与进化有关
  在北欧发病率甚高的囊性纤维化(CF),其杂合体能
抵御由霍乱杆菌和伤寒杆菌的毒素引起的痢疾,原因是CF
基因携带者当受到毒素侵袭后体液和氯离子流失程度大大减
少,避免了脱水及由此引起的危险后果。
  地中海贫血和镰刀状细胞贫血症都属于红细胞中血红蛋
白成分紊乱症,致使红细胞形态变异变小,颜色变白,这些
变异红细胞不适合疟原虫寄生,使携带地中海贫血症和镰刀
状细胞贫血症基因的个体能抵御疟疾的发生。
  上列疾病基因携带者由于抵御某些特定严重疾病侵袭和
生存之需要,从而造成了致病基因变异在进化上的优势。
                         目录
   2. 常染色体隐性遗传病发生
  尚与环境因素和其他遗传因素有关

 从遗传学角度看,是否有致病基因的存在就会发展
成临床上的遗传病,需视具体条件而定,这个条件就是
环境因素和其他遗传因素。

 所谓前疾病(predisease)系指,存在特定基因突变
的个体在环境和其他遗传因素影响下而有发病危险的状
态和阶段。



                                目录
例如患遗传性血色病的男女发病比例为3:1, 原因是性
 别在其中产生了重要的影响,月经中流失的血液为女性
 提供了保护机制,故在绝经期前,即使存在致病基因,
 在临床上罹患该病的可能性也很小。携带血色病致病基
 因、但尚未在临床上表现出血色病的个体属于遗传性血
 色病(hereditary haemochromatosis),临床上表现出
 血 色 病 者 则 称 为 临 床 型 血 色 病 ( clinical
 haemochromatosis)。
在遗传因素方面,研究表明,HLA-H的Cys282 Tyr 突变
 纯合体的临床性血色病的几率很低。
由此可见,“前疾病”不仅仅存在于常染色体隐性遗传
 病,也存在于其他类型单基因病和多基因病中。由“前
 疾病”到临床上疾病的发生,存在概率性,有的概率可
 高达100%,有的则很低。
                                      目录
3. 某些疾病与基因间合作失平衡有关

     例如地中海贫血就是由于一种或几种珠蛋
白基因的缺失或突变使肽链合成障碍导致α类与β类
珠蛋白不平衡所致。

    正常血红蛋白由4条珠蛋白肽链聚合而成四
聚体,其中包含2条α珠蛋白链和2条β珠蛋白链。α
珠蛋白包括ζ、α和ε等,β珠蛋白包括ε、γ、δ、
和β等,分别由α和β珠蛋白基因蔟在发育的不同阶
段所表达,故其肽链种类随珠蛋白基因蔟在发育的不
同阶段而有所差异。

                           目录
人类α和β珠蛋白基因簇在发育不同阶段的表达谱


                         目录
      三、X-连锁遗传病是
    由X染色体上的基因突变引起

(一)X-连锁隐性遗传病由X-染色体的隐性致病
         基因引起

  男性只有1条X染色体,若其上存在1个隐性致病基因即
可患病。女性因有2条X染色体,只有当2条染色体上同时带
有隐性致病基因才会发病。




                          目录
这类疾病的特点是:
1. 男性患病几率远高于女性;
2. 男性患病和健康女性结婚,子女不出现同样疾病,
   但女儿都是致病基因携带者;
3. 女性患病与正常男性结婚,其儿子都患病,女儿都
   是致病基因携带者;
4. 携带致病基因的女性与正常男性结婚,其女儿中1/2
   为携带者,儿子中1/2是病人;
5. 近亲结婚者其子女中患病几率增加。

      血友病、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症和
 杜兴肌营养不良症等等均属该类疾病。

                              目录
   (二)X-连锁显性遗传病
  由X染色体的显性致病基因引起
1. 这类病由位于X染色体上的显性致病基因所引起。
2. 由于女性2条X染色体中任何1条具有显性致病基因都
   将致病,故女性发病率显著高于男性,患者双亲中必
   有1人患同样的病。
3. 该类疾病可以连续几代遗传,但患者的正常子女不会
   有致病基因再传给后代。
4. 女性患者和正常男性结婚,子女各有1/2患病几率。
5. 男性患者和正常女性结婚,其女儿都可能是患者,儿
   子则都不患病。

这类疾病有脆性X综合征和肯尼迪氏遗传病等等。
                          目录
(三)X-连锁遗传病基因突变特点存在性别差异
  1. X-连锁遗传病由于与X染色体上的基因突变有关,因
     此与常染色体遗传病相比,最显著的特点是性别差
     异对发病几率及病情严重程度存在直接相关性。
  2. 男性的情况相对比较简单,由于只有1条X染色体,
     其致病基因会完全表现出X-连锁遗传病的表型,病
     情严重程度与突变数量、部位和类型有关。
  3. 但携带有致病基因的女性所表现出来的临床症状的
     严重程度除了与突变的数量、部位和类型有关外,
     还与以下几个因素相关:



                                目录
①正常染色体失活比例。女性的两条X染色体在胚胎发育过
 程中有一条会发生随机失活,这一随机失活有可能使正
 常X染色体与突变X染色体的比例产生差异,从而使正常
 基因的表达受到不同程度的影响,例如A型血友病的因
 子8基因和B型血友病的因子9基因的表达即如此。
②是否为半合子女性。女性在其1条X染色体上丢失特异基
 因拷贝而形成具有单一拷贝基因的单倍体即为半合子
 (hemizygote)。半合子女性与男性一样,只要X染色体
 上带有致病基因就会完全表现出X-连锁遗传病的表型,
 如唐氏综合征等。
③是否从双亲遗传到出现频率较高的X-连锁基因,如葡萄
 糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症等。
④可遗传非稳定DNA重复序列,如动态突变中产生的核苷
 酸三联体重复次数越大,病情越严重。
                                  目录
X-连锁遗传病的病情严重程度与致病基因发生突变的结
 构域关系甚大。
不同结构域产生的突变其遗传效应不同,作用机制各异。


     一个典型的例子是一种称为莱顿B型血友病
的疾病,它由因子9基因5’端启动子突变所致。该突变
破坏了启动子与转录因子的结合,使因子9表达下降或
缺乏,在童年期出现严重的临床症状,但该基因启动子
区域还存在一个雄性激素结合位点,在青春期,随着患
者体内雄性激素水平升高,其与雄性激素结合位点的结
合增多,产生的作用缓冲、稀释了上述突变所产生的效
应,故其临床症状得到明显的减轻。

                             目录
     第三节

多基因复杂性状疾病
 Polygenic Diseases




                      目录
   一、多基因复杂性状疾病
     涉及多基因和多因素

  多基因复杂性状疾病指那些性状复杂、遗传方式
不确定、由多基因和多因素参与作用而产生的疾病。
这类疾病发生的分子遗传机制和病理生理过程比单基
因遗传病复杂得多,归纳起来具有以下特点——




                          目录
①不具有典型的孟德尔遗传模式,而具有复杂的遗传方式,
 异质性高,外显率低(除家族性疾病外),其遗传变异
 呈连续状态,不同个体间只有量的差异,故所表现出来
 的性状为数量性状。数量性状由多基因控制,又称多基
 因性状,这些基因没有显性与隐性之分,而是共显性。
 由于每个基因对疾病发生易感性的贡献率都很小,难以
 对每个基因作用所产生的遗传效应和表型进行定量鉴定,
 但是所有易感基因作用的累积和整合会显示出可观的综
 合效应。

②环境因素(自然环境和社会环境)对疾病发生具有重要
 的影响。自然环境包括化学的、物理的和生物的因素。
 社会环境包括生活方式、饮食习惯、营养状况、心理和
 社会的因素。这些因素通过与多基因的相互作用和/或
 表观遗传作用而决定最终的表型和遗传效应。
                            目录
    由于存在以上特点,多基因复杂性状疾病在临床上大
多表现为严重的、散发的、慢性的、退行的病变,如癌症、
心脑血管病、糖尿病、精神性疾病、慢性退行性疾病和某
些 先 天 性 疾 病 等 等 , 欲 鉴 定 其 易 感 基 因 ( susceptibility
gene)或数量性状基因座(quantitative trait locus, QTL)
并非易事,搞清其发病的分子遗传机制更有难度。

  多基因复杂性疾病在遗传模式上表现出来的复杂多样
性的综合因素中,基因组DNA和基因的遗传变异效应和表
观遗传效应,起到重要的作用。遗传变异效应除由上面已
讨论过的各种类型变异引起基因表达和功能下降、缺失或
改变外,还与线粒体DNA(mtDNA)突变,基因组印记以
及涉及基因胚系突变与体细胞遗传突变等相关。

                                               目录
(一)印记基因的等位基因失活导致印记相关疾病
    按照孟德尔遗传理论,来源于父母双方的等位基因应具
 有同等的表达状态和效应。事实上,迄今已发现几十种等位
 基因并不如此,这种现象叫做基因印记(gene imprinting)
 或 基 因 组 印 记 ( genomic imprinting ) , 统 称 为 印 记
 (imprinting)。因此,可以把印记定义为来源于父系和母
 系的等位基因、染色体或其片段具有不同的表达状态和效应。

    印记是在生殖细胞系的形成期产生的。

   在体细胞中,由于印记的存在,2个等位基因的表达出
 现差异。简单地说,印记就是在基因或基因组上作上记号,
 作上记号的基因叫印记基因。

                                            目录
目前已知的记号有:

1. 表观遗传修饰(包括基因中CpG的甲基化、组蛋白甲
   基化或乙酰化等);
2. 缺失;
3. 非整倍体;
4. 单亲双体:所谓单亲双体,是指一条染色体的2个拷
   贝皆来自于父母中的一方。




                              目录
印记具有以下主要特点:
1.可遗传性。在生殖细胞中产生的印记在细胞分裂过程中
  一直被保留着,后代可从双亲遗传印记。
2.印记基因在基因组中以非随机方式分布。
3.有些印记基因聚集成蔟。印记基因蔟由一个印记调控元
  件通过甲基化、染色体折叠、小RNA或顺式表达调控等
  方式调控它们的表达。
4.印记基因是失活的,即其表达和效应是缺失的。这意味
  着,如果存在印记的话,2个等位基因中必有1个是失
  活的。由于印记基因是失活的,故其发生任何突变不
  会影响表型,也不会致病。而另一个有活性的等位基
  因一旦发生突变,则会致其失活,形成2个等位基因都
  失活的状态,这种情形下,会发生疾病。这类疾病统
  称印记相关疾病。
                              目录
 印记相关疾病涉及许多复杂性状疾病,如表观遗传修饰与
  肿瘤的关系等已成为目前热点研究领域。

 由缺失和单亲双体产生的印记相关疾病是典型的此类疾病。

 在染色体15q11~q13的区域中存在某些印记基因,若缺失
  其中父系基因SNRPN、NDN、MAGEL2及由小核RNA控
  制的基因蔟,其表达活性失活,会引起普拉达威力综合征,
  而当缺失其中母系基因UBE3A,则会产生安吉曼综合征,
  这表明,这两种综合征具有不同的印记基因。普拉达威力
  综合征患者15号染色体的2个拷贝均来自母系,形成单亲
  双体,因其中一个拷贝存在印记基因,另一拷贝父系基因
  缺失而发病。

                              目录
(二)胚系遗传与体细胞遗传可发生二次突变有关
 在恶性肿瘤形成过程中,某些与抑制肿瘤发生有关的
  基因(抑癌基因)先后发生两次突变(主要为缺失突
  变),使2个等位基因全部失活,最终引起肿瘤。

 这一现象最早在视网膜母细胞瘤的研究中被发现。

 该病40%为家族性遗传,60%为散发。

 家族性遗传患者在胚胎形成时就存在胚系突变,从父
  母遗传了第一次突变,使1个等位基因失活。出生后体
  细胞(视网膜细胞)由于受到环境因素的作用而发生
  第二次独立突变,致使另一个等位基因也失活,散发
  患者第一次突变发生在体细胞,第二次独立突变也发
  生在同一个体细胞,致使2个等位基因都失活。
                             目录
基因发生第一次突变对表型的影响并不大或没有影响,
 原因是还存在另一功能正常的等位基因,可以起到补偿
 作用。

二次突变现象和理论在解释肿瘤发病机制中具有重要地
 位。在体细胞发生的基因变异只能在体细胞中遗传,变
 异性高,其变异导致的疾病属体细胞遗传病。

如血液恶性肿瘤与大多数实体瘤,自身免疫性疾病与某
 些先天畸形等,衰老也与体细胞遗传有关。



                            目录
(三)表观遗传改变影响疾病(发生)

1.表观遗传指不改变基因而影响基因表达和
表型的遗传修饰

 不改变基因序列也即不改变基因型。

  表观遗传学(epigenetics):是研究遗传修饰影响基因
表达和表型的机制、遗传方式与发育、疾病发生的关系,以
及开发应用技术的一门分支学科。



                               目录
目前表观遗传学主要研究领域有染色体高级结构的变化

  • 常染色质和核小体的修饰
  • 解体的染色质活化过程
  • 基因组DNA与组蛋白的重新装配
  • 不同凝聚态异染色质结构
  • 核心组蛋白的修饰(包括乙酰化、磷酸化、甲基化、
   泛素化、sumo化和生物素化)
  • 基因组DNA 甲基化
  • 依赖于ATP的染色质重塑复合物形成等


                          目录
表观遗传的特点有:

①可遗传性;

②可引起基因沉默,但其作用机制与由基因突变引起
 基因沉默不同,具有一定的可逆性;

③表观遗传可以影响遗传学过程;

④目前已知DNA甲基化和组蛋白修饰是细胞中最重要
 的表观遗传修饰。二者可以协作共同调节基因转录。




                           目录
        2.DNA甲基化造成基因沉默
 DNA甲基化位点主要是5’-CpG-3’中胞嘧啶C5。
 CpG在基因组中分布不均匀,主要存在于重复序列与
  CpG岛中。
 CpG岛主要存在于管家基因(housekeeping gene)和组
  织特异性表达基因的启动子区。

 正常情况下,除了基因组中重复序列通常为高甲基化
 外,至少有4类基因启动子区CpG岛是被甲基化的:
 ①母性细胞X染色体上的基因。其CpG岛被甲基化后,
  变为失活状态;
 ②印记基因;
 ③胚系特异基因;
 ④组织特异基因。
                                       目录
DNA甲基化具有以下性质:
①在胚 胎发育的不同 阶段其甲基 化图谱 ( patterns of DNA
 methylation)不同。受精卵丝状分裂期,基因组DNA呈去
 甲基化状态,受精卵植入着床后,通过从头甲基化(de novo
 methylation)途径使呈高甲基状态,胚胎发育后期不再发生
 从头甲基化作用。从头甲基化作用具有程序性。如果发生程
 序外从头甲基化作用,会使某些功能基因的表达关闭或降低,
 产生包括致病等严重后果。
②一般而言, CpG岛甲基化会造成基因沉默,其普遍性机制
 也已基本搞清楚。但在特殊情况下也有例外,如某些母系印
 记基因当CpG岛处于甲基化状态时反而被激活表达。
③DNA甲基化作用与环境因素有密切关系。缺少甲基来源或保
 持甲基化转移酶活性必要营养素(如叶酸和维生素)的饮食,
 会使基因组范围甲基化水平降低,改变基因表达图谱,激活
 某些有害基因过表达,引起基因组不稳定性,进而影响表型。
 如果把衰老过程作为环境因素影响过程,则可看到,随着增
 龄过程,基因组水平的甲基化作用呈衰减状态,但某些与生
 长分化相关的基因CpG岛甲基化作用呈进行性增长。
                                     目录
二、癌症发生发展机制涉及多基因多因素

    癌症是多基因复杂性状疾病之一。与正常细胞
  相比,癌细胞在生物学性质上发生了以下重要改变:

  ①基因组不稳定性
  ②不受控制的生长增殖
  ③不分化或分化不良
  ④细胞凋亡程序失控
  ⑤具有转移迁徒能力



                        目录
   牵涉这些改变的原因是其相应基因的功能改变或缺失。

   由此可以认为,与肿瘤发生发展相关的基因大体上可分2
   类:
1. 一 类 与 基 因 组 稳 定 性 相 关 , 称 为 看 管 基 因 ( caretaker
   gene),它们负责监管整个基因组的突变率,本身不直接
   控制细胞生长、凋亡或转移,发生突变后也不直接诱发肿
   瘤,但会使其他基因如抑癌基因或癌基因突变率增高,加
   速肿瘤形成。
2. 另一类与控制细胞生长、分化、凋亡、迁移有关的基因,
   称为看门基因(gatekeeping gene),其功能是保持细胞代
   谢的平衡和细胞生长与死亡的平衡。癌基因、抑癌基因、
   细胞周期相关基因,细胞凋亡相关基因等等均属此类基因。
   它们发生突变失活会直接影响细胞代谢和生长死亡平衡,
   当多个基因发生突变失活后其综合效应可诱发肿瘤的形成。
                                               目录
 (一)基因组不稳定性与癌发生相关
在基因组层次上,癌细胞的主要特征之一是基因组
 不稳定性。

基因组不稳定性可发生在不同水平——从单核苷酸、
 微卫星、基因、染色体结构性成分直至整条染色体。

基因组不稳定性表现为各种类型异常,如单核苷酸
 突变,微卫星不稳定性,基因组拷贝数增加或减少,
 基因扩增、重排和缺失,染色体杂合性丢失(LOH)
 和 纯 合 性 丢 失 , 以 及 表 基 因 组 效 应 (epigenomic
 effect)等。


                                             目录
  在不同类型癌症患者的体细胞和胚系细胞中监测到
了一些不同基因的单核苷酸突变,如:
乳腺癌的BRCA1和BRCA2
直肠癌的RAS,APC和TP53
胰腺癌的RAS和TP53
头颈部癌的TP53等
一些癌症线粒体DNA发生多处点突变等


  单核苷酸突变在癌症发生发展中可以通过3种途径发
生作用:
①改变基因产物的结构和功能
②改变基因表达水平
③形成与肿瘤连锁的多态性
                            目录
微卫星是基因组中的小重复序列(1~6个核苷酸重复
序列)。

微卫星不稳定性主要由于重复拷贝数发生大的变化
而使某些重要功能基因产生功能改变,其中涉及到
的重要的基因是错配修复基因(如MLH1, MSH2,
MSH6等),这类基因负责DNA遭到环境因素所致
的错配的修复,当发生微卫星不稳定性时,修复能
力即大大减弱,甚至无活性。

如果微卫星不稳定性发生在控制生长和增殖的基因
(如BAX和TGFβ等)中,细胞将产生严重后果。

                             目录
 基因组不稳定性也表现在肿瘤中某些基因拷贝数增加而
  另一些基因拷贝数减少。 一般认为,高拷贝数改变基
  因在决定癌易感性中具有优势作用。

 染色体异常改变包括异常拷贝数、易位、杂合性和纯合
  性丢失,以及端粒延伸等。这些异常改变与控制染色体
  分 离 的 基 因 ( 如 BUB1 、 MAD1 、 MAD2 、 BUB1R 、
  APC等)及编码中心粒相关激酶STK6的改变有关。

 基因组不稳定性来源于胚系基因组遗传性突变和体细胞
  基因组突变。前者在家族性癌发生中起重要作用,后者
  与散发性肿瘤发生发展更密切。在肿瘤中,二者往往兼
  而有之。可见,癌的基因组不稳定性与癌的遗传不稳定
  性是一致的。
                                               目录
值得指出的是,癌基因组不稳定性涉及的基因组结构的
改变和基因表达谱改变,都具有量效效应,空间效应和
时间效应,这是造成肿瘤复杂的表型和很高异质性的原
因所在。



另一方面,如果对癌的多基因变化进行综合分析,找出
具有特异性的量效关系,时空关系的变化规律,即可解
决有针对性的预测、诊断、治疗、预后以及药物研制等
问题。


                            目录
(二)癌易感基因突变是癌发生的要素

 基因组不稳定性会造成一些基因激活而另一些基因
  失活,呈现出各种基因表达谱的变化。

 鉴定究竟哪些基因状态改变与癌发生相关,这些基
  因如何发生作用?所有参与癌发生发展过程的基因
  是构成细胞癌变和肿瘤发生发展的易感性要素,故
  称为癌易感基因。

 目前已知有2类癌易感基因:主效基因和微效基因。



                            目录
1.高外显率、高危险度的癌易感基因为主效基因
   这类易感基因多半是由对家族性癌胚系遗传突变的分
 析所得。
   在胚系遗传改变中,最引入注意的是某些等位基因发
 生种系特异性改变而变为具有高外显率的癌易感基因,从
 而在家族中形成癌的高发率和遗传性。
     目前发现的这类癌易感基因有视网膜母细胞瘤的RB1、
 乳腺癌的BRCA1和BRCA2、结肠癌的APC、β-联蛋白(β-
 catenin)、Cowden综合征的PTEN、Von Hippel Lindeu综
 合征的VHL以及50多种肿瘤的TP53等。
    这些基因数量少,外显率高,危险度高。


                                          目录
     但要注意,即使在家族性癌中,也只有很小比例
家系存在上述易感基因的作用。

    相对而言,在家族性乳腺癌中,这类易感基因被
研究的较多。家族性乳腺癌在所有乳腺癌中只占5%~10%的
比例,因此,即使找到了所有家族性乳腺癌易感基因,最
多也只能发现乳腺癌(包括家族性癌和散发癌)全部易感
基因中5%~10% ;其他大部分易感基因是由与环境因素相互
作用所形成,通常表现为低外显率和低危险度,属于微效
易感基因。


                            目录
  另外,近年来也发现,在某些条件下,胚系抑癌基因
在没有发生结构突变的情况下,也可发生部分或完全无功
能等位基因,形成所谓单倍型不足(haploinsufficiency),
从而对癌发生易感,不过在这种情形下,外显率低,危险
度弱。


  上 述高外显率、高危险度癌易感基因在多数情况下,
还可在其体细胞中发生突变遗传,但要区分胚系突变、体
细胞突变在癌易感性中所占比例则非易事。



                                  目录
2.低外显率、低危险度的癌易感基因为微效基因
   体细胞突变是散发癌发生的基础。
   体细胞突变的特点是发生可遗传的基因组不稳定性。
  主要有2种类型:
(1)结构(序列)异常改变,如单核苷酸突变、微卫星不稳
 定性、基因组拷贝数增加或减少,基因扩增、重排和缺失,
 染色体杂合性丢失(LOH)和纯合性丢失;
(2)表观遗传或表基因组效应。

  一般而言,体细胞突变所形成的癌易感基因属于低外
显率、低危险度基因,与散发癌发生相关,它们与环境因
素作用紧密相关,涉及不同的信号转导途径和不同类型的
基因。
                            目录
         组织器官中的分布   基因组损伤、变异      细胞死亡/   细胞
                                  周
                                  分化基因    期控制
环境因素                              基因            肿瘤

                                  DNA修复   其他
         代谢作用       信号转导改变        功能
                                  基因
                                  基因




                             肿瘤


       环境因素与肿瘤易感基因作用在肿瘤形成中的作用




                                                 目录
(三)肿瘤发生发展与胚系遗传改变/体细胞
       遗传改变有关

    除了胚系特异性突变可成为高外显率、高危
险度的癌易感基因外,胚系也可通过体细胞传递低外
显率、低危险度的癌易感基因信息。

其中有2种途径:
1. 通过有丝分裂过程中的染色体重组,成为癌易感
   纯合子。在这种情况下,体细胞无需发生新的突
   变。
2. 体细胞发生新的突变,使具有抗性的基因缺失,
   而具有易感的基因扩增,成为癌易感杂合子。

                           目录
  抑癌基因的失活是细胞癌变和肿瘤形成的关键
性因素之一。经典的“二次打击”学说认为,正常
胚系如在胚胎期发生1个抑癌等位基因突变失活,
另一等位基因在出生后发生杂合性丢失(LOH),
则2个抑癌等位基因均失活。

  若胚系中有1个抑癌等位基因业已存在突变,
则在胚胎期或出生后更易发生另一抑癌等位基因的
LOH或突变。




                          目录
  近年来的研究已大大丰富了“二次打击”学说,发现
了新的抑癌基因失活方式:
  ①胚系是正常的但在胚胎期发生1个等位基因突变失
活,胚胎期后另一等位基因又发生CpG岛甲基化。
  ②胚系是正常的但在其后发育过程中2个等位基因先后
发生CpG岛甲基化。
  另外,还有一种情况上已述及,即单倍型不足也可引起
肿瘤,这里列示了单倍型不足的两种情况:
 胚系是正常的,但在其发育过程中由于单等位基因突
 变、缺失或沉默而造成单倍型不足;
 有一个胚系等位基因结构不正常,而且它被一直遗传
 下来,形成单倍型不足。单倍型不足致使抑癌基因的
 基因剂量不足,起不到应有的抑癌作用。
                             目录
肿瘤抑制基因功能丢失的途径
突变事件    甲基化作用




                目录
(四)分子表型与临床表型有关
  分子表型(molecular phenotype)包括等位基因、基
因型、单倍型、基因组合(genes set)、转录组谱、蛋白
组谱和各种分子作用谱。

  目前,科学家们正在探索癌发生发展过程是否存在特
异性分子表型;分子表型是否与癌的不同临床表型或不同
阶段状态相对应,是否与肿瘤对环境因素和治疗的不同反
应性相对应,这些问题对于癌的早诊、分型、治疗和预防
至关重要。


                                      目录
             部分分子表型及其临床意义
 癌4           分子表型                临床意义
白血病   38 genes set      能准确分类急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性
                        粒细胞白血病(AML)
      胸腺发育不同阶段LyL1、     可准确区分T前体细胞来源ALL(T-ALL)和B前
      HOX11 和TAL1表达谱    体细胞来源ALL。HOT11高表达的T-ALL患者预后
                        良好
      CD10+CD58         ALL微小残留癌细胞特异表达CD10和CD58
      Ph1(9号和22号染色体易位   95%以上慢性粒细胞白血病特异发生
      产生BCR-ABL融合基因,激
      活原癌基因abl的表达
肺癌    21 gene set       与肺癌转移相关
乳腺癌   4组特异基因表达谱         根据4组基因表达谱可将乳腺癌分为4种类型:①
                        表达雌激素受体和具有腔细胞表达谱型②不表
                        达雌激素受体和具有肌上皮细胞表达谱型③
                        ERBB2过表达型④具有正常乳腺表达谱型
      70 genes set      预后预测准确率达83%
      9genes set        与耐药性相关
卵巢癌   3组特异基因表达谱         可将卵巢癌分为3种类型:①具有正常表达谱型
                        ②表达混合基质细胞和侵润淋巴细胞表达谱型
                        ③细胞周期相关基因高表达谱型
                                                  目录
(五)肿瘤发生表观遗传学及表观基因组学变化
  主要表现为癌细胞DNA甲基化作用发生异常。

 1.人恶性肿瘤基因组DNA呈现全面的低甲
   基化特征

   即5甲基胞嘧啶含量明显降低(降低幅度为20%~60
 %)。低甲基化作用主要发生在卫星序列、重复序列、
 中心粒区域和原癌基因中,其后果是引起染色体不稳
 定性和非整倍体,转座子激活和原癌基因激活。



                               目录
2. 癌细胞基因组范围内CpG岛的甲基化程度升高

   但这种升高不是平均或随机分布,而是因基因而
 异,形成局部高甲基化。因此,癌甲基化图谱呈多样
 性。这一特征在直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、
 肺癌、乳腺癌,睾丸癌、脑瘤、白血病中均已有报告。




                            目录
3.癌细胞中抑癌基因因CpG岛呈现高甲基化而失活
   在家族性乳腺癌和直肠癌中,不发生突变的抑癌基
 因经常发生CpG岛高甲基化作用,而在发生了突变的抑
 癌基因CpG岛不发生甲基化作用。据此认为,CpG岛甲
 基化作用在癌发生中属于第2次打击。在散发性乳腺癌和
 直肠癌中,抑癌基因CpG岛甲基化作用在总体水平上与
 家族性癌差不多,但在不同抑癌基因中发生的频率不同,
 因此认为在散发癌中,抑癌基因CpG岛甲基化作用既可
 作为第1次打击,也可作为第2次打击。



                              目录
  需 要 指 出 的 是 , 在 多 种 肿 瘤 中 , 大 部 分 抑 癌 基因
CpG岛被甲基化,但在少数肿瘤中,只有个别抑癌基因
的CpG岛发生甲基化作用,如BRCA1的甲基化作用仅发
生于乳腺癌和卵巢癌, VHL甲基化作用发生于肾腺癌和血
管母细胞瘤,GSTP1甲基化作用发生于前列腺癌、乳腺癌
和肾癌,P15INK4b甲基化作用发生于白血病。上述甲基
化作用都发生在癌发生的早期,这为癌早期诊断提供了依
据。


                                             目录
4. 癌发生发展中抑癌基因CpG岛甲基化
       具有一定特异性

  即在癌发生发展中基因组范围或抑癌基因CpG岛
甲基化图谱不是随机变化的。CpG岛的特异性甲基化
序列图谱可作为分子标签表明肿瘤的某种生物学特性
及临床表型。




                           目录
5.在肿瘤细胞中,经常可见基因印迹的丢失

  最典型的例子是儿童肿瘤。在儿童肿瘤细胞染色体
11p15的H19/IGF-2座位是印迹基因所在处,由于印迹基
因IGF-2原先甲基化等位基因发生去甲基化,致使双等
位基因表达,基因印迹丢失,其效果是过表达,并引起
转化抑制RNA(H19)的丢失。




                                  目录
 6. DNA甲基化作用参与肿瘤的发生发展

     典型例子是急性早幼粒细胞白血病(acute
promyelocytic leukemia, APL)。

     APL发生过程中会形成PML-RAR(维甲酸受体)融
合蛋白(一种转录调节物),该融合蛋白结合于RARβ启
动子,PML的转录抑制结构域指导抑制RAR招募甲基转
移酶DNMT1和DNMT3a,使RARβ基因CpG岛发生程序
外从头(de novo)甲基化作用,并通过与组蛋白去乙酰
化酶的协同作用,永久性关闭该基因,使细胞分化功能破
坏。
                                  目录
抑癌基因CpG岛甲基化作用在抑制抑癌基因活性的
 同时,也干扰和破坏了与之相关的信号途径,如
 Rb/p16INK4α( 细 胞 周 期 抑 制 蛋 白 )/cdk4 途 径 ,
 p53/p14ARF/MDM2途径网络等。

在乳腺癌和子宫癌中, 雌激素和孕激素受体基因被
 甲基化后就失去了对类固醇激素的反应性。而维甲
 酸受体β2基因的高甲基化使其不能与维甲酸结合,
 从而使维甲酸失去诱导细胞分化的能力。

表基因组效应可以直接影响细胞的遗传性质和基因
 组稳定性,后者则可介导细胞癌变 。



                                             目录
                                              增强紫外线吸收       增强致癌物结合
启动子甲基化作用                            自发性脱氨     xishou吸收      作用




                                                                       表
                                                                       遗
                                                                       传
                   外显子1                         外显子2
                                                                       学
                                                                       过
                                                                       程




                                                                       遗
                                                                       传
                                                                       学
                                                                       过
Pathways紊乱   微卫星不稳定性      增加G→A突变   增加C→T突变     增加CC→TT突变    增加G→T突变   程




             表遗传学过程及其对遗传学过程的影响
   甲基化位点
  A 抑癌基因和DNA修复基因CpG岛高甲基化作用使它们失活,导致
    相关的pathway紊乱、微卫星不稳定性和突变的发生
  B 由于基因编码区甲基化胞嘧啶发生自发性脱氨、紫外线吸收和甲基
    化CpG优先结合致癌物而增加各种突变发生率                                              目录
    关于基因组范围内低甲基化作用如何参与致
癌目前认为有3种机制——

①DNA低甲基化促进了有丝分裂的重组,导致杂合性
 丢失(LOH)和核型重排。此外,中心粒序列去甲
 基化则使染色体非整倍体化。
②转座元件的再活化,如本来处于沉默状态的LINES
 核Alu等重复序列由于去甲基化而活跃起来,可能
 移动到基因组其他位置,破坏正常基因的功能。
③基因组印迹的丢失后可能导致与细胞增殖和转化相
 关的基因过表达,而与细胞分化和凋亡相关的基因
 被阻遏。

                            目录
  三、其他疾病也涉及易感基因
(一)糖尿病是一类遗传因素与环节因素
  相互作用所致血糖失调综合征
目前糖尿病(diabetes)分为4大类——
1型:主要由于胰岛素自身免疫反应引起β细胞分泌胰岛素功
   能缺陷,现已鉴定出40余个候选易感基因,但其作用
   机制不清。
2型:95%以上。遗传缺陷主要是β细胞胰岛素分泌功能缺陷
   和外周组织(骨骼肉、脂肪、肝)对胰岛素敏感性下
   降(胰岛素低抗);可发生胰岛素基因缺陷、胰岛素
   受体缺陷、胰岛素受体后及特异性信号系统缺陷和胰
   岛素作用靶组织遗传缺陷等,但其发病机制尚不清楚。
   目前通过GWAS鉴定出20个候选的易感基因。
特殊类型
妊娠糖尿病
                           目录
  有一类特殊类型的2型糖尿病称为成年发病型
糖尿病(MODY),属单基因病。


    目 前 已 鉴 定 出 6 种 ——MODY1 、 DODY2 、
MODY3、MODY4、MODY5、MODY6,分别由肝
核因子4α(HNF-4α)、葡糖激酶(GCK)、肝核
因子-1α(HNF-1α)、胰岛素启动子因子-1(IPF-
1α ) 、 肝 核 因 子 -1β ( HNF-1β 或 TCF2 ) 、
βA2/NEUROD1等基因突变所引起。




                                         目录
(二)高血压也是由遗传因素与环境相互作用引起

 从遗传学角度,高血压(hypertension)病可划分为

 单基因遗传性高血压(hereditary hypertension):有糖
  皮质激素可矫正的醛固酮增多症、盐皮质激素增多症、
  Liddle综合征遗传性高血压,分别由醛固酮合成酶基因
  /11β-羟化酶基因、11β-羟化醇脱氢酶II基因、肾脏远
  曲小管上皮钠通道基因(ENaC)的突变所致。

 原发性高血压(essential hypertension)



                                          目录
  原发性高血压的发病机制和易感基因目前尚不明确。
尽管有些基因如血管紧张素原,血管紧张素转换酶、肾
素、α-内收蛋白(α-adducin,一种细胞膜、址素骨架蛋
白,可与钙调蛋白结合)、G蛋白β3亚单位和上皮钠通
道等基因在原发性高血压的状况下发生了结构或表达的
改变,但尚不能确定它们就是易感基因。

  近期采用GWAS鉴定了原发性高血压的若干基因,
其中最受关注的是ATP2B1基因。该基因编码一种膜蛋白,
具有钙泵特性,能将高浓度胞内钙泵出细胞外,而高浓
度胞内钙可引起血管内皮细胞收缩,增高血压,故该基
因在血压控制中具有重要作用。这对于阐明血压升高的
遗传机制和病理生理机制,进行早诊早治和预防具有重
要意义。
                             目录
(三)精神神经性疾病与也有一些候选基因

   精神神经性疾病中有些属于单基因遗传病,如亨廷
顿舞蹈病、脆性X综合征和脊髓小脑共济失调等,其发病
原因是由于动态突变即DNA重复序列的不稳定扩增所致。
2种常见重要的疾病阿尔采海默病(Alzheimer’s disease,
AD)和帕金森病(Parkinson’s disease, PD)涉及与脑神
经突触斑块沉积和神经纤维缠结相关的代谢通路和信号
转导途径上的基因,腓骨肌萎缩和神经鞘磷脂沉积病则
分别与参与髓磷脂生物合成和胆固醇运输的基因相关。



                                         目录
  1.确定精神分裂症易感基因难度较大
 精神分裂症(schizophrenia)虽然有明显遗传倾向,但用孟
  德尔规律和性连锁方式不能解释其遗传规律。
 迄今已采用候选基因策略、基因组扫描和GWAS策略试图鉴
  定其易感基因。曾经对一些与神经信号传递相关通路上的基
  因如多巴胺受体基因(DRD)。5-羟色胺基因(5-HT),
  儿 茶 酚 甲 基 转 移 酶 基 因 ( COMT ) 和 骆 氨 酸 羟 化 酶 基 因
  (HT)、脯氨酸脱氢酶基因(PRODH)、神经调节素基因
  (NRG1)、反结合素基因(DTNBP1)和G蛋白信号调节
  因子4(RGS4)、钙调节神经磷酸酶受体γ基因(PPP3CC)等
  进行了大量的家系和散发病例的研究;有的还在动物模型中
  进行验证。
 由于精神分裂症具有与其他很多因素重叠,表型、遗传模式
  分析难度大,不确定性高。目前还不能确定精神分裂症的易
  感基因。
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2.阿尔采海默病易感基因鉴定工作正在进行中
阿尔采海默病(AD)又称老年性痴呆。

AD分家族性和散发性两类。

AD患者脑组织中有大量淀粉样蛋白(β-amyloid protein, AP)
 沉积,AP 的前体APP基因和早老素(presenilin)基因的突变
 与小部分家族性AD的发病直接相关。采用AD转基因的小鼠模
 型的实验证明APP具有神经毒性,引起神经元细胞凋亡,出现
 与人AD相似的症状和病理特征,而载脂蛋白E基因(ApoE)
 被认为是和家族性或散发性AD的危险因子,ApoE有3个等位基
 因,其中ApoE-ε4纯合子比杂合子或不含该等位基因的人危险
 性大,发病早。不携带该等位基因的个体患病几率可降低40%。
 同时具有ApoE-ε4和APP基因突变的家族,其AD发病年龄提前。
 但也发现很多携带ApoE-ε4等位基因的人并不患AD。
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