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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS:
penicilinas
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
NATUREZA
PEPTÍDICA
DOS
ANTIBIÓTICOS
processos
fermentativos
2
Obtenção de matéria-prima para a semi-síntese
dos antibióticos b-lactâmicos
H H
N N S
S O
O N O N O
HO
O O
CO2H NH2 CO2H O
penicilina G
processo de cefalosporina C
hidrólise enzimática
seletiva
H2N S H2N S
N N O
O O
CO2H CO2H O
Ácido 6-aminopenicilânico Ácido 7-aminocefalosporânico
(6-APA) (7-ACA)
3
N
O
Semi-síntese dos antibióticos penicilínicos
CO2H
e cefalosporânicos
H2N S H2N S
N N O
O O
CO2H CO2H O
Exemplo
H2N S
N O
O
CO2H O
Agente acilante mais usual
(outros: ácidos carboxílicos e anidridos)
4
Representação esquemática de
diferenças entre bactérias Gram-positivas e negativas
5
FINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES
1 2 3 4
6
Similaridade estrutural:
antibiótico b-lactâmico x resíduo D-ala-D-Ala
R
1,48 1,38
H H H
N
1,25
1,40 S
O 1,52
1,17 1,40 N
O
penicilina O OH
R
1,53 1,32
H
N
1,24
O
1,47
H
1,53 H
1,24 1,32 N
O
D-Ala-D-Ala
O OH
7
Interferência dos b-lactâmicos na formação da parede
celular bacteriana
penicilinas
1 2 3
cefalosporinas
1 2 3
Cefalosporinas são menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3
para facilitar a abertura do anel b-lactâmico quando este for atacado pela transpeptidase.
8
A reatividade peculiar do anel b-lactâmico
amida
terciária
..
b-lactâmico
9
INSATABILIDADE DOS COMPOSTOS b-LACTÂMICOS
Hidrólise em meio ácido
Hidrólise em meio ácido com auxílio da cadeia lateral
A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico
10
PENICILINAS RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO
NH2
H S
N
H S
N N
O O
N O OH
O
OH O
O ampicilina
O
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)
NH2
H S
biodisponibilidade 50-90%
H
N
N S NH2
O H S O N
N
N O O
O
OH O N O
O ampicilina
HO OH
O O
fenoximetilpenicilina O
(penicilina V) amoxicilina
biodisponibilidade 50-90% 11
NH2
INATIVAÇÃO PELA AÇÃO DE b-LACTAMASE
1 2
3 4
A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico
12
INSERÇÃO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL
Bloqueio do acesso do fármaco
ao sítio ativo da b-lactamase
o volume do grupo deve ser
devidamente controlado para
não prejudicar a ação
antibiótica
13
PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE
O O
H S H S
N N
O O N O N
O OH O OH
O O
meticilina
O Onafcilina
H S H S
N N
O O
N H N O N O
N SO O N H S
OH N N OH H S
PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE E AO MEIO ÁCIDO
O O N
N Cl O O Cl
O meticilina N O nafcilina
O N
O OH OH
O Cl OH
O O O
O oxacilina O
O cloxacilina
N H O dicloxacilina
N S N H S
N N H S
N
N Cl Cl
O O N
O N
O OH OH
O Cl OH
O O O
oxacilina O
cloxacilina dicloxacilina
14
Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas
Esquema de
membrana/parede
de bactéria Gram-negativa
proteína lipopolissacarídeo (LPS)
proteína
porina O polissacarídeo
lipídeo A
cadeia lateral com
porção mais
grupamentos externa da
membrana
hidrofílicos
lipoproteína
peptidoglicano
aumento de hidrossolubilidade
da molécula
membrana
citoplasmática
difusão por porinas da parede fosfolipídeos
15
Penicilinas de espectro ampliado a
espécies Gram-negativas
*
apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo:
possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo 16
Pró-fármacos de ampicilina empregados para incremento na absorção oral
Ruptura in vivo de ésteres aciloxialquílicos
esterase
formaldeído
17
Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade:
ação antibiótica prolongada
H
N S O
+N
O N H O
O
O O NH2
benzilpenicilina-procaína
H
N S
+ +
N N
O N H2 H2
O
O O
2
Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R)
Administração IM em veículo oleoso forma depósito
18
Mecanismo da inibição irreversível de b-lactamases
pelo ácido clavulânico
19
SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco
AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE b-LACTAMASE
hidrólise
ampicilina sulbactama
20
