antibioticos beta lactamicos penicilinas cefalosporinas e correlatos

Document Sample
antibioticos beta lactamicos penicilinas cefalosporinas e correlatos Powered By Docstoc
					Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG
    Faculdade de Ciências Farmacêuticas




       QUÍMICA FARMACÊUTICA II



ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS:
              penicilinas



           Prof. Diogo T. Carvalho
               Alfenas - 2012
 NATUREZA
 PEPTÍDICA
    DOS
ANTIBIÓTICOS


   processos
 fermentativos




                 2
       Obtenção de matéria-prima para a semi-síntese
               dos antibióticos b-lactâmicos


                   H                                                     H
                   N                                                     N           S
                               S                       O
               O           N                                         O           N               O
                                                  HO
                   O                                                     O
                               CO2H                        NH2                       CO2H            O
penicilina G
                                       processo de                                       cefalosporina C
                                   hidrólise enzimática
                                          seletiva
         H2N           S                                     H2N             S

                   N                                                     N               O
           O                                                     O
                       CO2H                                                  CO2H            O


    Ácido 6-aminopenicilânico                              Ácido 7-aminocefalosporânico
             (6-APA)                                                 (7-ACA)


                                                                                                           3
                                                      N
                                              O
          Semi-síntese dos antibióticos penicilínicos
                                                  CO2H
                      e cefalosporânicos


  H2N             S                    H2N            S

              N                                   N             O
      O                                   O
                  CO2H                                CO2H          O


  Exemplo


H2N           S

          N           O
  O
              CO2H        O

                                      Agente acilante mais usual
                                  (outros: ácidos carboxílicos e anidridos)

                                                                              4
           Representação esquemática de
diferenças entre bactérias Gram-positivas e negativas




                                                        5
    FINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES




1                 2                 3                 4

                                                                 6
                                    Similaridade estrutural:
                    antibiótico b-lactâmico x resíduo D-ala-D-Ala

 R
1,48     1,38
                H H H
                N
        1,25
                1,40                S
O                1,52
                1,17     1,40   N
                O
penicilina                      O       OH


 R
 1,53    1,32
                H
                N
        1,24
 O
                1,47
                                H
                  1,53                  H
                1,24     1,32   N
                O

D-Ala-D-Ala
                                O       OH
                                                                    7
    Interferência dos b-lactâmicos na formação da parede
                            celular bacteriana

                        penicilinas




1                               2                                   3




                        cefalosporinas




1                               2                                   3

Cefalosporinas são menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3
        para facilitar a abertura do anel b-lactâmico quando este for atacado pela transpeptidase.
                                                                                                         8
A reatividade peculiar do anel b-lactâmico




  amida
 terciária




             ..
                  b-lactâmico

                                             9
INSATABILIDADE DOS COMPOSTOS b-LACTÂMICOS

             Hidrólise em meio ácido




  Hidrólise em meio ácido com auxílio da cadeia lateral




  A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico
                                                              10
                  PENICILINAS RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO


                                                              NH2
                                                                     H            S
                                                                     N
          H             S
          N                                                                  N
O                                                               O
                   N                                                     O                  OH
      O
                                OH                                                    O
              O                                                     ampicilina
                            O
fenoximetilpenicilina
   (penicilina V)


                                                                                 NH2
                                                                                           H           S
      biodisponibilidade 50-90%
                 H
                                                                                           N
                                N           S                 NH2
                  O                                                  H            S O              N
                                                                     N
                                        N                                                      O                O
                            O
                                                    OH          O            N                              O
                                    O                                                     ampicilina
                                                         HO                                 OH
                                                O                        O
                  fenoximetilpenicilina                                               O
                     (penicilina V)                                 amoxicilina



                            biodisponibilidade 50-90%                                                  11
                                                                                  NH2
    INATIVAÇÃO PELA AÇÃO DE b-LACTAMASE




1                         2




                 3                            4


    A abertura do anel b-lactâmico anula o efeito antibiótico
                                                                12
INSERÇÃO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL




                        Bloqueio do acesso do fármaco
                        ao sítio ativo da b-lactamase




                         o volume do grupo deve ser
                        devidamente controlado para
                            não prejudicar a ação
                                 antibiótica



                                                      13
                                   PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE

                                 O                                                                 O
                                      H            S                                                    H                S
                                      N                                                                 N

                         O       O             N                                                   O                 N
                                          O                OH                                               O                     OH
                                                       O                                                                     O
                                 meticilina
                                  O                                                                Onafcilina
                                       H           S                                                    H                S
                                       N                                                                N
    O                                                          O
N            H                                 N                                                   O                 N O
             N        SO          O                        N             H            S
                                                               OH        N                                            N            OH H              S
                     PENICILINAS RESISTENTES À b-LACTAMASE E AO MEIO ÁCIDO
                                           O                                                               O                          N
                     N             Cl O                            O                                        Cl
         O                       meticilina       N                 O                                  nafcilina
                                                                                                                                       O         N
                 O               OH                                                           OH
                                                                             O                                                    Cl                         OH
                         O                                                                O                                                O
    O   oxacilina                                                                                                                                        O
                                                               O    cloxacilina
N            H                                                                                                             O dicloxacilina
             N           S                                 N           H              S
                                                                       N                                                 N            H              S
                                                                                                                                      N
                     N                             Cl                                                           Cl
         O                                                          O             N
                                                                                                                                       O         N
                 O                OH                                                          OH
                                                                             O                                                    Cl                         OH
                             O                                                            O                                                O
        oxacilina                                                                                                                                        O
                                                                        cloxacilina                                              dicloxacilina




                                                                                                                                                             14
Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas


                                                 Esquema de
                                               membrana/parede
                                           de bactéria Gram-negativa
                                          proteína                lipopolissacarídeo (LPS)
                                                       proteína
                                 porina                                  O polissacarídeo
                                                                           lipídeo A
cadeia lateral com
                                                                            porção mais
  grupamentos                                                               externa da
                                                                            membrana
   hidrofílicos
                                                                   lipoproteína

                                                                            peptidoglicano
aumento de hidrossolubilidade
        da molécula
                                                                           membrana
                                                                           citoplasmática



difusão por porinas da parede                fosfolipídeos




                                                                                   15
            Penicilinas de espectro ampliado a
                 espécies Gram-negativas




        *




   apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo:
possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo   16
Pró-fármacos de ampicilina empregados para incremento na absorção oral




             Ruptura in vivo de ésteres aciloxialquílicos




                     esterase
                                                            formaldeído

                                                                          17
Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade:
          ação antibiótica prolongada

             H
             N               S                     O
                                         +N
         O           N                    H   O
                 O
                     O           O                           NH2

                     benzilpenicilina-procaína


                 H
                 N           S
                                              +         +
                                              N         N
             O        N                       H2        H2
                 O
                         O       O
                                     2


                     Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R)


Administração IM em veículo oleoso                     forma depósito
                                                                        18
Mecanismo da inibição irreversível de b-lactamases
             pelo ácido clavulânico




                                                     19
SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco

AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE b-LACTAMASE




                           hidrólise




       ampicilina              sulbactama

                                                 20

				
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posted:6/8/2012
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