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									      Réunion Inter-Régionale
   d’enseignement des Internes
DES, AFSA, AFS de Médecine Interne

    CYTOPENIES AUTO-IMMUNES
               &
   ANGIŒDEMES Á BRADYKININE



            Nice le 18 juin 2011
                        CYTOPENIES AUTO-IMMUNES
                        Organisateur : Pr E. ROSENTHAL

 9h-h30: Anémies hémolytiques auto-immunes: diagnostics et traitements en 2011
(Pr Jean-Gabriel FUZIBET)
 10h15: Purpura thrombopénique auto-immun: terminologie, définitions
consensuelles et données épidémio-cliniques récentes (Pr Eric ROSENTHAL)
 11h30: Purpura thrombopénique auto-immun: les recommandations thérapeutiques
récentes (Pr Bertrand GODEAU)
 12h15: Discussion de cas cliniques (Johan COURJON, Nihal MARTIS)

                        ANGIŒDEMES Á BRADYKININE
                         Organisateur : Dr P.Y JEANDEL

 14h15: Physiopathologie: quoi de neuf en 2011? (Dr Alessandra ALLIERI-
ROSENTHAL)
 15h00: Aspects cliniques. Classification (Dr Stéphane GAYET)
 15h45: Prise en charge thérapeutique (Dr Pierre-Yves JEANDEL)
 16h30: Discussion
  PTI
  Niederdorfstrasse 88, 8001 Zürich,
  Suisse +41 43 499 06 44 ‎
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• Nouvelle terminologie

• Données « épidémiologiques » classiques
    Incidence, prévalence
    Mortalité, qualité de vie

• Données « épidémiologiques » récentes
    Hospitalisations, caractéristiques des séjours
    Traitements
                       Le‎PTI,‎c’est‎:
Problème pour Tous les Internes    Un enfant en Ch’ti


Comme les PTT sans le T            ThromboPénie Immune
                       Le‎PTI,‎c’est‎:
Problème pour Tous les Internes     Un enfant en Ch’ti


Comme les PTT sans le T            ThromboPénie Immune
                     Le PTI


 Une « maladie rare » fréquente
 De « l’hématologie » prise en charge par les
  internistes
 Deux « centres de référence » et des « centres de
  compétences »
Centres de Référence et Compétence
Cytopénies auto-immunes




     Centre de
     Référence
   coordonnateurs


     Centre de
 Référence associé


 Centre de compétence
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-
         12/ald_2_pnds_pti_imune_enft_adulte_web.pdf
                       Nouvelle terminologie



- PTI (ou ITP) = ThromboPénie Immune ou Immune ThrombocytoPenia
         Thrombopénie < 100G/L
         Thrombopénie Immune primaire = isolée
         Thrombopénie Immune secondaire = ex PTI-LLC

    PTI nouvellement               PTI                                 PTI
      diagnostiqué              Persistant                          Chronique
0                      3 mois                       12 mois


                          30%                                          <5%
                                   Guérison spontanée

- PTI réfractaire = échec de splénectomie et PTI sévère
- PTI sévère = saignement
- Rémission complète : Plaquettes > 100G/L, réponse > 30G/L + 2 x base
                                             Rodeghiero F et al, Blood 2009;113:2386-93.
PTI : épidémiologie



   Données‎d’incidence‎limitées:‎1‎à‎4‎pour‎100‎000
     2.25 / 100 000 Danemark
     ~ 4 / 100 000 Royaume Uni
     ~ 6 / 100 000 USA


   Prévalence: 1 à 5 pour 10 000


                                  Frederiksen H. Blood 1999;94:909-13
                                  Neylon AJ. Br J Haematol 2003;122:966-74
                                  Segal JB. J Thromb Haemost 2006;4:2377-83
                                  Fogarty PF. Curr Opin Hematol 2007;5:515-19
                                  Abrahamson PE. Eur J Haematol 2009; 83:83-89
                                  Schoonen WM. Br J Haematol 2009;145:235-44
  PTI : épidémiologie


     Age médian: 56 ans




                                                *




Frederiksen H. Blood 1999;94:909-13   Neylon AJ. BJH 2003;122:966-74
PTI : épidémiologie




 • Incidence ↑ avec l’âge
  • Femme > Homme ?
                            Abrahamson PE. Eur J Haematol 2009; 83 83-89
      Mortalité associée au PTI



• Mortalité faible < 1.5 %
  – Sauf PTI réfractaires à la splénectomie avec
    plaquettes < 30 000/mm3
 Décès chez les patients avec un PTI




            • HR 1,6 (IC 95%: 1,3-1,9)
• Causes de décès : infection 19%, saignement 13%)

                              Schoonen WM et al. BJH 2009; 145: 235-244
                     Risque de saignement chez l’adulte avec un PTI

                   Correlation with platelet numbers and                           Modèle pronostique sur 1800 PTI
                                                                                   de la littérature
                             bleeding severity
                                            0=    No bleeding
                                            1=    Minimal bleeding after trauma
                         4                  2=    Spontaneous but self-limited
                                                  bleeding
                                            3=    Spontaneous bleeding requiring
                                                  special attention
Bleeding manifestation




                         3                  4=    Severe life-threatening
                                                  bleeding


                         2



                         1



                         0
                             10 20   40 50 60     80      100      120      140
                                       Platelet count x 103/µL




       Lacey & Penner. Semin Thromb Hemost 1977;3:160–174                                 Cohen YC et al. Arch Intern Med 2000;160:1630–1638
      Subgroup Analysis of Odds of Hemorrhage
              in 117 Patients With ITP

Age (y)   Person-   No. of   Person-     Odds           P
          years     events   time        Ratio
                             incidence
                             rates
<40       257       1        0.4         1.0            -



40 – 60   177       2        1.1         2.8            NS



>60       67        7        10.4        28.9           <.01




                                                Cortelazzo et al, Blood 1991
Risque de saignement chez l’adulte avec un PTI

                                      Age is an independent risk factor for
                                               severe/fatal bleeds                Mortalité à 5 ans:
                                                                                   2.2% avant 40 ans
                                     100       Fatal bleed                         47.8% après 60 ans !
                                      90       Major nonfatal bleed
Predicted 5-year bleeding risk (%)




                                      80

                                      70
                                                                                  Comorbidités:
                                      60                                           IRC
                                      50                                           HTA non contrôlée
                                      40                                           Fièvre, infection
                                      30
                                                                                   Ethylisme
                                      20

                                      10
                                                                                   Hépatopathie chronique
                                       0                                           Ulcère
                                            <40             40–60          >60
                                           n=571            n=240         n=183
                                                      Age group (years)



                                                                                       Cohen YC et al. Arch Intern Med 2000;160:1630–1638
                                    Score hémorragique

                 Age                                       Muqueuses
Age > 65 ans                          2      Epistaxis unilatérale*                      2

Age > 75 ans                          5      Bulles hémorragiques endobuccales           5
                                             et/ou gingivorragies
                                             Epistaxis bilatérale*                       3
                                             Lésion purpurique intrabuccale isolée       2


                Peau                                          Organes
Purpura cutané localisé*              1      Métrorragies sans déglobulisation           4
Purpura ecchymotique localisé*        2      Metrorragies avec-2‎g‎d’Hb*                10
                                             Hémorragie digestive sans perte Hb          5
Purpura pétéchial 2 localisations     2
(ex : Thorax+jambes)*                        Hémorragie digestive avec-2g Hb ou         15
                                             choc*
Purpura généralisé ou extensif        3
sous traitement*                             Saignement‎au‎fond‎d’œil                    5
Purpura ecchymotique diffus*          4
                                             Hémorragie cerebromeningée                 15

                                              Khellaf et al, Haematologica 2005, 90:829-832.
Impact sur la qualité de vie




          Mathias SD et al. Health Qual Life Outcomes 2008;6:13
                   Paroles de patients
         Mathias SD. Health Qual Life Outcomes 2008;6:13

•   “Mes plaquettes font le yoyo
•   Je me sens toujours fatiguée
•   J’ai peur de saigner
•   Je ne m’éloigne plus de chez moi
•   Je n’ai plus aucun projet
•   L’angoisse m’inhibe
•   Je suis dépendant de mon chiffre de plaquettes
•   On t’a battue ?
•   On est très fragile sans rate
•   Je ne supporte plus la cortisone
•   Je n’ai plus de désir sexuel


                   Ma vie a changé ……………!”
       Conséquences physiques

• Symptômes liés à la maladie
  – Fatigue
  – Complications hémorragiques
• Effets indésirables des traitements
  – Corticoïdes
  – Danazol
   Conséquences psychologiques

• Diminution de l’activité sociale
  – Arrêt maladie, des sports et loisirs
• ANXIETE
  – Peur de saigner
  – Peur des infections
• Image corporelle négative
  – Ecchymoses, prise de poids, lipodystrophies,
    virilisation, cicatrices
Evaluation des effets secondaires des corticoïdes du risque
hémorragique par les patients et les hématologistes

Questionnaire                          •Apparence: 1-4
80 patients vs 83 hématologistes       •Symptomes émotionnels: 6-9
18 effets secondaires des stéroïdes    •Symptomes physiques: 10-16
                                       •Autres: 17-18




                                         Evaluation des effets
                                             des stéroïdes
                                             moins bon par
                                         les patients (p <0.05)

                                        Médecins plus inquiets
                                        du risque hémorragique



                                           Guidry J. Eur J Haematol 2009
                ITP-PAQ et PTI

Mathias SD. Health Qual Life Outcomes 2007;5:11
A disease-specific measure of health-related quality of life for
    use in adults with ITP: Its development and validation
                    ITP-PAQ
• ITP-PAQ
  – Patient Assessment Questionnaire
  – Spécifique du PTI de l’adulte
  – 3 centres de références (NY, OK, CA)
  – 10 échelles de QdV comprenant 44 items
    identifiés dans la littérature (39 articles) et des
    groupes de patients (7 à 8 par centre /
    interview semi-directif)
                             Mathias SD. Clin Ther 2007;29:950-62
-Fatigue: 90%
-Effets
secondaires: 87%
-Peur, stress,
anxiété: 73%
-Retentissement
sur le Travail: 87%
-Absences: 67%
-Sexualité: 67%
Excellente corrélation ITP-PAQ et SF-36
    Mathias SD. Health Qual Life Outcomes 2008;6:13

                              Corticoïdes




Hémorragies et Fatigue

    Modèle conceptuel d’évaluation de la Qualité de vie
      « Plaquettes basses = symptômes associés + effets IIaires » =
                     déterminants de la qualité de vie
                Buts du traitement
• Eviter les saignements
   – Remonter les plaquettes au dessus de 30 x 109 /L (?)
   – Traitement minimal ou abstention si taux de plaquettes
     « acceptable »
• Améliorer la Qualité de Vie
   – Limiter les effets indésirables des traitements
   – Limiter la « médicalisation » (bilans, consultations,
     hospitalisations)
   – Limiter les contraintes (régime, ….) et le stress
    ITP International Working Group
             Rodeghiero F. Blood 2009




Importance de
l’évaluation de la
Qualité de Vie
Données issues du PMSI et
transmises par le laboratoire AMGEN

Février 2011


               Présentée avec l’autorisation
               de AMGEN France
     Données PMSI dans le PTI


                 PTI Adulte + Enfant                                                   PTI Adulte
- 4320 patients PTI (2008) vs. 4651 patient PTI (2009)         - 3417 patients PTI (2009)

- 11 354 séjours (2008) vs. 14 024 séjours (2009)              - 11 171 séjours (2009)

- 440 établissement ont vu au moins 1 patients PTI             - 409 établissement ont vu au moins 1 patients PTI

- 6% des établissement voient 50% des patients PTI 2009        - 8% des établissement voient 50% des patients PTI 2009

- Evolution du nombre de splénectomie dans le PTI:             - Nombre de splénectomies dans le PTI de l’adulte en
                                                               2009 : 200



         number of splenectomies

   271     250     265      240             228
                                                         202
                                    202


  2003    2004     2005    2006    2007    2008     2009         Rq de méthodologie:

                                                                 - Les données PMSI sur le PTI prennent en compte
                                                                 les patients hospitalisés (y compris hospi de jour /
                                                                 ambulatoire)

                                                                 - les consultations externes ne sont pas
                                                                 comptabilisées
  Patients et nombre de séjours (1)


Sur l’année 2009: 3 274 patients PTI ont eu au moins 1 hospitalisation


                            Nb de patients     Total Séjours           Nbr Séjours
                                                                     moyen/patient/an
 Patients 18 à 40 ans            906              2 700                    3.0

 Patients 41 à 60 ans            834              3 098                    3.7

  Patients> 60 ans              1 546             5 373                    3.5

        Total                   3 274             11 171                   3.4


                         47% des patients                           Les patients
                        hospitalisés pour un                   ont en moyenne + de 3
                          PTI ont > 60 ans                         séjours par an
   Patients et nombre de séjours (2)


Qualification pour les 3 274 patients

                %Patients   %Patients    %Patients    %Patients    %Patients    %Patients
                 avec 1       avec 2       avec 3       avec 4       avec 5     avec 6 et +
                Séjour/an   Séjours/an   Séjours/an   Séjours/an   Séjours/an   Séjours/an


Patients 18 à     55%          13%          7%           6%           4%           15%
   40 ans
Patients 41 à     46%          17%          7%           9%           5%           16%
   60 ans
Patients> 60      51%          16%          7%           8%           4%           14%
    ans
    Total         51%          15%          7%           8%           4%           15%



       51% des patients sont
      hospitalisés 1 fois dans                         Quelque soit la tranche d’âge
              l’année                                 ~20% des patients hospitalisés
                                                             >= 5 fois par an
     Patients et durée de séjour (1)



 Rq: 9 720 séjours pour lesquels DMS = Durée moyenne de séjour

                   Total Séjours   Total Séjours   Total Séjours   Total Séjours   Total Séjours    Total Séjours
                   DMS = 0 jour    DMS = 1 jour    DMS = 2 jours   DMS = 3 jours   DMS = 4 jours   DMS >= 5 jours
                   (ambulatoire)
Patients 18 à 40       215            1 432            172             123             122              325
      ans
Patients 41 à 60       141            1 869            147             123              93              274
      ans
 Patients> 60          268            3 022            221             165             165              843
     ans
     Total             624            6 323            540             411             380             1 442



                   65% des séjours ont une durée
                                                                                      15% des séjours
                        moyenne de 1 jour
                                                                                       ont une durée
                                                                                     moyenne >= 5 jours
  Patients et durée de séjour (2)



 Focus sur le poids des séjours dont la DMS >= 5j par tranche d’âge


                             Total Séjours    Total Séjours   Ratio
                                             DMS >= 5 jours


      Patients 18 à 40 ans      2 389             325         14%

      Patients 41 à 60 ans      2 647             274         10%

        Patients> 60 ans        4 684             843         18%




Rq: 9 720 séjours pour lesquels DMS = Durée moyenne de séjour
   Hospitalisation et IgIV


Sur l’année 2009:

- 3 274 patients PTI ont eu au moins 1 hospitalisation

- 1 627 patients PTI ont eu au moins 1 hospitalisation + IgIV
(50% des patients hospitalisés)




                       Nb patients hospitalisés   Nb patients hospitalisés +   Ratio
                                                             IgIV
Patients 18 à 40 ans             906                         486               54%

Patients 41 à 60 ans             834                         415               50%

Patients > 60 ans               1546                         702               45%


                                                           Les jeunes reçoivent plus
                                                                 d’IgIV lors des
                                                                hospitalisations
   Hospitalisation et IgIV


Sur l’année 2009:


- 1 627 patients PTI ont eu au moins 1 hospitalisation + IgIV

- 26 893 flacons d’IgIV ont été utilisés

- 3 323 séjours + séances d’IgIV

         - 2 167 séjours liés au PTI, pendant lesquels administration d’IgIV
         - 1 156 séances d’IgIV programmées
   Nombre d’hospitalisations avec IgIV

Qualification pour 1 603 patients ayant eu au moins 1 hospi + IgIV




                                                         Les patients jeunes ont plus
                                                         d’hospitalisations avec IgIV

Nombre annuel de séances/séjours avec    1         2       3         4        5 et +
         administration IgIV

         Patients 18 à 40 ans           58%       15%     8%         5%        14%

         Patients 41 à 60 ans           56%       20%     7%         6%        11%

          Patients > 60 ans             61%       17%     9%         3%        10%

                Total                   59%       17%     8%         4%        12%




                                                            24% des patients sont
                          ~60% des patients ont 1       hospitalisés >=3 fois par an
                        hospitalisation + IgIV par an   et reçoivent des IgIV lors de
                                                             ces hospitalisations
  PTI et Mabthera (1)


Sur l’année 2009:


- 652 patients ont reçu du Mabthera       Séjours    Séances
  (20 % des patients hospitalisés)         400        1 294




- 138 patients ont reçu Mabthera + IgIV   Séjours    Séances
(21% de patients Mabthera)
                                            140        110



                                              L’administration du
                                            Mabthera est programmée
                                               dans 72% des cas
PTI et Mabthera (2)




                          Nb patients PTI     Nb patients PTI          Ratio
                           hospitalisés     hospitalisés + Ritux
   Patients 18 à 40 ans        906                  154                17%

   Patients 41 à 60 ans        834                  178                21%

    Patients > 60 ans          1546                 320                21%



                                                            L’administration du
                                                             Mabthera est plus
                                                          importante chez les + de
                                                                  40 ans
    PTI et Mabthera / Flacons


- 3 039 flacons de Mabthera (eq de 500 mg) ont été utilisés en 2009


Nb flacons      1 flacon   2 flacons   3 flacons   4 flacons   5 flacons    6 flacons    7 et +
 de 500

Patients 18 à    11%         5%          11%         43%         17%          10%         3%
   40 ans

Patients 41 à    13%         11%         9%          41%         10%          11%         5%
   60 ans

Patients > 60    13%         12%         8%          37%         13%          10%         6%
     ans

    Total        12%         10%         9%          40%         13%          10%         5%




                                                                        28% des patients Mabthera
                                            40% des patients           reçoivent > 4 flacons de 500
                                           Mabthera reçoivent 4                   par an
                                            flacons de 500 en
                                             moyenne par an
Publication Centre Henri Mondor
Résultats




                                    57 Patients
                          Coût global / an / patient= 7 294€

             27 patients (47%)                         12 Patients (21%)
             Hospitalisés                             Hospitalisés + IgIV
               Sous groupe 1                                     Sous groupe 2
   Caractéristiques des hospitalisations          Caractéristiques des hospitalisations
   Durée d’hospitalisation, jours   12.3 ±29      Durée d’hospitalisation, jours   20 ±39
   Séjours ≥48h                     23/27         Séjours ≥48h                     12/12
   Fréquence séjours par patient    2.1           Fréquence séjours par patient    2.9
   Séjours <48h                     8/27          Séjours <48h                     3/12
   Fréquence séjours par patient    3.5           Fréquence par patient            4.3

Coût / an par patient = 15 334€                Coût / an par patient = 26 581€
                                                   Etude Henri Mondor       Données PMSI /
                                                                             FicheComp
                    Année                              2005 / 2006                2009

      % patients PTI ayant eu au moins 1                  47%                      ?
                hospitalisation
         Age des patients hospitalisés              50 ans (moyenne)       47% des patients
                                                                        hospitalisés ont > 60 ans
 Nombre‎d’hospitalisations(brèves+longues)‎/‎        5.6 (moyenne)           3.3 (moyenne)
                   patient
   (sous groupe des patients hospitalisés)
% patients PTI hospitalisés ayant reçus des IgIV          44%                     50%

Age des patients hospitalisés et ayant reçus des    55 ans (moyenne)    44% des patients ont > 60
                     IgIV                                                        ans
                 Nombre moyen                              7.2          24% des patients ont plus
  d’hospitalisations(brèves+longues)‎/‎patient‎                           de 3 hospitalisations
 (sous groupe des patients hospitalisés +IgIV)
% patients hospitalisés ayant reçu du Mabthera            30%                     20%
                                   BIBLIOGRAPHIE
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– Téléchargeable sur Orphanet
– Livret PTI plastifié (Madame
  Michelin, LFB S.A., ZA de
  Courtaboeuf - 3 avenue des
  Tropiques - 91 940 Les Ulis
  Mathias SD. Health Qual Life Outcomes
               2008;6:13
Symptômes physiques         N =15 (%)

  Fatigue                    14 (93)

  Saignements                8 (53)

  Ecchymoses                 8 (53)

  Effets II des stéroïdes    13 (87)

  Effets II autres trts      8 (53)
 Retentissement psychique du PTI
Symptômes                 N = 15 (%)

  Peur, stress, anxiété    11 (73)

  Dépression                7 (47)
  Baisse activité          11 (73)

  Absentéisme              10 (67)

 Social sport              10 (67)

								
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