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ASSOCATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM)
Syndrome X fragile
Fragile X Premature Ovarian Insufficiency (FXPOI)
Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS)
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Référence : ANPGM_ 0 47 Numéro de version : 1.0
Date de Création : Mai 2009
Date de validation en assemblée plénière: 15/06/2009
Date de la remise à jour :
Motif :
Validation :
Nom Hôpital Date
Rédacteur(s) Valérie BIANCALANA CHU de Strasbourg Mai 2009
Bénédicte Gérard Robert Debré, AP-HP
Pascale Saugier Veber
CHU de Rouen
Vérificateur(s) Sous-groupe Retard Mental 15/06/2009
Pierre Boisseau (Nantes)
Christophe Philippe (Nancy)
Chérif Beldjord (Paris Cochin)
Gaétan Lesca (Lyon)
Isabelle Creveaux (Clermont Ferrand)
Jean-Paul Bonnefont (Paris Necker)
Martine Raynaud (Tours)
Approbateur(s) Bureau ANPGM : 15/06/2009
Michel GOOSSENS Hôpital Henri Mondor-APHP
Marc DEPLECH Hôpital Cochin-APHP
Michel VIDAUD Hôpital Beaujon-APHP
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Fragile X Premature Ovarian Insufficiency (FXPOI)
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SOMMAIRE
I. Résumé sur les mutations du gène FMR1 et leur transmission
II. Indications pour l’analyse génétique
A. Cas index
a. Suspicion clinique syndrome X fragile
b. Insuffisance ovarienne précoce liée au gène FMR1 (FXPOI)
c. Ataxie – tremblements liés au gène FMR1 (FXTAS)
B. Apparenté
C. Diagnostic Prénatal
III. Arbres décisionnels pour l’analyse génétique de la répétition (CGG)n
A. Stratégies d’étude de la répétition (CGG)n
B. Cas index
C. Apparenté
D. Diagnostic prénatal
Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire pour le syndrome X fragile,
FXPOI et FXTAS.
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I. Rappels sur les mutations du gène FMR1 et leur transmission
Le gène FMR1 (OMIM 309550) est localisé en Xq27.3. Il code pour une protéine RNA-binding (FMRP).
Ce gène comporte comme particularité un trinucléotide CGG dans sa partie 5’ UTR dont le nombre de
répétitions est variable. Différentes classes d’allèle ont été définies au FRAXA Best Practice Meeting de
l’European Molecular Quality Network en novembre 2001 (le FRAXA Guidelines est disponible sur le site de
l’EMQN et a été mis à jour en 2006 :
http://www.emqn.org/emqn/BestPractice/mainColumnParagraphs/05/document/EMQN%20guidelines%20FR
AX_2006.pdf
Table 1 : Les différentes clases d’allèle au locus FRAXA et leur transmission (source EMQN)
Allèle Nombre de répétitions Transmission
6 – 49 répétitions Bien que des instabilités mineures aient été décrites pour des
en général non allèles de 46-49 répétitions, elles sont jugées comme non
pure mais significatives et ne nécessitent pas de conseil génétique.
Normal interrompues par
des triplets AGG
les allèles
contenant 29 et
30 répétitions
sont les plus
fréquents.
Instabilité possible lors de la transmission mais une transition en
Zone mutation complète n’a jamais été rapportée
intermédiaire Diagnostic prénatal est recommandé pour une femme porteuse
d’un allèle à partir de 55 répétitions CGG pour tenir en compte
une éventuelle imprécision de l’estimation du nombre de
50-58 répétitions
répétitions et pour conserver une marge de sécurité par rapport
au plus petit allèle rapporté comme ayant subi une transition en
mutation complète (59 CGG).
Conseil génétique dans la famille indiqué car les apparentés sont
à risque d’être porteurs d’allèle ≥ 55 répétitions.
Instable lors de la transmission.
Un homme porteur d’une prémutation transmet une prémutation à
toutes ses filles. D'exceptionnels cas de réversion en allèle Zone
Intermédiaire ou Normal ont été décrits.
Prémutation Une femme porteuse d’une prémutation transmet son allèle à
≥ 59 – 200 répétitions risque dans 50% des cas. Le risque de transition vers une
mutation complète augmente avec la taille de la prémutation et
est supérieur à 99% lorsque la prémutation maternelle comporte
plus de 100 répétitions CGG. Le plus petit allèle décrit pour être
passé en mutation complète en une génération comporte 59
CGG sans interruption AGG.
Instable lors de la transmission
Mutation > 200 répétitions avec Une femme porteuse d’une mutation complète transmet son
complète méthylation anormale allèle à risque dans 50% des cas. Elle transmet alors une
mutation complète dans 99% des cas : de très rares cas de
réversion en allèle Prémuté, Zone Intermédiaire ou Normal ont
été rapportés.
Les rares cas rapportés d’hommes avec mutation complète ayant
eu des enfants, ont eu des filles avec une Prémutation.
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Les mosaïques :
A noter que les mutations complètes ne sont pas seulement instables durant leur transmission mais
également au niveau somatique. Cette instabilité peut conduire à trois types de mosaïque cellulaire :
1 / la mosaïque de nombre de répétitions CGG qui est fréquente
2 / la mosaïque de mutation complète et de prémutation qui est assez fréquente (environ 20% des
cas) :
3 / la mosaïque de mutation complète et d’allèle normal (ou mutation complète, prémutation et allèle
normal) qui représente environ 1% des patients atteints de syndrome X fragile.
Par ailleurs, les allèles supérieurs à 200 répétitions CGG ne sont pas toujours associés à une méthylation
anormale : il existe notamment des cas de méthylation partielle pour les allèles entre 200 et 300 CGG, on
parle de mosaïque de méthylation.
De rarissimes cas de mosaïque tissulaire ont également été rapportés : :dans ce cas, une prémutation est
détectée dans un tissu et une mutation complète est retrouvée dans un autre tissu.
II. Contexte clinique pour l'analyse génétique
A. Cas index
a. Le syndrome X fragile (Martin-Bell Syndrome)
Le syndrome X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental monogénique, avec une
incidence estimée de 1 homme sur 4000 et une femme sur 8000.
Le syndrome X fragile est causé dans 99% des cas par une mutation complète du gène FMR1 qui
aboutit à une perte de la transcription et donc de la traduction de la protéine FMRP. Le gène FMR1
comporte 17 exons. Dans de rares cas, le syndrome est causé par une mutation ponctuelle ou une
délétion du gène FMR1.
Chez les hommes, le retard mental est modéré à sévère. Les signes précurseurs sont le plus souvent un
délai d’acquisition du langage et des troubles du comportement pouvant inclure une hyperactivité. Environ
30% des hommes atteints présentent des signes d’autisme. Par ailleurs, il existe une dysmorphie faciale
avec des oreilles de grande taille et décollées et un visage long. Une macroorchidie est fréquente après la
puberté.
L’atteinte chez les femmes est en général plus modérée : environ la moitié des femmes porteuses d’une
mutation complète présentent des signes de déficience intellectuelle avec un QI<70 dans 25% des cas.
Les femmes atteintes présentent souvent une anxiété et une timidité importante. L’atteinte chez les femmes
est probablement corrélée au ratio d’inactivation : « chromosomes X normaux / chromosomes X avec
mutation complète » dans le cerveau.
Les signes cliniques ne sont ni spécifiques, ni constants et, notamment chez le jeune enfant, le
retard mental est parfois le seul signe d’appel.
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Figure 1 : Diagnostic génétique du syndrome X fragile : arbre décisionnel pour la prescription des analyses
génétiques pour un(e) cas index(e).
N : normal; ZI : zone intermédiaire; P : prémutation
Signes cliniques de syndrome X fragile
Fragile
Recherche mutation complète
Génotype = N Génotype = ZI Génotype = P Génotype = mutation complète +/- mosaïque
99 % exclusion Diagnostic syndrome X fragile
diagnostic syndrome X fragile confirmé
Faiblissime risque ou délétion
de mutation
1 % risque complète en
mutation ponctuelle ou délétion mosaïque tissulaire
Selon clinique +/- mode de transmission
Fragile Selon clinique +/- mode de transmission
Recherche mutation ponctuelle, délétion
Fragile Recherche mutation complète
sur un autre tissu (fibroblastes)
b. Fragile X premature ovarian insufficiency, FXPOI
FXPOI est caractérisé par un taux élevé de FSH et une ménopause précoce (avant l’âge de 40 ans). Les
femmes porteuses d’une prémutation présentent une FXPOI dans 20% des cas alors que la fréquence
est de 1% dans la population générale.
Une prémutation du gène FMR1 peut être recherchée devant une ménopause précoce familiale ou
isolée.
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Figure 2 : Diagnostic génétique de fragile X Premature Ovarian Insufficiency (FXPOI): arbre décisionnel
pour la prescription des analyses génétiques pour une proposante
Signes cliniques d’insuffisance ovarienne précoce
Recherche prémutation
Si absence prémutation Si présence prémutation
Pas de lien établi entre insuffisance ovarienne précoce et allèles Signes cliniques observés peuvent être liés
non prémutés au site FRAXA * à la prémutation
* : A noter que des études (Bretherick KL, 2005, Bogeda B, 2006) suggèrent un risque accru d’Insuffisance Ovarienne
ou délétion
Précoce pour les femmes porteuses d’un grand allèle normal ou d’un allèle en zone intermédiaire, mais ce risque est à
confirmer par des études complémentaires.
c. Fragile X tremor/ataxia syndrome, FXTAS
FXTAS est un syndrome neurologique d’apparition tardive qui est retrouvé chez les hommes
porteurs d’une prémutation du gène FMR1. Le diagnostic est porté sur des critères cliniques,
neuroradiologiques, moléculaire, voire neuropathologiques. Les principaux signes cliniques sont une ataxie
cérébelleuse et un tremblement intentionnel, qui peuvent s’associer à un déclin intellectuel, une neuropathie
périphérique et des signes parkinsoniens.
La pénétrance de FXTAS est incomplète chez les hommes porteurs d’une prémutation. La pénétrance de
l’ataxie et des tremblements est de 17%, 38%, 47% et 75% pour des hommes âgés de 50-59, 60-69, 70-79
et plus de 80 ans respectivement. Il y a une corrélation entre le nombre de répétitions et les symptômes
moteurs et cognitifs.
Des cas de FXTAS ont été rapportés chez des femmes porteuses d’une prémutation mais ils sont trop rares
pour pouvoir en estimer la pénétrance.
Figure 3 : Diagnostic génétique de fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS): arbre décisionnel pour la
prescription des analyses génétiques pour un(e) proposant(e)
Signes cliniques de fragile X Tremor Ataxia Syndrome
Recherche prémutation
Si absence prémutation Si présence prémutation
Pas de lien établi entre fragile X Tremor Ataxia Syndrome et Signes cliniques observés peuvent
allèles non prémutés au site FRAXA. être liés à la prémutation
ou délétion
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B. Apparenté
Un conseil génétique doit être proposé aux apparentés dans les cas suivants :
Mise en évidence d’une mutation complète ou d’une prémutation (≥ 59 CGG)
Mise en évidence d’un allèle dans la zone intermédiaire (50 x 58 CGG)
Mise en évidence d’une délétion intragénique ou d’une mutation ponctuelle du gène FMR1
Un diagnostic chez une personne apparentée et symptomatique peut être réalisé.
Un diagnostic chez une personne apparentée asymptomatique ne peut être réalisé que si elle est
majeure, dans le respect du Décret n° 2008-321 du 4 avril 2008, « Art. R. 1131-5 » :
« Chez une personne asymptomatique mais présentant des antécédents familiaux, la prescription d'un
examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d'une consultation médicale
individuelle. Les examens ne peuvent être prescrits chez un mineur ou chez un majeur sous tutelle que si
celui-ci ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates.
Cette consultation est effectuée par un médecin œuvrant au sein d'une équipe pluridisciplinaire rassemblant
des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe se dote d'un protocole type de prise en charge et se
déclare auprès de l'Agence de la biomédecine selon des modalités fixées par décision du directeur général
de l'agence. l'agence.
A noter que le risque de FXPOI doit être pris en compte lors de l’annonce d’un résultat de prémutation
à une femme dans le cadre d’un possible projet parental.
C. Diagnostic prénatal
Le diagnostic prénatal dans le cadre d’un risque de syndrome X fragile peut être proposé dans
les cas suivants :
femme porteuse d’un allèle supérieur ou égal à 55 répétitions CGG, qu'il s'agisse d'une PM
ou d'une FM.
femme porteuse d’une délétion ou d’une mutation ponctuelle du gène FMR1
homme porteur d’une mutation complète : les cas d’hommes porteurs d’une mutation
complète ayant eu des filles sont très rares et elles sont porteuses d’une prémutation. Par
ailleurs des études menées sur des spermatozoïdes d’hommes porteurs d’une mutation
complète ont montré que ces spermatozoïdes sont porteurs d’une prémutation. Il n’y a donc
pas de risque démontré de transmettre une mutation complète à une fille pour un homme
porteur d’une mutation complète. Cependant ces observations reposant sur des études très
restreintes, l’intérêt de proposer un diagnostic prénatal à un homme porteur d’une mutation
complète, peut être considéré par mesure de sécurité.
Il n’y a pas lieu de proposer un diagnostic prénatal à un homme porteur d’une prémutation.
Le diagnostic prénatal peut être réalisé quel que soit le sexe du fœtus, masculin ou féminin.
Mais la connaissance du sexe fœtal est indispensable à l’interprétation des données
biologiques.
L’interruption médicale de grossesse ne sera envisagée que si le fœtus est porteur d’une mutation
complète, en mosaïque ou pas, retrouvée dans au moins un tissu testé (trophoblaste et/ou cellules
amniotiques).
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A noter que la moitié des filles porteuses d’une mutation complète exprimeront un retard mental, en
général plus modéré que celui observé chez les garçons, mais le futur statut clinique d’un fœtus de sexe
féminin porteur d’une mutation complète ne peut être prédit au niveau individuel.
III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique de la répétition CGG
Les figures suivantes détaillent les stratégies d’étude de la répétition CGG du gène FMR1.
La recherche de mutation ponctuelle et de délétion est basée sur la PCR et la séquence. Ces
mutations ne sont pas détectées par les stratégies ci-dessous sauf en cas de délétion emportant la répétition
CGG.
A. Analyse génétique :
Le génotypage est basé sur la détermination du nombre de triplets CGG +/- la détermination du statut
de méthylation.
De très nombreuses techniques permettent d’effectuer cette analyse et donnent des résultats de
génotypage plus ou moins complet, la combinaison d’au-moins deux techniques étant en général nécessaire
pour assurer un génotypage de tous les allèles possibles (N, ZI, P, M +/- mosaïque cellulaire).
On compte parmi les techniques possibles :
Southern blot avec étude de méthylation
Southern blot sans étude de méthylation
PCR “standard” avec seuil de détection +/- élevé (jusqu’à environ 100 CGG en moyenne)
Méthyl-sensible PCR (MS PCR)
Triplet-primed PCR (TP PCR)
Long Range PCR – blot (LR PCR)
Kit Abbott
Il est difficile de représenter toutes les combinaisons de techniques possibles. Il y a des possibilités de
faux positifs et/ou faux négatifs liées aux limitations techniques spécifiques à chaque méthode : ces
limitations doivent apparaître clairement dans la conclusion du rapport adressé au clinicien.
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B. Cas index
Figure 4 : Stratégie d’étude de la répétition CGG chez le cas index. Arbre décisionnel pour génotypage
selon la combinaison de techniques la plus couramment utilisée : une technique de PCR et une technique
de Southern blot.
Patient
SOUTHERN PCR *
HOMME Zone intermédiaire Mutation HOMME Zone intermédiaire HOMME
1 allèle normal ou prémutation complète 1 allèle normal Pas d’allèle détecté
+/- Prémutation
FEMME mosaïque FEMME FEMME
2 allèles normaux 2 allèles normaux 1 allèle détecté
PCR * SOUTHERN
SOUTHERN
Femme homozygote
Zone intermédiaire Zone intermédiaire : 2 allèles normaux
Prémutation
Prémutation Prémutation
Zone intermédiaire
+ prémutation et/ou
mutation complète Mutation complète
Mutation
Prémutation complète
+ mutation complète +/- mosaïque
* A noter que les conclusions des analyses PCR ne sont valables qu’en cas de caryotype
normal en ce qui concerne le nombre et la structure des chromosomes X.
Par ailleurs, une analyse PCR classique ne permet pas d’exclure les rares cas de patients
présentant une mutation complète en mosaïque cellulaire (environ 1% des patients porteurs
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d’une mutation complète sont également porteur d’un allèle normal en mosaïque. Cela signifie
un risque de faux négatif pour 99 patients identifiés avec une mutation complète).
Les allèles inférieurs à 10 répétitions CGG sont extrêmement rares et peuvent parfois
correspondrent à une délétion. Pour assurer un génotypage complet d’un allèle de ce type et
s’assurer qu’il ne s’agit pas d’une délétion associée à une mutation complète ou une délétion
pathogénique, il est recommandé de réaliser une PCR, un Southern blot et une séquence de
la région.
Une duplication en tandem de 49pb adjacente au triplet CGG qui touche la région des
amorces les plus couramment utilisées en PCR a été décrite dans la population Finlandaise
(Mononen T et al. Clin Genet. 2007; 72: 528-531). Il y a donc un risque de faux négatif : une
femme avec le variant et une mutation complète peut être génotypée en PCR comme normale
à cause des deux allèles normaux générés par le variant. Il est donc conseillé d’effectuer un
contrôle en Southern blot (ou autre technique de génotypage complet) pour les femmes
porteuses de deux allèles qui diffèrent de 16 répétitions environs (31 CGG et 47 CGG par
exemple, ou 20 et 36 CGG).
C. Apparenté
La stratégie diagnostique pour l’étude de la répétition CGG dans le cadre du diagnostic d’un apparenté,
symptomatique ou pas, peut être la même que celle schématisée en Figure 4.
Il est recommandé d’utiliser au-moins deux techniques complémentaires pour le diagnostic des apparentés.
Par ailleurs, il est essentiel d’utiliser une technique qui permet de détecter les mutations complètes : quel
que soit le résultat d’une analyse par PCR (N, ZI ou prémutation) : il faut compléter les analyses par une
technique qui permet de détecter une éventuelle mutation complète en mosaïque.
D. Diagnostic prénatal
Indication
Le diagnostic prénatal peut être organisé pour les cas décrits dans le chapitre II.C.
Prélèvements
Le laboratoire réalisant le prénatal doit s’assurer qu’il possède les échantillons nécessaires à la
réalisation de l’analyse :
le prélèvement de la mère est obligatoire (pour le contrôle de non contamination du
prélèvement fœtal par des cellules maternelles)
le prélèvement du père est très souhaitable dans le cas d’un fœtus féminin
les prélèvements des apparentés qui permettent de définir l’haplotype à risque chez la femme
enceinte sont nécessaires pour l’étude indirecte
Prélèvement fœtal : villosités choriales (ou culture) ou liquide amniotique (ou culture d'amniocytes) ?
Le diagnostic sur villosités choriales est le diagnostic le plus précoce, donc celui à privilégier si possible.
Le diagnostic sur villosités choriales permet de conclure dans les cas suivants :
Exclusion du syndrome de l’X fragile si le fœtus a hérité de l’allèle normal
Diagnostic du syndrome de l’X fragile si le fœtus est porteur d’une amplification de plus de 250
CGG (mutation complète)
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Le diagnostic sur villosités choriales ne pourra pas répondre avec certitude dans les cas suivants :
si le fœtus est porteur d’une amplification comprise entre 200 et 250 CGG : l’étude du liquide
amniotique est nécessaire pour connaître le statut méthylé/non méthylé de l’amplification (les
études de méthylation ne sont pas fiables sur villosités choriales car la méthylation n’est pas
encore complètement en place à ce stade de la grossesse). Ces cas sont très rares.
Si le fœtus est porteur d’une prémutation (59-200 CGG), il est recommandé de proposer l’étude
du liquide amniotique pour exclure la possibilité d’un mosaicisme tissulaire (prémutation dans les
villosités choriales et mutation complète dans les cellules amniotiques) ou le risque théorique
d’une transition tardive d’une partie des cellules prémutées en mutation complète. Ce contrôle
est notamment indiqué en cas de différence importante entre la prémutation de la mère et celle
du fœtus.
Remarque : Il peut être judicieux de prévoir d’emblée une ponction de liquide amniotique pour une femme
porteuse d’une petite prémutation, sachant qu’elle a une probabilité importante de transmettre une
prémutation en cas de transmission de l’allèle à risque.
Figure 5 : Stratégies diagnostiques pour l'analyse du gène FMR1 dans le cadre du diagnostic prénatal du
syndrome X fragile. Arbre décisionnel selon la combinaison de techniques la plus couramment utilisée : une
technique de Southern blot, une technique de PCR (CGG)n et une analyse familiale de marqueurs
microsatellites.
Diagnostic prénatal
Etude de la répétition (CGG)n Etude familiale de ségrégation de
SOUTHERN incluant les parents marqueurs microsatellites, incluant les
parents et les apparentés permettant
de définir l’haplotype à risque
Cf ***
Cet arbre décisionnel ne mentionne pas les analyses destinées à vérifier la non-contamination du
prélèvement fœtal par des cellules maternelles.
*** Etude familiale de ségrégation de marqueurs microsatellites
L’analyse de ségrégation de marqueurs microsatellites peut être utilisée en complément de l’analyse directe
d’étude de la répétition (CGG)n.
L’analyse de ségrégation de marqueurs microsatellites peut permettre d’obtenir un diagnostic prénatal
indirect mais plusieurs facteurs doivent être pris en compte pour l’interprétation :
- les évènements de recombinaison entre marqueur microsatellite et locus FRAXA
- les rares évènements de conversion génique des marqueurs microsatellites
- l’existence d’un allèle « cryptique » pour DXS548
- la nature de l’expansion de la mère (la transition en mutation complète dépend de la taille de la
prémutation quand la mère est prémutée)
- la possibilité d’un événement rare de rétraction de prémutation ou de mutation complète en allèle
normal
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Table 2 : Marqueurs microsatellites flanquant le locus FRAXA
Locus Hétérozygotie Taille Distance (kb) Séquence amorces
(pb)
DXS297 0.66 179-195 990 5'-TTGGACTTCCCAAGCCTCCACAA-3'
(VK23) 5-TTCTGAGTCTGTGCAGTGTATTTGTCAG-3'
DXS998 0.57 113-119 385 5’-CAGCAATTTTTCAAAGGC-3’
5’-AGATCATTCATATAACCTCAAAAGA-3’
DXS548 0.64 190-206 190 5'-AGAGCTTCACTATGCAATGGAATC-3'
(RS46) 5'-GTACATTAGAGTCACCTGTGGTGC-3'
FRAXAC1 0.67 145-165 7 5'-GATCTAATCAACATCTATAGACTTTATT-3'
5'-GATGAGAGTCACTTGAAGCTGG-3'
(CGG)n
FRAXAC2 0.80 145-165 12 5'-GACTGCTCCGGAAGTTGAATCCTCA-3'
5'-CTAGGTGACAGAGTGAGATCCTGTC-3'
DXS1215 0.55 242-250 460 5’-GGGCAAAACATTAAACCTCTC-3’
5’-GCCCTCTAAGTCATTACGCT-3’
DXS8091 0.76 89-111 660 5’-CACATTCAGGTTCCACAGG-3’
5’-CAAGATCCAGGCAAAAGTC-3’
Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire pour le syndrome X fragile,
FXPOI et FXTAS
(Source : Réseau "Maladies Neurologiques, Musculaires, Neurosensorielles et Retards Mentaux", Etat des lieux 2006)
Remise à jour Mai 2009
Le tableau sera complété pour la prochaine mise à jour
Ville Responsable Diagnos Souther Etude MS LR PCR TP PCR PCR Autres Recherc Etude
tic n blot (CGG)n PCR et blot Abbott techniq he indirect
Prénatal par ues mutatio e
PCR (précise n
r) ponctue
lle et
délétion
Bordeaux
Caen
Clermont-
Ferrand
Lyon
Marseille
Nancy
Nantes
Nantes
Paris
Cochin
Paris
Necker
Paris
Debré
Paris
Trousseau
Reims
Rennes
Rouen
St Etienne
Strasbourg
Toulouse
Tours
