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Fisiopatologia del Rene

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Fisiopatologia del Rene Powered By Docstoc
					                      FUNZIONI DEL RENE



• Formazione ed escrezione dell’urina
• Regolazione del bilancio idro-elettroltico e dell’equilibrio acido-base
• Eliminazione delle scorie metaboliche e dei composti tossici esogeni
• Riassorbimento di molte sostanze filtrate riutilizzabili dall’organismo

• Regolazione dell’eritropoiesi
• Regolazione della pressione sanguigna (sistema renina-angiotensina)
• Ricambio del calcio (1,25 diidrossicolecalciferolo)
                  COSTITUENTI DEL GLOMERULO



• Cellule endoteliali fenestrate
• Membrana basale glomerulare (MBG):
        strato centrale (lamina densa)
        due strati periferici (lamina rara interna ed esterna)
        collageno di tipo IV che forma una superstruttura a rete
        su cui si attaccano glicoproteine (laminina ed entactina)
        e proteoglicani dell’eparan solfato (perlecan)
                 carica e permeabilità della MBG
• Cellule epiteliali viscerali (podociti)
        processi digitiformi (pedicelli) separati da fessure di
        filtrazione sormontate da un sottile diaframma
• Cellule mesangiali con matrice mesangiale
                 CELLULE MESANGIALI




• Capacità contrattili
       recettori per trombossano, PGE2, citochine
       regolazione dell’afflusso ematico nel glomerulo
               formazione della preurina
       recettori per ADH e angiotensina II (ormoni vasocostrittori)

• Fagocitosi (proteine, immunocomplessi)

• Produzione di collageno (in risposta a TGF-b e PDGF)

• Secrezione di diversi mediatori
                  FILTRAZIONE GLOMERULARE




• Permeabilità all’acqua, ioni e piccoli soluti
• Impermeabilità alle proteine:
       direttamente proporzionale alle loro dimensioni ed alla
       loro carica (la MBG è ricca di cariche anioniche dovute
       ai proteoglicani ed alle sialoproteine delle cellule epiteliali
       ed endoteliali)
               l’albumina è quasi completamente esclusa per il
               suo P.M. (70.000 kd) e per la sua carica anionica
               (pI ~ 4,5)
                            TUBULI


• Tubulo prossimale
       Abbondanti e lunghi microvilli
       Numerosi mitocondri
       Estese interdigitazioni tra cellule

Funzioni: assorbimento di 2/3 dell’acqua e del sodio filtrati
          del glucosio, potassio, fosfato, aminoacidi e proteine

• Ansa di Henle
       Cellule piatte o basse con pochi microvilli

Funzioni: assorbimento del 15-25% di NaCl filtrato.
          Moltiplicatore controcorrente
  TUBULO CONTORTO PROSSIMALE




TRASPORTO Na+ ACCOPPIATO CON DIVERSE SOSTANZE:
• GLUCOSIO
• AMINOACIDI
• FOSFATO

SCAMBIATORE Na+/H+ (NH3)
      RAMO ASCENDENTE GROSSO, ANSA DI HENLE




                                                       Na+/K+ ATPase


                                                      Cl channel =
ROMK                                                  pore forming unit ClC-kb
(RENAL OUTER                                          + beta-subunit barttin
MEDULLARY K+
CHANNEL)




               TRASPORTO Na+ MEDIANTE IL COTRASPORTATORE
               Na+,K+,2Cl- (NKCC2)
                          TUBULI


• Tubulo distale
       Numerosi mitocondri
       Invaginazioni basali
       No microvilli

Funzioni: piccolo assorbimento di NaCl, assorbimento di calcio

• Dotto collettore
        Cellule chiare più numerose
        Celule scure

Funzioni: riassorbe NaCl e secerne K+ (aldosterone)
          secerne H+
          riassorbe acqua ed urea (ADH)
      TUBULO CONTORTO DISTALE


                                              WNK kinase



                                               Na+/K+ ATPase




TRASPORTO Na+ MEDIANTE IL COTRASPORTATORE
Na+,Cl- (NCCT)

Il Ca2+ VIENE ASSORBITO MEDIANTE IL CANALE LUMINALE
TRP5A E LO SCAMBIATORE BASOLATERALE Ca2+/Na+
                        DOTTO COLLETTORE




                                                         Na+/K+ ATPase



ROMK
(RENAL OUTER
MEDULLARY K+
CHANNEL)




          TRASPORTO Na+ MEDIANTE ENaC (EPITHELIAL Na CHANNEL)
        APPARATO JUXTA-GLOMERULARE



• Cellule juxta-glomerulari
        cellule simil-muscolo liscio nella media dell’arteriola
        afferente, granulose; producono renina

• Macula densa
   Parte del tubulo distale in prossimità del polo vascolare
   del glomerulo in cui le cellule tubulari sono più addensate
   e basse

• Cellule di connessione o cellule non granulose
       poste nello spazio tra arteriola afferente, macula densa e
       glomerulo, si continuano con cellule mesangiali
APPARATO JUXTA-GLOMERULARE
                          INTERSTIZIO



Capillari peritubulari fenestrati
fibroblasti
matrice (mucopolisaccaridi)

Malattie interstiziali acute: edema + infiltrazione di cellule della
flogosi acuta

Malattie interstiziali croniche: tessuto fibroso + infiltrazione delle
cellule della flogosi cronica
                 FILTRAZIONE GLOMERULARE




Frazione circolatoria renale

Portata circolatoria renale (ml/min): 1280 = 24%
                                      ____
Gittata cardiaca (ml/min):            5300
                     FILTRAZIONE GLOMERULARE
Clearance renale
Volume di plasma che viene “depurato” di una data sostanza nella
unità di tempo.

Cl (ml/min) =     UxV
                  _____
                   P

U= concentrazione della sostanza nell’urina (mg/ml)
V= volume dell’urina (ml/min)
P= concentrazione della sostanza nel plasma (mg/ml)

Cl=1 quando una sostanza capace di filtrare liberamente dal glomerulo
non viene né riassorbita né secreta dal tubulo.
Inulina, un polisaccaride inerte a basso p.m. (polimero del fruttosio presente nei
tuberi di molte piante), viene usato per lo studio della clearance glomerulare
(125 ml/min).
Nella pratica clinica si usa la creatinina (anidride della creatina), liberata
dalle cellule muscolari.
                   FILTRAZIONE GLOMERULARE




Cl = 0 quando una sostanza filtrata viene completamente riassorbita a livello
tubulare come l’emoglobina e il glucosio

Cl < 1 quando la sostanza viene parzialmente riassorbita come nel caso di
urea, acido urico, solfati

Cl > 1 quando una sostanza viene secreta a livello dei tubuli come nel caso della
penicillina e dell’acido p-aminoippurico (PAI). La clearance del PAI è
eguale alla quantità di plasma che attraversa il rene, cioè 650 ml/min.
                 FILTRAZIONE GLOMERULARE




Frazione di filtrazione glomerulare (FGR)

Velocità di filtrazione glomerulare
(ml/min) (clearance inulina):         125 = 20%
                                      ___
Portata renale plasmatica effettiva   625
 (ml/min) (valore ematocrito,
macromolecole):
                    CARATTERI FISICI DELL’URINA
Peso specifico:   normale 1015-1025
                  diabete insipido: 1003
                  diabete mellito: 1040

Quantità:         normale 1500 mL /24 ore
                  poliuria > 2 L/24 ore
                  oliguria < 500 mL/24 ore

Aspetto:          normale: limpida
                  si intorbida se alcalina per precipitazione di fosfati o per la
                  presenza di mucoproteine o di elementi corpuscolati (leucociti)

Odore:            sui generis dovuto al chetone ciclico, l’uronod
                  acetonico nel digiuno prolungato dei bambini e nel diabete

Colore:           giallo per la presenza di pigmenti biliari derivati dall’uro-
                  bilinogeno e dalla bilirubina (urocromo: urobilina+peptidi)
                  color marsala: escrezione di bilirubina in corso di epatite o di
                  ittero da ostruzione
                  CARATTERI CHIMICI E COMPONENTI NORMALI
                         E PATOLOGICI DELL’URINA


pH acido (4,5-7) dipende dal fosfato monobasico e acidi liberi

Urea costituisce il 90% dell’azoto totale urinario

Acido urico rappresenta il più abbondante prodotto terminale del
metabolismo purinico

Creatina e creatinina

Aminoacidi (5-10 g)

Proteine (100-300 mg)
         sindrome nefritica: ≤ 3 g/die
         sindrome nefrosica: > 3 g/die

Corpi chetonici
                     CARATTERI CHIMICI E COMPONENTI NORMALI
                            E PATOLOGICI DELL’URINA




Sedimento urinario

Eritrociti: nel normale < 1000/min nelle urine delle 3 ore
          microematuria: > 2 milioni nelle 24 ore
          macroematuria: grande quantità di sangue

Leucociti: si riscontrano normalmente
          aumentano in caso di ematuria

Cellule di sfaldamento delle alte (ureteri e tubuli) o dalle basse vie urinarie (uretra
e vescica)
                        CARATTERI CHIMICI E COMPONENTI NORMALI
                               E PATOLOGICI DELL’URINA


Sedimento urinario

Cilindri: gelificazione nei tubuli della glicoproteina di Tamm-Horsfall (mucoproteina)
          avviene nelle urine concentrate a pH acido (tubuli distali e collettori)

         è il segno più tipico di una nefropatia: sono lo stampo di un tubulo renale
         nel cui lume si sono accumulati materiali patologici

         - ialini: proteine gelificate (più frequenti)
                                                         glomerulonefrite acuta
         - granulosi: globuline filtrate
         - cerei: di natura lipoproteica (amiloidosi renale)
         - cellulari: elementi cellulari con matrice proteica
                      epiteliali: natura degenerativa
                      leucocitari: natura infiammatoria purulenta
                      ematici: natura emorragica
                             PATOLOGIA RENALE



• Le malattie glomerulari sono per la maggior parte mediate immunologicamente

• Le affezioni tubulari e interstiziali sono causate più spesso da agenti tossici e infettivi

• Benché sia comodo distinguere le diverse malattie renali in base alle diverse componenti
morfologiche (glomeruli, tubuli, interstizio e vasi sanguigni), alcuni agenti colpiscono più di
una struttura e la interdipendenza anatomica implica che il danno ad una di esse si
ripercuoterà secondariamente sulle altre

• La riserva funzionale del rene è grande: l’insufficienza renale compare quando la FGR è tra
il 20 e il 50% del normale
                      PATOLOGIA RENALE



L’iperazotemia è un’anomalia biochimica rappresentata dall’aumento
dell’azoto ematico e della creatininemia, correlabile ad una diminuzione
del FGR.

L’iperazotemia associata ad un insieme di segni e sintomi clinici e di
anormalità biochimiche viene chiamata uremia. Nell’uremia si hanno
anche alterazioni gastrointestinali, neuromuscolari (neuropatie
periferiche) e cardiovascolari (pericardite fibrinosa).
                  MALATTIE GLOMERULARI



• Poiché nella maggior parte dei casi sono su base infiammatoria
si parla di glomerulonefriti (GN)

• Si classificano in primarie e secondarie

Sia le manifestazioni cliniche che le alterazioni istologiche glomerulari
possono essere simili nelle glomerulopatie primitive e secondarie.
                      MALATTIE GLOMERULARI

Glomerulopatie primarie
  GN acuta diffusa proliferativa
    Post-streptococcica
    Post-infettiva
  GN rapidamente progressiva (con semilune)
  GN membranosa
  Malattia a lesioni minime (Nefrosi lipoidea)
  Glomerulosclerosi focale e segmentale
  GN membrano-proliferativa
  Nefropatia a IgA
  GN focale proliferativa
  GN cronica

Malattie sistemiche
 LES, diabete mellito, amiloidosi, sindrome di Goodpasture, poliarterite microscopica,
 granulomatosi di Wegener, porpora di Shonlein-Henoch, endocarditi batteriche

Nefriti ereditarie
 Sindrome di Alport
 Malattia da membrane sottili
                GLOMERULOPATIE


Dal punto di vista clinico si distinguono cinque
sindromi:
Sindrome nefritica acuta       Ematuria, iperazotemia,
                               proteinuria di lieve entità,
                               oliguria, edema ed ipertensione
GN rapidamente progressiva     Nefrite acuta, proteinuria e
                               insufficienza renale acuta

Sindrome nefrosica             Proteinuria > 3,5 g,
                               ipoprotidemia, iperlipidemia,
                               lipiduria, edemi
Insufficienza renale cronica   Iperazotemia, uremia che
                               progredisce con gli anni

Ematuria o proteinuria         Ematuria glomerulare;
asintomatica                   proteinuria subnefrotica
                          MALATTIE GLOMERULARI


FORME ACUTE
 - Essudative
   Presenza di essudato, ricco in leucociti, che coinvolge le anse glomerulari e proliferazione
   delle cellule endoteliali e dei podociti. Anse glomerulari dilatate e MBG ispessita. Cellule
   tubulari in rigonfiamento torbido.
 - Emorragiche
   Anse glomerulari ancora più dilatate e trombizzate, La capsula di Bowman è infarcita di
   eritrociti.
 - Proliferative
   Ispessimento della MBG più marcato e la proliferazione delle cellule endoteliali e
   mesanguali molto accentuato.
 - Membranose
   Notevole ispessimento della MBG e rigonfiamento dei podociti. Si nota la presenza di
   semilune, in conseguenza della eccessiva proliferazione delle cellule epiteliali. Le
   cellule, proliferando, dapprima comprimono e poi distruggono il glomerulo.
                         MALATTIE GLOMERULARI


FORME SUBACUTE
  - Intracapillari
     Ispessimento della MBG, semilune di podociti che comprimono le anse. Comparsa di fibre
     connettivali nel contesto delle semilune. Ricco essudato leucocitario nell’interstizio, nelle
     cellule tubulari gocce ialine.
  - Extracapillari
     Riduzione del lume delle anse, per aumento dello spessore della MBG e per l’aumento
     di volume e di numero delle cellule endoteliali.

FORME CRONICHE
Rappresentano l’evoluzione delle due forme precedenti. Estese aree fibrotiche e massicci
infiltrati infiammatori. Molti nefroni sono andati distrutti ed i glomeruli sono sostituiti da
materiale ialino. Col progredire del processo anche i vasi vanno incontro ad alterazioni di
tipo sclerotico.
                     GLOMERULONEFRITI
                        ASPETTI ISTOLOGICI

• Ipercellularità
Proliferazione delle cellule mesangiali, endoteliali e, in alcuni casi,
delle cellule epiteliali parietali
Infiltrazione leucocitaria, costituita da neutrofili, monociti e, talvolta,
da linfociti
Formazione di semilune. Si tratta di accumuli cellulari composti da
cellule epiteliali proliferate e da leucociti infiltrati nello spazio di
Bowman. Ruolo della fiibrina
• Ispessimento della membrana basale
Deposizione di materiale amorfo elettrondenso rappresentante proteine
plasmatiche disposte o sul versante endoteliale o su quello epiteliale o
all’interno della GMB stessa. Nella gran parte dei casi è subepiteliale
come nella GN membranosa. Si tratta di immunocomplessi, fibrina,
amiloide, crioglobuline.
                      GLOMERULONEFRITI
                         ASPETTI ISTOLOGICI

• Ialinizzazione e sclerosi
Ialinizzazione o ialinosi: accumulo di materiale omogeneo ed eosinofilo
nel glomerulo. Sono proteine plasmatiche o matrice mesangiale che
alla fine comporta una perdita della normale struttura del ciuffo
glomerulare (sclerosi). Denota un danno irreversibile.

Ulteriori alterazioni sono rappresentate da:
depositi di fibrina o di materiale abnorme (amiloide, lipidi)
                    GLOMERULONEFRITI
                      ASPETTI ISTOLOGICI



• Focale
Solo alcuni glomeruli presentano la lesione
• Diffuso
La maggior parte dei glomeruli (>75%) presentano la lesione
• Segmentale
Solo parte del glomerulo è interessato (la maggior parte delle lesioni
focali sono anche segmentali)
                           GLOMERULONEFRITI
                         PATOGENESI DEL DANNO

Nella maggior parte dei casi i meccanismi immuni sottendono sia
le forme primitive che quelle secondarie
I. Danno anticorpo-mediato
     A. Deposizione di immunocomplessi in situ
         1. Antigeni tissutali fissi intrinseci
            a. Antigene di Goodpasture (Nefrite anti-MBG)
            b. Antigene di Heymann (GN membranosa)
            c. Antigeni mesangiali
         2. Antigeni impiantati
            a. Esogeni (farmaci, lectine, agenti infettivi)
             b. Endogeni (DNA, immunoglobuline, immunocomplessi)
     B. Deposizione di immunocomplessi circolanti
         1. Antigeni endogeni (es. DNA, antigeni tumorali)
         2. Antigeni esogeni (es. prodotti infettivi)
     C. Anticorpi citotossici

II. Danno cellulo-mediato

III. Attivazione della via alternativa del complemento
              DEPOSIZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI IN SITU




Nefrite anti-MBG

L’antigene della membrana basale responsabile della nefrite è un componente
del dominio non-collageno (NC1) della catena a3 del collageno tipo IV

Dà luogo ad un deposito omogeneo diffuso lineare all’immunofluorescenza

Spesso gli anticorpi anti-MBG reagiscono crociatamente con altre membrane basali,
soprattutto quelle degli alveoli polmonari (sindrome di Goodpasture)

Rappresenta < 5% di tutte le GN umane ed è caratterizzata da grave danno
glomerulare con sviluppo di insufficienza renale rapidamente progressiva
               DEPOSIZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI IN SITU




Nefrite di Heymann

L’antigene della membrana epiteliale è localizzato nelle tasche interpedicellari delle
cellule viscerali ed è un complesso proteico formato dalla megalina (330 kd),
omologa ad un recettore per le lipoproteine a bassa densità, e dalla proteina
recettore associata (RAP, 44 kd).

Il fissarsi degli anticorpi alla membrana cellulare è seguito dall’attivazione del
complemento e quindi dalla desquamazione degli aggregati immuni che lasciano
la superficie cellulare per formare i caratteristici depositi sottoepiteliali.

All’immunofluorescenza il deposito appare granulare e interrotto

Il corrispondente clinco della nefrite di Heymann è la GN membranosa
               DEPOSIZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI IN SITU




Anticorpi contro antigeni impiantati

E’ dovuta ad antigeni circolanti che possono localizzarsi nei reni interagendo
con le diverse componenti intrinseche del glomerulo

•   DNA, che presenta affinità per i componenti della membrana basale
•   prodotti batterici, virali, parassitari, iatrogeni

Depositi di immunoglobuline di aspetto granulare.
                 NEFRITE DA IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI
                    (Tipo III delle reazioni di ipersensibilità)

Antigeni causali:
• Endogeni: LES
• Esogeni: Streptococco b emolitico, HBsAg, Virus Epatite C, Treponema
             pallidum, Plasmodium falciparum

Gli immunocomplessi si depositano o nel mesangio o tra cellule endoteliali e la
MBG (sottoendoteliali) o tra la MBG e i podociti (sottoepiteliali).

Se l’antigene è anionico, gli immunocomplessi si localizzeranno sul versante
Endoteliale.

Se l’antigene è cationico, si localizzeranno sul versante epiteliale (“humps”)

Se l’antigene è neutro, si localizzeranno nel mesangio.
                  NEFRITE DA IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI
                     (Tipo III delle reazioni di ipersensibilità)



All’immunofluorescenza si osservano come depositi granulari sulla membrana
basale o nel mesangio o in entrambe le sedi


Se l’esposizione all’antigene causale è limitata si ha fagocitosi degli i.c. da parte
dei macrofagi e delle cellule mesangiali con risoluzione (GN poststreptococcica)

In presenza di una continua esposizione ad antigeni, con ripetuti cicli di formazione
e deposito di i.c. come nel LES e nelle epatiti B e C si ha GN cronica (GN membrano
proliferativa)
           ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO E
          RIMOZIONE DEGLI IMMUNOCOMPLESSI

Gli immunocomplessi che non sono rimossi tendono a depositare
nelle membrane basali dei piccoli vasi sanguigni, in particolare in
quelli dei glomeruli renali.

Gli immunocomplessi che passano la membrana basale del glomerulo
legano il recettore Fc sui podociti renali, che giacciono sotto la
membrana basale.

Le lesioni conseguenti sono infiltrazione leucocitaria e proliferazione
mesangiale e delle cellule endoteliali.

Possono svolgere un ruolo in alcune malattie autoimmuni, come il
lupus eritematoso sistemico. Eccessivi livelli di i.c. circolanti
causano un enorme deposito di antigeni, anticorpi e complemento sui
podociti -> danno glomerulare.
        ANTICORPI ANTI-CELLULE GLOMERULARI


Anticorpi diretti contro antigeni mesangiali possono causare
mesangiolisi, seguita da proliferazione mesangiale.

Anticorpi contro cellule endoteliali provocano lesioni endoteliali
e trombosi intravascolari.

Anticorpi contro le cellule epiteliali viscerali provocano
proteinuria.
•   Immunità cellulo-mediata nelle glomerulefriti

Vi sono prove sperimentali che inducono a ritenere che cellule T nefritogene
sensibilizzate contribuiscano al danno glomerular:

    - infiltrazione di macrofagi e cellule T
    - riduzione del danno glomerulare a seguito di deplezione linfocitaria
    - lesione glomerulare dopo trasferimento di cellule T


•   Attivazione della via alternativa del complemento

Interviene certamente nella glomerulonefrite membrano-proliferativa, talora in
modo indipendente dalla deposizione di immunocomplessi.
              DANNO DELLE CELLULE EPITELIALI


Può essere determinato da:

- Anticorpi
- Tossine
- Citochine

E’ caratterizzato da:

-perdita dei pedicelli
- vacuolizzazione
- retrazione e distacco dalla MBG
- proteinuria (dal punto di vista funzionale)
                 MEDIATORI DEL DANNO GLOMERULARE


Cellule

• Neutrofili. Richiamati da agenti chemiotattici (soprattutto C5a).
Liberano proteasi (degradazione della MBG), radicali liberi derivati dall’ossigeno
(danno cellulare), metaboliti dell’acido arachidonico (riduzione del flusso
glomerulare)

• Monociti e linfociti. Infiltrano il glomerulo nelle reazioni anticorpo- e
cellulo-mediate e liberano citochine (adesione leucocitaria) e proteasi (danno della
MBG e cellulare)

• Piastrine. Si aggregano nel glomerulo liberando metaboliti dell’acido
arachidonico e fattori di crescita

• Cellule mesangiali. Possono produrre numerosi mediatori flogistici tra i
quali radicali liberi dell’ossigeno, citochine, fattori di crescita, eicosanoidi,
ossido nitrico ed endoteline
                     MEDIATORI DEL DANNO GLOMERULARE


Mediatori solubili

• Componenti chemiotattici del complemento. Determinano l’afflusso
dei leucociti. Il C5b-C9 causa lisi delle cellule e stimola le cellule mesangiali
a produrre ossidanti, proteasi.
• Eicosanoidi (metaboliti dell’AA: trombossano A2 e PGF2a; leucotrieni:
12 HETE, LTB4), ossido nitrico ed endoteline. Alterazioni emodinamiche.
• Citochine. IL-1 e TNF-a inducono adesione leucocitaria
• Chemochine. Proteina 1 chemiotattica per i monociti (MCP1) e RANTES
promuovono influsso di linfociti e monociti
• Fattori di crescita. Il PDGF è coinvolto nella proliferazione delle cellule
mesangiali; il TGF-b è coinvolto nella deposizione di ECM e nella ialinizzazione
che porta alla glomerulosclerosi propria del danno cronico
• Sistema della coagulazione. La fibrina si deposita nei glomeruli in seguito
a stimolazione dell’attività procoagulante dei macrofagi. Il fibrinogeno può
comparire nello spazio di Bowman costituendo uno stimolo per la
proliferazione cellulare. Il PAI-1 sembra svolgere un ruolo nella trombosi e nella
fibrosi.
      DEPOSIZIONE DI ANTICORPI                      REAZIONE IMMUNITARIA
      A LIVELLO GLOMERULARE                           CELLULO-MEDIATA



          ATTIVAZIONE DEL
           COMPLEMENTO                                  LINFOCITI T
                                                        CELLULE NK

          C5b-9        C5a



                                                                       CELLULE
 EPITELIALI         NEUTROFILI    PIASTRINE MACROFAGI                 MESANGIALI
ENDOTELIALI
MESANGIALI

                                    OSSIDANTI PROTEASI FATTORI DI CRESCITA
                                         EICOSANOIDI OSSIDO NITRICO


              PROTEINURIA


      SCLEROSI GLOMERULARE                          FIBROSI INTERSTIZIALE


                             INSUFFICIENZA RENALE
                      MECCANISMI DI PROGRESSIONE
                       DEL DANNO GLOMERULARE


Il danno glomerulare si arresta o progredisce a seconda della:
• gravità del danno glomerulare iniziale
• natura e persistenza degli antigeni
• stato immunitario dell’ospite

Comunque, quando la FGR si riduce a 30-50% del normale, la progressione
del danno procede in maniera costante indipendentemente dallo persistere
dello stimolo e dall’attività della malattia causale.

Due i meccanismi responsabili di progressione:

1) Glomerulosclerosi focale e segmentaria
2) Fibrosi tubulo-interstiziale
                      MECCANISMI DI PROGRESSIONE
                       DEL DANNO GLOMERULARE


Glomerulosclerosi focale e segmentaria

E’ provocata da alterazioni di adattamento che insorgono nei glomeruli non
interessati dalla malattia:
• Ipertrofia glomerulare
• Aumento della FGR dei singoli nefroni, del flusso ematico glomerulare
     e della pressione transcapillare (ipertensione capillare)
• Ipertensione sistemica

Le conseguenze sono:
• danno epiteliale ed endoteliale            proteinuria

•   iperplasia delle cellule mesangiali e deposito di ECM
•   coagulazione intraglomerulare                              glomerulosclerosi

Ciò comporta una ulteriore riduzione della massa nefronica e l’instaurarsi di un
circolo vizioso.
                        MECCANISMI DI PROGRESSIONE
                         DEL DANNO GLOMERULARE



Danno tubulo-interstiziale

Può complicare il quadro istologico di molte GN acute e croniche e di glomerulopatie
non immuno-mediate come la nefropatia diabetica.

Il peggiorare della funzionalità renale correla meglio con il danno tubulo-interstiziale
che con la severità del danno glomerulare.

E’ causato da:
• ischemia dei segmenti a valle dei glomeruli sclerotici
• reazioni immuni verso antigeni filtrati
• ritenzione di ammonio e di fosfati che conducono a fibrosi interstiziale
• la proteinuria causa danno ed attivazione delle cellule tubulari
                           MECCANISMI DI PROGRESSIONE
                            DEL DANNO GLOMERULARE

                                 Danno tubulo-interstiziale


                        Proteine
                        Fe-transferrina             Cellule
Filtrato                Lipoproteine                tubulari
glomerulare             Immunoglobuline
                        Citochine

              ET-1
              Chemochine                                       PDGF
              Molecole di adesione                             TGF-b1
              Citochine proinfiammatorie                       ET-1


                                    Macrofagi

                                           PDGF                         Accumulo
                                                        Fibroblasti
                                           TGF-b1                       di matrice
                                           ET-1
                       SINDROME NEFRITICA


• Quando la compromissione della funzione interessa pochi glomeruli (a focolaio)
si osserva per lo più una lieve ematuria microscopica.
• Nelle forme diffuse, si ha riduzione della filtrazione glomerulare con oliguria
ed ematuria, che diventa macroscopica. La proteinuria è inizialmente selettiva,
cioè inizialmente costituita da proteine a più basso peso molecolare come
l’albumina e la transferrina, ma, aggravandosi il danno glomerulare, diventa
non selettiva con il passaggio nel filtrato di proteine a più elevato peso molecolare.
Inoltre si instaura danno tubulare da sovraccarico proteico nel filtrato glomerulare.
• Come conseguenza della diminuita filtrazione si ha ridotta “clearance” e accumulo
di cataboliti:
     • Iperazotemia
     • Diminuisce l’escrezione di Na+, con conseguente ritenzione idrica
             ipervolemia e conseguente ipertensione arteriosa e formazione di edemi
       per aumento della pressione idrostatica nei capillari, evidente soprattutto
       nei tessuti lassi quali le palpebre.
                 GLOMERULONEFRITE ACUTA


Alterazioni flogistiche del glomerulo + sindrome nefritica acuta

• Ematuria, cilindri ematici
• Iperazotemia
• Oliguria
• Ipertensione lieve/moderata
• Proteinuria, edemi

Glomerulonefrite proliferativa acuta
      post-streptococcica
      non streptococcica
      secondaria (LES)
Glomerulonefrite con semilune (rapidamente progressiva) (GNRP)
GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ACUTA



E’ caratterizzata da iperplasia diffusa delle cellule glomerulari in
associazione all’afflusso di leucociti.

E’ causata tipicamente da immunocomplessi.

L’antigene può essere esogeno come nella GN post-infettiva o
endogeno come nella nefrite lupica.
                        GLOMERULONEFRITE
                        POST-STREPTOCOCCICA

• Compare 1-4 settimane dopo un’infezione streptococcica della faringe o della cute.
• Bambini di 6-10 anni ma anche adulti presentano oliguria, ematuria (urine color
cioccolato), edema periorbitale e lieve ipertensione.

• Streptococci betaemolitici di gruppo A (tipi 1, 4 e 12).

• Gli antigeni implicati sono molto probabilmente uno citoplasmatico chiamato
endostreptosina e numerosi antigeni cationici che comprendono una proteasi correlata
alla tossina eritrogenica degli streptococchi.

• Gli antigeni possono impiantarsi come tali o come immunocomplessi.

• La MBG e le immunoglobuline possono essere alterate dagli antigeni e fungere essi
stessi da antigeni.
                     GLOMERULONEFRITE
                     POST-STREPTOCOCCICA

MORFOLOGIA
Alterazioni diffuse (tutti i lobuli di tutti i glomeruli)
• Ipercellularità dei glomeruli
    • proliferazione endoteliale e mesangiale
    • infiltrazione leucocitaria
• Edema ed infiammazione interstiziale
• Cilindri di emazie nei tubuli
• L’immunofluorescenza dimostra depositi granulari di IgG, IgM, C3
nel mesangio e lungo la MBG.
• Al m.e. sono presenti i caratteristici depositi elettrondensi sul versante
epiteliale della MBG con l’aspetto di gobbe (“humps”), dovuti a i.c.
intrappolati sulla superficie delle cellule epiteliali.
                    GLOMERULONEFRITE
                    POST-STREPTOCOCCICA


SEGNI DI LABORATORIO E DECORSO CLINICO

Aumento dei titoli di anticorpi anti-streptococcici (proteasi e Dnasi B)
Diminuzione nel siero di C3 del complemento
Presenza di crioglobuline

Tende alla guarigione spontanea.
In < 1% diventa ingravescente e sviluppa un GN rapidamente
progressiva; l’1-2% sviluppano una GN cronica
              GLOMERULONEFRITE CON SEMILUNE
              (RAPIDAMENTE PROGRESSIVA) (GNRP)


E’ una sindrome anatomoclinica (e non una forma ad eziologia
specifica), in cui vi è rapido e progressivo declino della funzione
renale, che esita in insufficienza renale irreversibile nel giro di
settimane o mesi.

Indipendentemente dalla causa, è caratterizzata dalla presenza di
semilune nella maggior parte dei glomeruli, dovute alla proliferazione
di cellule parietali e viscerali epiteliali ed anche in parte ad infiltrazione
monocitaria.
GLOMERULONEFRITE CON SEMILUNE
(RAPIDAMENTE PROGRESSIVA) (GNRP)
 Classificazione su base immunologica:

 GNRP tipo I
  idiopatica
  sindrome di Goodpasture

 GNRP tipo II (da immunocomplessi)
  idiopatica
  post-infettiva
  LES
  porpora di Schoenlein-Henoch

 GNRP tipo III (ANCA associata)
  idiopatica
  granulomatosi di Wegener
  poliarterite nodosa

 Le forme idiopatiche rappresentano il 50% dei casi.
               GLOMERULONEFRITE CON SEMILUNE
               (RAPIDAMENTE PROGRESSIVA) (GNRP)
GNRP tipo I
Nella sindrome di Goodpasture si ha nefrite anti-MBG associata ad emorragia polmonare.
Immunofluorescenza: depositi lineari di IgG e di C3 localizzati lungo le membrane
basali alveolari e glomerulari.
In molti casi non si conosce l’antigene scatenante: di volta in volta sono stati
invocati l’esposizione a virus o a solventi idrocarburici (nelle vernici e coloranti) o
a farmaci.
Recentemente, la studio della struttura cristallina ha rivelato che l’epitopo NC1 è
nascosto all’interno del protomero. Si pensa che fattori ambientali, come il fumo
del tabacco, possano adiuvare nell’esporre l’epitopo criptico al sistema immune e
che ossidanti endogeni possano essere gli agenti effettori.
GNRP tipo II
Da immunocomplessi.
Può insorgere come complicanza di altre GN (come la post-infettiva)
GNRP tipo III
Chiamata anche paucimmune.
Assenza di anticorpi anti-MBG e di immunocomplessi all’immunofluorescenza.
Presenza di anticorpi sierici contro antigeni citoplasmatici dei neutrofili (ANCA),
i quali sono coinvolti nella patogenesi delle vasculiti.
             GLOMERULONEFRITE CON SEMILUNE
             (RAPIDAMENTE PROGRESSIVA) (GNRP)

MORFOLOGIA
Semilune che comprimono il ciuffo glomerulare e si formano per proliferazione
delle cellule parietali e migrazione di macrofagi nello spazio di Bowman.
Strie di fibrina tra gli strati cellulari delle semilune.
Si pensa che sia la fuoriuscita di fibrina nello spazio di Bowman a stimolare
la formazione della semiluna.
Distruzioni focali della membrana basale al m.e.
Sclerosi delle semilune

DECORSO CLINICO
Nel giro di qualche settimana la sintomatologia culmina in una severa oliguria
con compromissione della funzione renale che richiede plasmaferesi fino alla
dialisi cronica o il trapianto.
Titoli elevati di anticorpi anti-MBG, ANCA.
                      SINDROME NEFROSICA


La SN è caratterizzata da:
• proteinuria, con perdita giornaliera di > 3,5 g di proteine
• ipoalbuminemia, con livelli di albuminemia < 3 g/dl
• iperlipidemia e lipiduria
• infezioni
• complicanze tromboemboliche

Il danno glomerulare è responsabile della marcata proteinuria e quindi degli edemi
(fino all’ascite e ai versamenti pleurici) e della ipovolemia.

Si osserva talvolta anche perdita di globuline ad alto peso molecolare.

Viene stimolata la liberazione di ADH dalla neuroipofisi, il quale stimola la
liberazione di renina dall’apparato juxtaglomerulare. La renina, attraverso la
produzione di angiotensina, incrementa la produzione di aldosterone dal surrene, il
quale favorisce la ritenzione di sodio e quindi di acqua.
                     SINDROME NEFROSICA



L’aumento di colesterolo, trigliceridi e lipoproteine in circolo è dovuto:
- alla riduzione del volume plasmatico
- ad un’aumentata sintesi epatica
- ad una ridotta capacità di formazione del legame con le apoproteine.

La lipiduria è dovuta alle lipoproteine che passano la parete capillare glomerulare.
I lipidi compaiono nelle urine come grassi liberi oppure come corpi adiposi
ovali, che rappresentano lipoproteine riassorbite dall’epitelio tubulare e poi
desquamate insieme alle cellule in degenerazione.
                    SINDROME NEFROSICA



L’accentuata propensione alle infezioni (da stafilococchi e pneumococchi)
è dovuta alla perdita con il filtrato di immunoglobuline e componenti a basso
peso molecolare del complemento (es. il fattore B).

Le complicanze tromboemboliche sono dovute alla perdita di fattori anti-
coagulanti (antitrombina III) e dell’attività antiplasminica.

La trombosi della vena renale, che prima si pensava fosse una causa della SN,
è una conseguenza di questo stato di ipercoagulabilità.
                        SINDROME NEFROSICA

Nei bambini di età inferiore ai 15 anni, nel 95% dei casi la SN è causata da una lesione
primitiva del rene, mentre negli adulti è più spesso associata ad una malattia sistemica
(LES, diabete, amiloidosi).

          Malattie glomerulari primitive
                                                         Incidenza (%)
                                                       Bambini           Adulti
       GN membranosa                                         5             30

       Nefrosi lipoidea                                     65             10
       Glomerulosclerosi focale segmentale                  10             35

       GN membranoproliferativa                             10             10

       Altre GN proliferative                               10             15
                   GN MEMBRANOSA

Nell’85% dei casi è idiopatica.

Nei restanti casi è secondaria a:

• Farmaci (artrite reumatoide trattata con penicillamina e oro,
captopril, FANS)
• Tumori maligni (ca del polmone e del colon)
• LES
• Infezioni: epatite cronica B e C, sifilide, malaria
• Alterazioni metaboliche (diabete mellito, tiroiditi)
                      GN MEMBRANOSA


EZIOPATOGENESI

• E’ da ricondurre ad un deposito cronico di immunocomplessi
sul versante epiteliale (subepiteliale) della MBG

• Gli antigeni possono essere endogeni (tireoglobuline) o esogeni
(epatite B, Treponema, insulina)

• Le lesioni assomigliano strettamente a quelle della nefrite di
Heymann, provocate da un antigene correlato alla megalina.

• Suscettibilità legata al locus HLA: malattia autoimmune
                     GN MEMBRANOSA


• In assenza di infiltrato leucocitario, il danno è provocato dalla
fissazione di C5b-C9 alle cellule epiteliali e mesangiali, le quali
vengono attivate liberando proteasi ed ossidanti in grado di ledere
la parete capillare glomerulare.
                    GN MEMBRANOSA


MORFOLOGIA
• Al m. o. ispessimeno della parete dei capillari glomerulari
• Tipici depositi granulari all’immunofluorescenza
• Al m.e. si osservano i depositi densi tra MBG e cellule epiteliali.
Tra i depositi si forma materiale simil-MBG che protrude sulla MBG
(“spikes”). Col tempo le “spikes”possono racchiudere i complessi
immuni determinando la formazione di una membrana abnormemente
ispessita.
• A lungo termine, si osserva ialinizzazione del mesangio (sclerosi).
                     GN MEMBRANOSA


DECORSO CLINICO
Sindrome nefrosica ad esordio insidioso, talvolta con proteinuria
senza sindrome nefrosica

Contrariamente alla malattia a lesioni minime, la proteinuria è di
Tipo non selettivo e spesso non risponde bene ai corticosteroidi.

Solo il 10% muore o va incontro a scompenso renale entro 10 anni;
non più del 40% sviluppa una insufficienza renale cronica
    CAUSE DI SINDROME NEFROSICA NELL’INFANZIA

                     DISORDINI GENETICI
SINDROME NEFROSICA CONGENITA A LESIONI MINIME DI TIPO FINLANDESE
           GLOMERULOSCELROSI FOCALE SEGMENTALE

           SINDROME NEFROSICA IDIOPATICA (più frequente)
                  MALATTIA A LESIONI MINIME
            GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTALE
         GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA (rara nell’infanzia)

                         SECONDARIA
                   INFEZIONI (HBV, HCV, HIV-1)
                           FARMACI
             MALATTIE IMMUNOLOGICHE O ALLERGICHE
                ASSOCIATA A LINFOMA/LEUCEMIA
      PROTEINE DEI PODOCITI MUTATE NELLA
             SINDROME NEFROSICA




1 = proteine del diaframma interpedicellare (nefrina)
2 = proteine di membrana (podocina)
3 = citoscheletro (a-actinina-4, CD2-associated protein)
4 = molecole di adesione (integrine b4)
5 = proteine di superficie anioniche sialilate
6 = proteine nucleari (WT-1, LMX1B, SMARCAL1)
7 = proteine della MBG (catena a5 del collagene IV)
 PATOGENESI DELLA SINDROME NEFROSICA IDIOPATICA


• Un fattore plasmatico potrebbe alterare la permeabilità
glomerulare interferendo con la espressione, funzione, o entrambe,
delle proteine dei prodociti

• Studi su pazienti trapiantati:
1) la SN scompare quando un rene con malattia a lesioni minime
è trapiantato in un paziente senza SN;
2) la glomerulosclerosi focale segmentale (GFS) può riaversi quando
un rene normale è trapiantato in un paziente con insufficienza renale
dovuta a FGS
                      GN A LESIONI MINIME
                      (NEFROSI LIPOIDEA)


E’ la più comune causa di SN nell’infanzia con un picco tra 2 e 6 anni.
Di solito segue una infezione respiratoria o una immunizzazione
profilattica di routine.

Il suo aspetto più caratteristico è la risposta ai corticosteroidi.
                      GN A LESIONI MINIME
                      (NEFROSI LIPOIDEA)


EZIOPATOGENESI
Sebbene non si rscontrino i.c. nei glomeruli la patogenesi è
verosimilmente immunologica:

• associazione clinica con le immunizzazioni
• risposta ai corticosteroidi e alla terapia immunosoppressiva
• associazione con altre malattie atopiche (es. eczema, rinite)
• aumentata associazione con alcuni aplotipi HLA
• aumentata incidenza in pz con malattia di Hodgkin
                      GN A LESIONI MINIME
                      (NEFROSI LIPOIDEA)


• La disfunzione immunitaria porterebbe all’elaborazione di una sostanza
circolante citochino-simile che agisce sulle cellule epiteliali viscerali,
con perdita dei polianioni glomerulari e della barriera carica-dipendente
e conseguente proteinuria.

• Anche il distacco delle cellule epiteliali dalla MBG può contribuire alla
perdita proteica.

• E’ stata recentemente identificata una proteina di adesione, la nefrina,
mutata in forme congenite di tipo finlandese.
                     GN A LESIONI MINIME (MCD)
                        (NEFROSI LIPOIDEA)


MORFOLOGIA
Assenza di alterazioni macroscopiche dei glomeruli
Al m.e. si osserva perdita dei pedicelli delle cellule epiteliali viscerali,
vacuoli e rigonfiamento cellulare.

Il termine nefrosi lipoidea fu introdotto per la presenza di lipidi nei
tubuli e di corpi adiposi nelle urine -> riflette la fuoriuscita di lipidi
dal glomerulo e il riassorbimento a livello tubulare

DECORSO CLINICO
Proteinuria altamente selettiva ma senza ipertensione ed ematuria.
La prognosi è benigna, in quanto rispondono alla terapia
corticosteroidea.
                     GLOMERULOSCLEROSI
                     FOCALE SEGMENTALE


Non è ancora chiaro se sia una malattia distinta o una fase evolutiva
della Malattia a Lesioni Minime (o nefrosi lipoidea).

Si riscontra nelle seguenti condizioni:

• in associazione con l’infezione da HIV e l’assunzione di eroina,
nell’anemia falciforme e nell’obesità massiva
• come evento secondario di altre GN (es. nefropatia da IgA)
• come componente adattativa all’ablazione glomerulare negli stadi
avanzati di altre affezioni renali
• in certe forme ereditarie di SN, legate a mutazioni di geni che
codificano per nefrina, podocina, etc.
• come forma idiopatica
                      GLOMERULOSCLEROSI
                      FOCALE SEGMENTALE

MORFOLOGIA
Interessamento di un piccolo numero di glomeruli (focale) e solo di
una parte del ciuffo glomerulare (segmentale)

• Ialinosi lungo la parete dei capillari, con goccioline lipidiche, sclerosi
• Al m.e. distacco delle cellule epiteliali dalla MBG
• All’immunofluorescenza depositi di IgM e C3 nell’ambito della
sclerosi (depositi aspecifici)
                      GLOMERULOSCLEROSI
                      FOCALE SEGMENTALE

PATOGENESI
Si tratta della progressione del danno alle cellule epiteliali viscerali
che si riscontra nella MDC.

La ialinosi e la sclerosi sono dovute alla cattura di proteine
plasmatiche in focolai di iperpermeabilità estrema e al contempo alla
reazione mesangiale a questo deposito di proteine.

Come nella malattia a lesioni minime, una citochina può essere la
Causa del danno epiteliale.
La proteinuria recidiva entro le prime 24 ore dal trapianto.
                    GLOMERULOSCLEROSI
                    FOCALE SEGMENTALE


DECORSO CLINICO
Maggiore incidenza di ematuria, ridotto FGR e ipertensione
rispetto alla malattia a lesioni minime

Proteinuria spesso non selettiva

Scarsa o nessuna risposta alla terapia cortcosteroidea.

Molti pz progrediscono verso la GN cronica.
             GN MEMBRANO-PROLIFERATIVA (GNMP)

E’ caratterizzata da alterazioni della membrana basale, proliferazione
delle cellule glomerulari e infiltrazione leucocitaria.

Poiché la proliferazione è a carico prevalentemente del medangio,
si parla anche di GN mesangiocapillare.

Può essere secondaria a malattie sistemiche o primitiva.

La GNMP secondaria si ha in corso di:
• LES, infezioni da epatite B, epatite C
• deficit ereditari del complemento

Sulla base degli aspetti ultrastrutturali la forma primitva si distingue in
tipo I e tipo II.
             GN MEMBRANO-PROLIFERATIVA (GNMP)

MORFOLOGIA
Al m.o. ipercellularità mesangiale. I glomeruli hanno aspetto lobulare
per la proliferazione e la deposizione di matrice mesangiale. La MBG è
ispessita, aspetto “a rotaia di tram” dovuto allo slaminamento determinato
dall’inclusione al suo interno di processi cellulari (interposizione
mesangiale e monocitaria).

Al m.e. nel tipo I (2/3 dei casi) si osservano depositi densi
subendoteliali.
All’immunofluorescenza depositi granulari di IgG e C3, C1q e C4
(componenti precoci del complemento).
Al m.e. nel tipo II deposizione di materiale denso nella MBG.
Deposizione di C3 ai lati della MBG e nel mesangio in forma di
caratteristici aggregati circolari mentre le IgG e le componenti precoci
del complemento sono assenti.
            GN MEMBRANO-PROLIFERATIVA (GNMP)


PATOGENESI
Tipo I: deposito di immunocomplessi nel glomerulo e attivazione
sia della via classica che di quella alternativa del complemento.

Gli antigeni coinvolti sono sconosciuti.

Probabilmente agenti infettivi come i virus dell’epatite B e C che
si comportano da antigeni “impiantati” o da immunocomplessi
preformati.
           GN MEMBRANO-PROLIFERATIVA (GNMP)


Tipo II: attivazione primaria della via alternativa del complemento.
Questi pz presentano un diminuito livello di C3 ma C1 e C4 normali,
diminuiti livelli di fattore B e properdina.
Vi è una continua attivazione del C3 che porta ad ipocomplementemia
grazie alla presenza di C3NeF, fattore nefritico C3, il quale stabilizza
la C3 convertasi proteggendola dalla degradazione enzimatica.

Non si sa però come il C3NeF sia correlato al danno glomerulare e
quale sia la natura dei depositi densi.
           GN MEMBRANO-PROLIFERATIVA (GNMP)


DECORSO CLINICO
Sindrome nefrosica che compare nella tarda infanzia o nelle
prime fasi della vita adulta.

Può instaurarsi una GN rapidamente progressiva (con semilune).

Circa il 50% va incontro a insufficienza renale cronica.
                     NEFROPATIA DA IgA
                     (MALATTIA DI BERGER)
E’ una causa molto frequente di ematuria ricorrente macro o
microscopica e rappresenta una delle più frequenti forme di
glomerulonefrite.

Può esservi lieve proteinuria o una SN conclamata.

Può essere primitiva o secondaria:
porpora di Schonlein-Henoch
malattie epatiche (difetto clearance epatobiliare di IgA polimeriche
malattie intestinali, come nella enteropatia da glutine.
                      NEFROPATIA DA IgA
                      (MALATTIA DI BERGER)
PATOGENESI
Normalmente le IgA si trovano a bassi livelli nel siero e in forma
monomerica, poiché le forme polimeriche sono catabolizzate nel
fegato. Nel siero di questi pz sono aumentate le IgA polimeriche del
siero e si trovano immunocomplessi circolanti di IgA.

Alterazione genetica o acquisita che predispone ad un aumento di
sintesi delle IgA a livello delle mucose respiratoria o gastrointestinale
in risposta a virus, batteri e proteine alimentari.

Le IgA e i complessi IgA sono intrappolati nel mesangio dove attivano
la via alternativa del complemento.
                      NEFROPATIA DA IgA
                      (MALATTIA DI BERGER)



PATOGENESI
A supporto di questa ipotesi, la nefropatia da IgA si verifica
con frequenza più alta nei pazienti con enteropatia da glutine
(malattia celiaca) e nelle malattie epatiche da deficit della clearance
epatobiliare di IgA (nefropatia secondaria da IgA)
                            NEFROPATIA DA IgA
                            (MALATTIA DI BERGER)


MORFOLOGIA
Può esservi una proliferazione mesangiale segmentale o focale o diffusa (mesangio-
proliferativa).

All’immunofluorescenza depositi mesangiali di IgA spesso associati con C3 e properdina

DECORSO CLINICO
La malattia colpisce bambini e giovani adulti.
Normale funzione renale per decadi e lenta progressione verso l’insufficienza renale nel
20-50% dei pz.
                       NEFRITI EREDITARIE:
                       SINDROME DI ALPORT


• Sindrome di Alport
• Malattia a membrane basali sottili
      DISTRIBUZIONE DEL COLLAGENE DI TIPO IV


Il network a1, a1, a2(IV)-a1, a1, a2(IV) è un componente di tutte le
membrane basali.

Il network a3, a4, a5(IV)-a3, a4, a5(IV) e il network
a1, a1, a2(IV)-a5, a5, a6(IV) presentano una distribuzione ristretta nei
tessuti di mammifero:

a3, a4, a5(IV)-a3, a4, a5(IV) è presente nel rene (BMG), polmone, testicoli,
coclea e occhio

a1, a1, a2(IV)-a5, a5, a6(IV) è presente nella pelle, muscolo liscio, esofago e
rene (capsula di Bowman)
                        NEFRITI EREDITARIE:
                        SINDROME DI ALPORT


• Nefrite
• Sordità nervosa
• Disturbi oculari (dislocazioni del cristallino, cataratta posteriore,
distrofia corneale)

Maschi più frequentemente colpiti e più facilmente progrediscono
verso l’insufficienza renale.

Nella maggior parte dei casi è trasmessa come forma dominante
legata al sesso.
Malattia                     Meccanismo                       Clinica

Legata all’X (85%)           Mutazioni missenso o varianti    Esordio tardivo della
                             di splicing                      insufficienza renale (>30 y)
                             nel gene COL4A5                  con sordità di grado lieve o
                                                              esordio precoce (5-20 y), con
                                                              sordità franca
Leiomiomatosi                Delezioni nel gene COL4A5 e      Esordio precoce della
                             nel secondo esone del gene       insufficienza renale, disfunzioni
                             COL4A6, con perdita del          esofagee, leiomiomi genitali e
                             network e tumori del muscolo     occasionale cataratta
                             liscio                           posteriore
Recessiva                    Mutazioni nonsenso,              Esordio precoce della
                             missenso, piccole delezioni, e   insufficienza renale (>30 y) in
                             varianti di splicing nel gene    entrambi i sessi
                             COL4A3 o in COL4A4 in
                             omozigosi o in eterozigosi
                             composta
Dominante                    Mutazioni missenso nel gene      Insufficeinza renale di vario
                             COL4A3                           grado

Ematuria familiare benigna   Mutazioni missenso nel gene      Lieve ematuria con BMG
                             COL4A3, producenti una           sottile, rara ipertensione o
                             subdola aberrazione del          proteinuria non progressive;
                             network                          mancanza di patologia in
                                                              biopsia renale
Sindrome unghia-patella      Mutazioni ereditate in maniera   Penetranza variabile, ma
                             dominante nel fattore di         alcuni bambini presentano SN
                             trascizione LMX1B, che regola    e displasia scheletriche e delle
                             COL4A3, COL4A4, nefrina,         unghie
                             podocina e CD2-associated
                             protein
                       NEFRITI EREDITARIE:
                       SINDROME DI ALPORT


PATOGENESI
Sintesi di MBG difettosa per mutazioni del gene che codifica
per la catena a5 (COL4A5) del collageno di tipo IV.

Il difetto della struttura del collageno determina una minore quantità
degli altri componenti, come la catena a3 (antigene di Goodpasture) e
la catena a4 a causa della incorretta formazione dei protomeri.

Persistenza del network a1, a1, a2(IV)-a1, a1, a2(IV).

Questo network è più suscettibile a proteolisi che il network
a3, a4, a5(IV)-a3, a4, a5(IV) -> nel tempo la MBG deteriora a
causa di proteasi filtrate e si slamina
                       NEFRITI EREDITARIE:
                       SINDROME DI ALPORT

MORFOLOGIA
Proliferazione e sclerosi mesangiale. Le cellule epiteliali glomerulari e
tubulari presentano un aspetto schiumoso per accumulo di grassi e
mucopolisaccaridi.
Progredendo, aumenta la sclerosi glomerulare, il restringimento
vascolare e l’atrofia tubulare.

Non in tutti i pz al m.e. si osservano le tipiche lesioni della MBG:
ispessimento irregolare e scompaginamento della lamina densa.

L’immunoistochimica è utile nei casi con assenza di lesioni della MBG:
assenza di reazione con anticorpi diretti contro le catene a3, a4 e a5.
Biopsia cutanea negativa per a5.
Le frecce indicano lo scompaginamento della lamina densa
della MBG.
                   NEFRITI EREDITARIE:
            MALATTIA DELLE MEMBRANE SOTTILI
                 (Ematuria familiare benigna)

Ematuria familiare asintomatica.
Assottigliamento diffuso delle MBG.

Può coesistere una lieve proteinuria.

Viene scoperta da esami urinari di routine.
                   NEFRITI EREDITARIE:
            MALATTIA DELLE MEMBRANE SOTTILI
                 (Ematuria familiare benigna)

Va differenziata dalla nefropatia da IgA e dalla sindrome di Alport.

Contrariamente a quest’ultima risultano assenti l’ipoacusia, le
anomalie oculari e una storia familiare di insufficienza renale.

Positività alla biopsia cutanea della catena a5 del collageno di tipo IV.

Mutazioni dei geni che codificano per le catene a3 e a4 del collageno
di tipo IV
             NEFROPATIE TUBULO-INTERSTIZIALI

• Riassorbimento tubulare
• Secrezione/escrezione tubulare
     Meccanismi di trasporto attraverso le cellule tubulari

     Meccanismo                       Modalità

     Diffusione semplice              Molecole liposolubili e a basso p.m.


     Diffusione semplice facilitata   Molecole idrosolubili trasportate
                                      attraverso un gradiente elettrochimico
                                      mediante proteine “carrier”
     Diffusione facilitata            Due o più molecole
                                      contemporaneamente che si legano allo
                                      stesso “carrier”
     Trasporto attivo primario        Le molecole si legano a proteine della
                                      membrana o si muovono contro
                                      gradiente, sfruttando l’energia
                                      proveniente dalla scissione dell’ATP
     Endocitosi                       a)    pinocitosi (o endocitosi di fase
                                            fluida)
                                      b)    endocitosi adsorbitiva
                       Riassorbimento tubulare

• Il Na+ entra con un meccansimo di diffusione facilitata nel
citoplasma delle cellule tubulari, da dove viene trasferito contro
gradiente nell’interstizio da una pompa situata nella membrana baso-
laterale
• Il Cl- e l’H2O sono riassorbiti passivamente, uno per gradiente elettrico,
l’H2O per ragioni osmotiche.
• Alcune molecole, come il glucosio, sono riassorbite per diffusione
accoppiata facilitata:
          Riassorbimento tubulare massimo (Tm)
          In condizioni normali tutto il glucosio filtrato viene riassorbito
          (125 mg/min). Il Tm del glucosio è pari a 375 mg/min.

• Perdita della pompa
        Retrodiffusione per gradiente verso il lume tubulare di sostanze
immesse nel liquido interstiziale per trasporto attivo (ioni)
                   Secrezione/escrezione tubulare


•Escrezione: le sostanze filtrate non vengono riassorbite e vengono
quindi totalmente eliminate con le urine

• Secrezione: passaggio di sostanze dal sangue nell’interstizio e quindi
nel lume tubulare:
ioni H+ e K+ ed alcuni anioni organici estranei come il p-aminoippurico
e la penicillina

La secrezione di K+ è regolata a livello di tubulo distale dall’aldosterone,
il quale determina il riassorbimento di Na+.
         NEFROPATIE TUBULO-INTERSTIZIALI



La maggior parte delle tubulopatie coinvolge anche l’interstizio.

• Necrosi tubulare acuta (danno tubulare tossico o ischemico con
evoluzione verso l’insufficienza renale acuta)

• Nefrite tubulo-interstiziale (interessamento infiammatorio dei
tubuli e dell’interstizio)
              NECROSI TUBULARE ACUTA (NTA)


E’ un’entità clinico-patologica caratterizzata da distruzione delle
cellule epiteliali tubulari e clinicamente da soppressione acuta
della funzionalità renale

E’ la causa più comune di insufficienza renale acuta (IRA) (50%
dei casi)

E’ una lesione renale reversibile dovuta a:
NTA ischemica: ipoperfusione associata ad ipotensione e shock
NTA indotta da pigmenti: emoglobinuria e mioglobinuria
NTA nefrotossica:
        farmaci (gentamicina, mezzi di contrasto)
        tossici (metalli pesanti come il mercurio)
        solventi organici (tetracloruro di carbonio)
             NECROSI TUBULARE ACUTA (NTA)
                      PATOGENESI

Gli eventi critici che inducono la NTA sia ischemica che tossica sono:
1) Il danno tubulare
2) Persistente e severo disturbo del flusso sanguigno

Lesioni delle cellule tubulari
Le cellule tubulari sono particolarmente sensibili all’ischemia e
molti fattori predispongono a lesioni tossiche:
• estesa superficie per il riassorbimento
• sistema di trasporto attivo per ioni e acidi organici
• Richiesta di ossigeno elevata
• la capacità di concentrazione in maniera efficiente
                 NECROSI TUBULARE ACUTA (NTA)
                          PATOGENESI

L’ischemia determina:
•    Lesioni reversibili: rigonfiamento cellulare, distacco cellulare
•    Lesioni irreversibili: necrosi e apoptosi

Una conseguenza precoce dell’ischemia è la perdita della polarità cellulare dovuta
alla redistribuzione delle proteine di membrana (es. Na/K ATPasi) dalla superficie
basolaterale a quella apicale           accresciuto flusso di sodio verso i tubuli distali
           feedback tubuloglomerulare              secrezione di renina
vasocostrizione

Le cellule tubulari ischemiche esprimono citochine e molecole di adesione che
richiamano leucociti che partecipano all’insorgenza del danno.

Col tempo le cellule epiteliali desquamate causano occlusione tubulare, aumento della
pressione tubulare e riduzione della FGR. I fluidi passano attraverso i tubuli danneggiati
nell’interstizio e causano collasso tubulare.
                 NECROSI TUBULARE ACUTA (NTA)
                          PATOGENESI


Alterazioni del flusso renale

Vasocostrizione intrarenale:
• da stimolazione della renina-angiotensina per feedback tubuloglomerulare
• danno endoteliale subletale che induce rilascio del vasocostrittore endotelina e ridotta
sintesi del vasodilatatore ossido nitrico e di PGI2.

La vasocostrizione determina sia la riduzione del flusso plasmatico renale che ridotto
apporto di ossigeno ai tubuli della midollare.
   ISCHEMIA                                    LESIONI
                                          CELLULE TUBULARI




                               Reversibile                     Irreversibile


VASOCOSTRIZIONE
Renina-angiotensina     Perdita di        Distacco
                        polarità                             Necrosi           Apoptosi
 Endotelina
 NO
 PGI2


                       Flusso di sodio       Ostruzione
                      ai tubuli distali                                  Reflusso
                                             da cilindri                 tubulare



                                               Aumento                   Diminuzione
                          Feedback             pressione
                      tubuloglomerulare                                 flusso tubulare
                                             intratubulare


                            RIDOTTA FGR                      OLIGURIA
                     NECROSI TUBULARE ACUTA (NTA)
                             MORFOLOGIA


La NTA ischemica è caratterizzata da:

necrosi tubulare focale soprattutto distale
rottura della membrana basale (tubuloressi)
occlusione dei tubuli renali da cilindri ialini eosinofili
(proteina di Tamm-Horsfall, glicoproteina specifica secreta dal tratto spesso ascendente dell’ansa di
Henle, associata a emoglobina, mioglobina e altre proteine)
segni di rigenerazione epiteliale (nuclei ipercromatici e figure
mitotiche)

La NTA tossica è caratterizzata da necrosi dei tubuli convoluti
prossimali.
Quadro istologico dipendente dall’agente tossico.
                  NECROSI TUBULARE ACUTA (NTA)
                       DECORSO CLINICO

1) Fase iniziale:
oliguria per diminuzione transitoria del flusso ematico renale

2) Fase di mantenimento:
oliguria marcata (40-400 ml/die)
iperazotemia
ipercaliemia
acidosi metabolica

3) Fase di guarigione:
incremento del volume urinario con poliuria
ipokaliemia (a causa della lesione tubulare)
Ritorno alla norma dell’azotemia

Nella NTA tossica ci si attende guarigione nel 95% dei casi.
Negli shock dovuti a sepsi gravi o ustioni massive si può avere mortalità anche del
50%.
                 INSUFFICIENZA RENALE



E’ un quadro clinico che consiste nella perdita della capacità
di adattamento funzionale dei reni alle esigenze dell’organismo

I.R. acuta (IRA): complicanza di patologie sistemiche
I.R. cronica (IRC): evoluzione di una malattia renale su base
infiammatoria/degenerativa
              INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
Accumulo di prodotti catabolici in seguito alla rapida (ore o
giorni) riduzione della funzione renale

Cause di IRA:
Prerenale o funzionale                       55%
• Ipoperfusione del nefrone

Intrinseca o organica                        40%
• Malattie dei vasi renali di grosso e
medio calibro
• Malattie delle arteriole e dei glomeruli
• Danno tubulo-interstiziale acuto ischemico e/o da tossici
• Malattie acute dell’interstizio renale

Postrenale o meccanica                       5%
• Ostruzione del sistema escretore
                           IRA prerenale

L’autoregolazione del flusso renale funziona fino ad una pressione
di 80 mm Hg; al di sotto, si ha brusca caduta della FGR.

•Riduzione improvvisa della volemia
Emorragie, ustioni, diarrea profusa, ascite, edemi, etc.

• Insufficienza circolatoria
Infarto del miocardio, valvulopatie, etc.

• Vasodilatazione sistemica
Anestetici, anafilassi, shock settico

Oliguria con urine iperosmotiche, a bassa natruria (il rene cerca di
risparmiare acqua e sodio per ripristinare la volemia); iperazotemia.
Ipotensione, tachicardia, secchezza della cute e delle mucose
                         IRA intrinseca

Necrosi tubulare acuta

Necrosi corticale bilaterale
• Glomerulonefriti
a) Primitive
   Postinfettiva
   Rapidamente progressiva
b) Secondarie
   LES
   Porpora di Schonlein-Henoch
• Nefrite interstiziale
• Pielonefrite
                            IRA postrenale


Ostruzioni ureterali
Intraluminali; calcoli
Extraluminali: neoplasie

Ostruzioni del collo vescicale
Intraluminali e intramurali: calcoli, neoplasie, vescica neurologica
Extramurali: ipertrofia o neoplasia prostatica, neoplasie uterine

Ostruzione uretrale

La pressione a monte aumenta determinando una dilatazione delle
vie escretrici fino alla pelvi e ai calici (idronefrosi). L’aumento di
pressione nei tubuli provoca una riduzione del gradiente pressorio
attraverso il glomerulo con conseguente riduzione del volume del
filtrato.
                  INSUFFICIENA RENALE CRONICA


Rappresenta in genere l’evoluzione di una patologia renale primitiva.
La gravità dei sintomi dipende non solo dal numero di nefroni
danneggiati, ma anche dal grado di compromissione dei restanti.

Alterazioni del ricambio idrico
Poliuria con urina a bassa densità (perdita di capacità di concentrazione)
Vasocostrizione             ischemia renale             IRA
(oliguria con ritenzione idrica, edemi ed ipertensione)

Alterazioni del ricambio di Na+
Perdita di sodio dovuta al mancato riassorbimento.
L’aumentata increzione di aldosterone non è di solito sufficiente a ripristinare il
bilancio del sodio
              INSUFFICIENA RENALE CRONICA


Alterazioni del ricambio del K+
Iperkaliemia dovuta alla diminuzione di escrezione del K+ da parte
del tubulo distale.
Inoltre l’aldosterone determina riassorbimento del K+.

Alterazioni del ricambio del Ca++
Riduzione della sintesi di 1,25-diidrossicolecalciferolo
riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio nell’intestino
I tubuli danneggiati non rispondono al paratormone
diminuisce il riassorbimento tubulare di Ca++

L’ipocalcemia stimola le paratiroidi a secernere PTH
osteomalacia per la mobilizzazione di Ca++ dalle ossa
               INSUFFICIENA RENALE CRONICA


Alterazioni dell’equilibrio acido-base
Acidosi metabolica dovuta alla regolare escrezione di H+ ma alla
mancanza di NH3 nel lume, che normalmente tampona gli H+.
Si raggiunge il pH limite delle urine        si blocca l’escrezione
di H+

Ritenzione di scorie
Ritenzione di urea, acido urico, derivati fenolici, urocromo)
iperazotemia e sindrome uremica

Iperlipidemia
Aumentata sintesi epatica
Ridotta attività di lipoproteinlipasi
              INSUFFICIENA RENALE CRONICA


Ipertensione
Riduzione della pressione nelle arteriole efferenti e deplezione di
sodio a livello di macula densa          secrezione di renina
angiotensina

Anemia
Normocromica normocitica da deficiente produzione di eritropoietina

				
DOCUMENT INFO
Description: Slide delle lezioni di Fisiopatologia del Rene