AIDS & HIV by H5XAP8

VIEWS: 13 PAGES: 73

									AIDS & HIV
               ‫סקירת ההרצאה‬
                             ‫‪ ‬מיהם רטרווירוסים?‬
                     ‫‪ ‬מחזור החיים של הנגיף ‪HIV‬‬
       ‫‪ ‬מחלת האיידס: השלבים הקליניים של זיהום‬
                                 ‫‪ ‬מניעת המחלה‬
                       ‫‪ ‬תיאוריית פרופסור דוסברג‬



‫7002 ‪Spring‬‬                                    ‫2‬
    The Baltimore Classification
              Scheme
• DNA -> mRNA -> proteins
• All viruses must direct the synthesis of
    mRNA
•   David Baltimore proposed the classification
    based on the generic system of each virus
•   The system describes the obligatory
    relationship between the viral genome and
    its mRNA
Spring 2007                                       3
   The Baltimore Classification
        Scheme - Figure
• According to mRNA




Spring 2007                       5
•Retroviruses are enveloped viruses
•The genome of retroviruses consists of RNA.
• The name is derived from the fact that the virus particle
contains an enzyme called Reverse transcriptase (RNA-
dependent DNA Polymerase).
•Reverse transcriptase converts the RNA genome into
DNA, which then integrates into the host chromosomal
DNA. The virus then replicates as part of the cell's DNA.
• The process of reverse transcriptase is highly error
prone and rapid genetic variation is a feature of this
group. This is why retroviruses mutate frequently.
•Reverse transcriptase is able to make genetic
information flow in the reverse (RNA->DNA) of its
normal                                             direction
 (DNA -> RNA).
     Morphology of retroviruses




Cryoelectron micrograph of mature HIV-1

Spring 2007   Variations in the morphology of retroviruses   7
              Reverse Transcription




Spring 2007                           8
              Retroviridae Family
      Retroviridae Family ‫משפחת רטרוווירוסים נקראית‬
                                   :‫למשפחה זו שייכים‬
 Oncovirinae - oncogenic - cause sarcomas and
  leukaemias in animals;

Spumavirinae - no pathology known;

and Lentivirinae - slow progressive degenerative
  disorders (e.g. visnavirus of sheep, human
  immunodeficiency virus (HIV) );
Spring 2007                                        9
        Genome organization
•The virus has a diploid genome (2 copies of RNA
genome per virus particle). The genome codes for
at least three genes: gag, pol and env:

•gag - codes for the core proteins, structural virion
components
•pol - reverse transcriptase
•env - envelope glycoprotein
      Lentiviruses Genome map




Spring 2007                     11
gag - codes for core and structural proteins of
the virus;
pol - codes for reverse transcriptase, protease
and integrase;
env- codes for the retroviral coat proteins.




Spring 2007                                       12
              HIV-1 Structure




Spring 2007                     13
              ‫חזרה מההרצאות הקודמות‬




‫7002 ‪Spring‬‬                           ‫41‬
       ‫מחזור החיים/ההתרבות של הוירוסים‬
  ‫ניתן לחלק את מחזור ההתרבות של הוירוסים לחמישה שלבים:‬
               ‫ספיחה של הנגיף לשטח הפנים של התא המאכסן.‬        ‫1(‬
   ‫חדירה של הנגיף לתא. חדירה של הגנום בלבד תוך כדי השלת‬        ‫2(‬
  ‫הקופסית/ חדירה עם הקופסית וללא המעטפת והשלת הקופסית‬
                                                        ‫בתא.‬
          ‫סינתזה- בניה של מרכיבי הנגיף. מורכב משני שלבים:‬      ‫3(‬
                                      ‫א. שכפול הגנום הנגיפי.‬
              ‫ב. התבטאות הגנום - תעתוק וסינתזה של חלבונים.‬
‫הבשלה- הרכבת הוויריונים מהגנום והחלבונים. הרכבת הקופסית‬        ‫4(‬
   ‫החלבונית מן החלבונים הבודדים וצירוף חומצת הגרעין, הגנום.‬
   ‫שחרור הוויריונים מתא המאכסן. לעתים קרובות מלווה שחרור‬       ‫5(‬
                              ‫הוויריונים בהרס של תא המאכסן.‬
   ‫7002 ‪Spring‬‬                                                 ‫51‬
           ‫‪Endocytosis‬‬
‫התהליך שבו החומר נבלע לתוך התא על ידי קיפול ממברנה‬
        ‫פנימה אשר בעקבותיו החומר מגיע לציטופלסמה.‬
              ‫תאי דם לבנים‬
 ‫לימפוציטים - משתתפים בתגובות חיסון, ופעילותם‬
  ‫ספציפית הודות לקולטנים המצויים בקרום התא‬
                                      ‫שלהם.‬
   ‫‪ ‬הלימפוציטים מגיבים ספציפית נגד אנטיגנים שונים‬
 ‫‪ ‬בתגובה לקשירת אנטיגן הם מתמיינים לתאים פעילים‬
                         ‫ואלה גורמים לסילוק אנטיגן‬
     ‫‪ ‬הלימפוציטים מתחלקים לתאי ‪ B( B‬לימפוציטים),‬
   ‫תאי ‪( T‬תאי ‪ T‬לימפוציטים) ולתאי ‪Natural Killer‬‬
                                             ‫(‪)NK‬‬
‫7002 ‪Spring‬‬                                     ‫71‬
                 ‫תאי ‪T‬‬
            ‫‪ ‬מסיימים תהליך התמיינות בתימוס‬
‫‪ ‬האוכלוסייה איננה אחידה ונחלקת לשתי קבוצות‬
      ‫‪( Tc ‬תא ציטוטוקסי) ו- ‪( Th‬תא מסייע)‬
‫‪ - Th ‬בקרום התא שלהם מצויות מולקולות 4‪CD‬‬
‫המשמשות כקולטנים. תאי ‪ Th‬מזהים פפטידים‬
                  ‫(חלבונים קטנים) אנטיגנים.‬


‫7002 ‪Spring‬‬                              ‫81‬
  Function of CD4 in lymphocytes




Spring 2007                        19
HIV Cell Attachment and entry




Spring 2007                 20
              Typical viral envelope
                  glycoprotein
   The protein is inserted into the lipid bilayer




Spring 2007                                          21
              CD4 Function




Spring 2007                  22
              HIV-1 co-Receptors




Spring 2007                        23
              ‫תאי ‪Th‬‬
                  ‫‪ ‬הפעלתם על ידי אנטיגן‬
                 ‫מובילה לתהליך שבסופו‬
                      ‫מופרשים ציטוקינים‬
                 ‫(ציטוקינים אלה מפעילים‬
                  ‫תגובות חיסון באמצעות‬
                  ‫תאי ‪ T ,B‬ומקרופאגים)‬



‫7002 ‪Spring‬‬                         ‫42‬
        Binding to Cell Receptors




Spring 2007                         25
  HIV interaction with CD4 cell




Spring 2007                       26
              ‫מחזור החיים של ‪HIV‬‬


                   ‫שלב ההכרה.‬
 ‫הקולטן התאי וחלבון 021‪" gp‬עושים היכרות". הקולטן‬
   ‫הוא החלבון 4‪ CD‬המתבטא ייחודית על קרום -‪T‬‬
 ‫‪ helper‬וכן על קרום תאי בולען (‪.)Macrophage‬‬



‫7002 ‪Spring‬‬                                   ‫72‬
      Three uncoating strategies




Spring 2007                        28
              HIV-1 uncoating




Spring 2007                     29
              ‫שלב הכלול (‪)Integration‬‬
 ‫‪ ‬מעבר לגרעין (מיוחד ל-‪ )HIV‬הוא פעיל ומתבצע ע"י‬
                                    ‫החלבון ‪MA‬‬
         ‫‪ ‬לפני שלב הכלול מכיל בקומפלכס הנגיפי את‬
        ‫האינטגרז, את ‪ MA‬ואת הרוורס טרנסקריפטז‬
                               ‫‪ ‬הכלול לא ספציפי!‬
   ‫‪ ‬תהליך הכלול מסיים את השלב החולף (‪)transient‬‬
                                ‫ברפליקצית הנגיף‬

‫7002 ‪Spring‬‬                                    ‫03‬
   Three steps in retroviral DNA
            integration

              Processing



                   Joining

                             Repair




Spring 2007                           31
              Assembly- ‫שלב ההרכבה‬




Spring 2007                          32
              HIV-1 life cycle




Spring 2007                      33
                        HIV life cycle


            http://www.hopkins-aids.edu/hiv_lifecycle/hivcycle_txt.html

The link is at the top of the page




     Spring 2007                                                  34
              Life cycle illustration




Spring 2007                             35
              Life cycle illustration




Spring 2007                             36
              ‫‪ HIV‬ומחלת האיידס‬




‫7002 ‪Spring‬‬                      ‫73‬
              ‫הדבקה וזמן דגירה‬
                    ‫המופילים נבחרו‬
                                 ‫‪ ‬בגלל מעקב צמוד.‬
                               ‫‪ ‬נקודת הדבקה ידועה.‬
     ‫‪ ‬במעקב מסוג זה התברר שרמת ‪ IgM‬בפלסמה לפני‬
          ‫ההדבקה היא הגורם הקובע את מהלך הזיהום.‬
        ‫‪ ‬נמצא, שככל שרמה הייתה גבוהה יותר בשלבים‬
            ‫ראשונים, כך היה מהלך המחלה מהיר יותר.‬


‫7002 ‪Spring‬‬                                      ‫83‬
   ‫השלבים הקליניים של זיהום במחלת‬
                ‫איידס‬




‫7002 ‪Spring‬‬                         ‫93‬
       ‫שלב המחלה החריפה - וירמיה‬
                                                     ‫חדירה‬    ‫‪‬‬
            ‫הדבקה של מספר מועט של לימפוציטים מסוג 4‪CD‬‬         ‫‪‬‬
              ‫תוך מספר שבועות – שכפול נגיפי עצום! (וירמיה)‬    ‫‪‬‬
             ‫באותו זמן – הרגשה רעה. וירמיה קשה ~6 שבועות‬      ‫‪‬‬
         ‫דעיכת וירמיה במשך 6-4 שבועות; זריעת ‪ ;HIV‬תגובה‬       ‫‪‬‬
                                                   ‫חיסונית.‬
                         ‫מס' תאי 4‪ CD‬בדם עדיין גדול מ-005‬     ‫‪‬‬
           ‫לאחר וירמיה מתחיל ‪( Latent period‬חביון קליני)‬      ‫‪‬‬

‫7002 ‪Spring‬‬                                                   ‫04‬
     ‫תסמינים של שלב מחלה חריפה‬
                 ‫‪ Fever ‬קדחת, חום גבוה %79‬
              ‫‪ adenopathy ‬מחלת בלוטות %77‬
                ‫‪ Pharyngitis ‬דלקת הלוע %37‬
                          ‫‪ Rash ‬פריחה %07‬
                  ‫‪ Myalgia ‬כאב שרירים%85‬



‫7002 ‪Spring‬‬                               ‫14‬
                ‫‪HIV Mass in the Blood‬‬
                    ‫החביון הקליני‬




‫היעלמות ‪ HIV‬מהדם ההיקפי איננה תוצאה של ירידת המסה הנגיפית‬
   ‫הכוללת בגוף, אלא נובעת מפיזור ‪ HIV‬ללימפה. התהליך הוא איטי‬
  ‫וללא השפעה על מצבו הקליני של החולה. מצב זה, של חביון קליני,‬
                                       ‫נמשך בממוצע כ-7 שנים...‬
  ‫7002 ‪Spring‬‬                                          ‫24‬
         ‫משך הזמן של החביון הקליני‬




‫7002 ‪Spring‬‬                          ‫34‬
              ‫החביון הקליני - מחלה ללא‬
                     ‫תסמינים‬
              ‫‪Asymptomatic disease‬‬
                         ‫‪ ‬נמשך בממוצע כ-01 שנים.‬
    ‫‪ ‬אין סימפטומים, פרט להגדלת בלוטות לימפה וכאבי‬
                                           ‫ראש.‬
              ‫‪ ‬לעיתים אנמיה, ו/או שאר "מחלות דם".‬
               ‫‪ ‬מס' תאי 4‪ CD‬בדם עדיין גדול מ-005‬



‫7002 ‪Spring‬‬                                     ‫44‬
         ‫מחלה עם תסמינים מוקדמים‬
          ‫‪Early symptomatic HIV‬‬
                  ‫‪disease‬‬
                                                      ‫חום‬    ‫‪‬‬
                                             ‫שלשול כרוני‬     ‫‪‬‬
          ‫עייפות. יש לוודא שלא מדובר בדיכאון הניתן לטיפול‬    ‫‪‬‬
       ‫תופעות עור: ‪ ,Seborrheic dermatis‬פסוריאזיס, הרפס‬      ‫‪‬‬
                                 ‫זיהום ע"י נגיף אפשטיין-בר‬   ‫‪‬‬
                                                ‫כיבים בפה‬    ‫‪‬‬
                                                ‫פטרת הפה‬     ‫‪‬‬
                              ‫מס' תאי 4‪ CD‬בדם 005-002‬        ‫‪‬‬

‫7002 ‪Spring‬‬                                                  ‫54‬
                   ‫מחלה עם תסמינים מאוחרים‬




  ‫מתחילה תקופת זיהומים אופורטוניסטיים. העיקריים הם: דלקת ריאות,‬
‫שחפת, דלקת קרום המוח, הגידולים האפייניים אשר מופיעים: לימפומה,‬
                                                   ‫סרקומה קפוסי.‬
                                     ‫‪‬מס' תאי 4‪ CD‬בדם 002-05‬
 ‫7002 ‪Spring‬‬                                             ‫64‬
                                           ‫מחלה מתקדמת‬




                                              ‫‪‬מס' תאי 4‪ CD‬בדם קטן מ-05‬
‫‪‬מחלות זיהומיות אופורטוניסטיות נוספות, מחלות פטריותיות, מחלות נוריולוגיות,‬
                                                        ‫ירידה במשקל, מוות.‬
‫7002 ‪Spring‬‬                                                       ‫74‬
              ‫‪Prevention of AIDS‬‬

               ‫המפתח למניעת ‪– AIDS‬‬
               ‫מניעת העברת נגיף ‪HIV‬‬
                ‫מנשא הנגיף לאדם אחר.‬




‫7002 ‪Spring‬‬                            ‫84‬
              The Cognitive Principle

                           People need to know the
                            “facts” about HIV: its
                            risks, its spread, and its
                            prevention
                           The information to be
                            adopted should be simple
                            in language and in ways
                            of presentation
                           Knowledge is necessary
                            but not sufficient…
Spring 2007                                       49
              If not 100% then…
 Condoms provide a very large measure of
  protection but not 100 percent protection
 Confusion


   Some people decided that condoms are not
    effective at all

                ...‫לא כדאי לטרוח – יהיה מה שיהיה‬
Spring 2007                                    50
                     ‫‪Joint decision‬‬




              ‫שימוש בקונדום - החלטה אשר נעשית על ידי שניים!‬


‫7002 ‪Spring‬‬                                            ‫15‬
              I Love You




Spring 2007                52
              Do You Love Me?




Spring 2007                     53
   The Duesberg hypothesis
1987: Peter Duesberg questions the HIV
  theory of AIDS for the first time in his
  paper "Retroviruses as Carcinogens and
  Pathogens: Expectations and Reality",
  published in the journal Cancer Research.




Spring 2007                                   54
              Duesberg Claims
Pharmac. & Ther. Vol. 55: 201-277, 1992

    AIDS ACQUIRED BY DRUG CONSUMPTION
       AND OTHER NONCONTAGIOUS RISK
                       FACTORS
              PETER H. DUESBERG
     Department of Molecular and Cell Biology, 229
    Stanley Hall, University of California at Berkeley,
               Berkeley, CA 94720, U.S.A
Spring 2007                                           55
              Duesberg’s claims:
 Various non-infectious factors such as recreational
  and pharmaceutical drug use are the cause of
  AIDS, and that HIV (human immunodeficiency
  virus) is a harmless passenger virus.
 There is a statistical correlation between trends in
  recreational drug use and trends in AIDS cases .
 Anti-HIV drugs such as AZT can cause the
  syndrome of AIDS.
 recreational drug abuse or sexual promiscuity
  were responsible for the manifestations of AIDS.
Spring 2007                                         56
   There is broad scientific consensus that the
    Duesberg hypothesis is incorrect and that HIV is
    the cause of AIDS:
   growing mass of evidence showing that causation
    of AIDS by HIV is clear;
   that virus numbers in the blood correlate with
    disease progression;
    that a plausible mechanism for HIV's action has
    been proposed;
    and that anti-HIV medication decreases mortality
    and opportunistic infection in people with AIDS.
Spring 2007                                         57
              Koch Postulates
1. Epidemiological association: the
   suspected cause must be strongly
   associated with the disease.
2. Isolation: the suspected pathogen can
   be isolated - and propagated - outside
   the host.
3. Transmission pathogenesis: transfer
   of the suspected pathogen to an
   uninfected host, man or animal,
   produces the disease in that host.


Spring 2007                             58
              Postulate #1
    With regard to postulate #1,
    numerous studies from around the
    world show that virtually all AIDS
    patients are HIV-seropositive; that is
    they carry antibodies that indicate
    HIV infection

Spring 2007                              59
               Postulate #2
    Modern culture techniques have allowed
    the isolation of HIV in virtually all AIDS
    patients, as well as in almost all HIV-
    seropositive individuals with both early-
    and late-stage disease. In addition, the
    polymerase chain (PCR) and other
    sophisticated molecular techniques have
    enabled researchers to document the
    presence of HIV genes in virtually all
    patients with AIDS, as well as in
    individuals in earlier stages of HIV
    disease.
Spring 2007                                      60
                Postulate #3
    Postulate #3 has been fulfilled in tragic
    incidents involving three laboratory workers
    with no other risk factors who have developed
    AIDS or severe immunosuppression after
    accidental exposure to concentrated, cloned
    HIV in the laboratory. In all three cases, HIV
    was isolated from the infected individual,
    sequenced and shown to be the infecting strain
    of virus

Spring 2007                                          61
          Plasma Concentration and
         Probability to Develop AIDS
Plasma RNA                  Proportion of patients
concentration (copies/           developing
ml of blood)                 AIDS within 6 years


   500<                              5.4%
   3,000 - 501                       16.6%
   10,000 - 3,001                    31.7%
   30,000 - 10,001                   55.2%
   30,000>                           80.0%

 Spring 2007                                    62
         ‫חוקר אירלנדי גילה סוג חדש‬
              ‫לווירוס האיידס‬
‫‪ ‬כיום ידועים תשעה סוגים של ‪ . HIV‬אבל חוקר‬
‫אירלנדי ( ‪Dr. Grace McCormack Of The National‬‬
‫‪ )University Of Ireland-Maynooth‬הודיע על גילוי‬
‫סוג לא ידוע של הנגיף ‪ HIV‬שהיה בבדיקות קודמות‬
‫למדגמי הדם שנעשו במלאוי )‪ (Malawi‬בתחילת‬
‫מגיפת האיידס ב-0891, אבל עכשיו לא מוצאים אותו‬
‫בשום דגימה. מדוע סוג זה של וירוס נכשל? מכאן‬
  ‫אנחנו יכולים לקבל מידע על איך להתגבר על ‪.HIV‬‬
‫‪ ‬בכל יום נדבקים במחלה הזו 00051 בן אדם , המחלה‬
‫הזאת הרגה עד עכשיו 52 מיליון בן אדם ומצפים‬
              ‫שבשנת 0102 ימותו 08 מיליון בן אדם.‬
‫7002 ‪Spring‬‬                                   ‫36‬
strain HIV resistant Drug


Feb. 2005: Health officials in New York
City are alarmed after a man infected with
a highly drug-resistant strain of HIV
progressed to full-blown AIDS within
months of diagnosis.
              Resistant strain
 The man, in his mid-40s, had not previously been
  treated for HIV. He was diagnosed last December
  and his infection appeared to be recent, health
  officials said.
 He reported having multiple male sex partners and
  unsafe anal sex, often while using a crystallized
  form of methamphetamine, known as "crystal
  meth."
 The man's HIV strain proved to be resistant to
  three of the four available types of antiviral drugs
  used to keep HIV in check.
Spring 2007                                          65
              Resistant strain
   While patients being treated for HIV do develop
    drug resistance, finding such resistance in
    someone who has never taken HIV drugs is
    "extremely rare," according to the city health
    department.
 Even more alarming to health officials was the
    fact that the patient has already progressed to full-
    blown AIDS -- something that typically takes
    more than 10 years after initial HIV infection.
 "This case is a striking reminder that the risk of
    getting infected with HIV has not gone away,"
    said Dr. Jay Dobkin, director of the AIDS
    program at Columbia University.
Spring 2007                                              66
 Circumcision Can Reduce AIDS
       Risk, Study Says
 Speaking yesterday at an International AIDS
  Society conference in Rio de Janeiro, Brazil,
  French AIDS researcher Bertran Auvert presented
  the study's findings, which are based on 3,273
  South African men.
 The results show that circumcised men in the
  study were 63 percent less likely than
  uncircumcised men to be infected through sex
  with HIV-positive women.
Spring 2007                                     67
Circumcision Can Reduce AIDS
      Risk, Study Says
   That's a far better level of protection than
    the 30 percent reduction risk set as a target
    for an AIDS vaccine.
   Auvert urged the promotion of circumcision as a
    public health initiative in Africa.
 "The first thing to do is to offer safe male
    circumcision to those who want to be circumcised.
 We must adapt the health system so that it can
    afford male circumcision," said Auvert, who
    works for the National Institute of Health and
    Medical Research in Saint-Maurice, France.
Spring 2007                                         68
                      Aptivus
 Approved: June 22, 2005 Company: Boehringer
  Ingelheim
  Treatment for: HIV Infection
  Aptivus is a non-peptidic protease inhibitor that
  works by inhibiting protease, an enzyme needed to
  complete the HIV replication process.
 Aptivus, co-administered with 200 mg of ritonavir,
  is indicated for combination antiretroviral treatment
  of HIV-1 infected adult patients with evidence of
  viral replication, who are highly treatment-
  experienced or have HIV-1 strains resistant to
  multiple protease inhibitors.
    Spring 2007                                       69
      Hot Topic: Can HIV Be
    Completely Cleared from the
              Body?
 Dr. Calvin Cohen, Research Director of the
  Community Research Initiative of New
  England (CRI) about HIV eradication:
 It’s important to understand that even
  today’s best HIV treatment regimens aren’t
  able to completely stop HIV from
  replicating -- making new copies of itself.

Spring 2007                                 70
      Hot Topic: Can HIV Be
    Completely Cleared from the
              Body?
 This means that, even when the viral load is
  “undetectable” by the commonly used tests,
  when we use more sensitive tests, some
  HIV can still be found.
 Since more viruses are continually
  produced, the strategy of waiting for the
  death of all HIV viruses and infected cells
  won’t work.
Spring 2007                                  71
              Can HIV Be Completely
              Cleared from the Body?
 In addition, some of the cells that HIV infects can
  live in the body for a very long time.
 Memory T-cells may remain in an inactive --
  “resting” - state for many years.
 These memory cells serve as a sort of storage
  “reservoir” for HIV.
 As long as these cells survive and have the
  potential to become active, HIV can emerge, infect
  other cells, and thereby rekindle HIV infection.

Spring 2007                                        72
  ‫החוקרים מוצאים אמצעים ללמוד‬
        ‫על ה-‪ HIV‬המסתתר‬
‫‪ ‬לפי הניסויים, החוקרים מתקרבים למציאת דרך‬
‫להשמיד את הוירוסים המסתתרים, וזה מקרב‬
              ‫אותנו למציאת תרופה לאיידס.‬
‫‪ ‬החוקרים יצרו ‪ HIV‬ריקומביננטי שמכיל חלבון‬
‫פלואורוסצנטי ירוק. זה עוזר לנו לגלות היכן‬
          ‫הווירוס מסתתר בתאים המודבקים.‬


‫7002 ‪Spring‬‬                              ‫37‬
  ‫החוקרים מוצאים אמצעים ללמוד‬
        ‫על ה-‪ HIV‬המסתתר‬
‫‪ ‬התאים האלו מציגים פחות מאחוז אחד מכל‬
         ‫האוכלוסייה של התאים המודבקים.‬
‫‪ ‬וירדן ועוזריו מנסים ליצור תרופות שיכולות‬
‫לזרז את התעוררותם של התאים שבהם‬
   ‫מסתתרים הוירוסים ולגרום להם להתרבות.‬




‫7002 ‪Spring‬‬                              ‫47‬

								
To top