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					Tumori stromali gastrointestinali
            GIST
               P.L. Mingazzini
    Dipartimento di Chirurgia “P. Valdoni”

      Università di Roma “La Sapienza”
              Tumori stromali gastrointestinali:
                 il paradiso degli acronimi

Mesenchymal tumours of the gastointestinal tract a paradise
for acronyms: GIST, STUMP, GANT, GI PACT

Chan JKC Adv Anat Pathol 6:19-40,1999




Gastrointestinal mesenchymal tumors – immunophenotypic
classification: GIST, GINST, GILT, GIGT, GINT, GIFT

Rudolph P et al. Virchows Arch 441: 238-248,2002
     Evoluzione della Classificazione
     dei Tumori Mesenchimali Gastrointestinali

Classicamente i tumori mesenchimali gastrointestinali sono
stati considerati come derivanti dalle cellule muscolari liscie,
descritti e classificati da Stout A. P. (1941, 1967) come:
• Leiomiomi
• Leiomiosarcomi


                      Leiomiomi a cellule epitelioidi
Leiomioblastomi
                      Leiomiosarcomi a cellule epitelioidi
          Evoluzione della Classificazione
          dei Tumori Mesenchimali Gastrointestinali

Negli anni ’80, studi ultrastrutturali ed immunoistochimici
dimostrarono, nella maggioranza dei casi, un fenotipo non
riconducibile alla cellula muscolare liscia e conseguentemente
l’eterogeneità di questo gruppo di neoplasie.

Mazur e Clark, valutando con l’immunoistochimica e la microscopia
elettronica una casistica di tumori gastrici, stabilirono una istogenesi
muscolare liscia solo per alcuni casi, suggerendo per altri una
possibile derivazione neurale, proponendo quindi la designazione
generica di ‘Tumori Stromali’, dalla quale deriva la sigla: GIST.

Mazur M.T. Clark H. B. Gastric stromal tumors Reappraisal of histogenesis
Am J Surg Pathol 7: 507-519, 1983
           Evoluzione della Classificazione
           dei Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
Caratteristiche ultrastrutturali ed immunoistochimiche di tipo neurale
suggerirono la derivazione dalle cellule nervose del plesso autonomo
mioenterico.
Herrera GA et al. Malignant small bowel neoplasm of enteric plexus derivation:
Plexosarcoma. Dig Dis Sci 29:275-284,1984


Successive osservazioni confermarono l’ipotesi istogenetica neurale
per questo gruppo di tumori e venne proposta la denominazione di:
Gastrointestinal autonomic nerve tumor - GANT.
Walker P Dvorak AM Gastrointestinal autonomic nerve (GAN) tumor.
Arch Pathol Lab Med 110:309-316, 1986
Herrera GA et al. Gastrointestinal autonomic nerve tumors
Arch Pathol Lab Med 113:846-853, 1989
            Evoluzione della Classificazione
            dei Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
Evidenza immunoistochimica di positività in un’alta percentuale
di tumori stromali ha suggerito di considerare l’antigene CD34
quale marker specifico di GIST.
Mikhael AI et al. CD34 expression in stromal tumors of the gastrointestinal tract.   Appl
Immunoistochem 2:89-93, 1994
Miettinen M et al. Gastrointestinal stromal tumors: value of CD34 antigen in their
identification and separation from true leiomyomas and schwannomas.
Am J Surg Pathol 19:207-216, 1995

Risultò successivamente la scarsa specificità del CD34: solo una
percentuale dei GIST è positiva a CD34, sono positivi a CD34
anche alcuni tumori muscolari e schwannomi.
In conclusione il termine GIST torna a corrispondere solo ad
una generica denominazione di tumore mesenchimale originato
nel tratto gastroenterico.
                     BIOLOGIA MOLECOLARE



Studi di biologia molecolare hanno definito il KIT, codificato dal
gene c-kit, come recettore transmembrana tirosin chinasi costituito
da un dominio extracellulare contenente il sito ligando e un dominio
intracellulare contenente il dominio enzimatico chinasi.
Il recettore KIT è fortemente espresso nelle cellule staminali
ematopoietiche, nelle mast cellule, nei melanociti e nelle
cellule interstiziali di Cajal.
I recettori KIT dimerizzano in seguito al legame con - STF -
stem cell factor e attivano il dominio chinasi; la fosforilazione
dei residui di tirosina attiva una serie di segali coinvolti nella
differenziazione cellulare, nella proliferazione, nell’apoptosi
e nella genesi tumorale.
                  Attivazione indotta dal ligando SCF
                  dell’attività tirosin chinasica del KIT




          plasmalemma



           citoplasma                                       Stem Cell Factor

                                                             Recettore


                                                             Tirosin chinasi

                                                             Fosfati



                                                             Substrati




Fletcher J A et al. Hum Pathol 33 : 484-495 2002
                     BIOLOGIA MOLECOLARE



Le cellule interstiziali di Cajal - ICC- costituiscono una complessa
rete di connessione tra il sistema nervoso periferico e la parete
muscolare liscia del tratto gastroenterico, regolano la peristalsi e
sono perciò denominate “gastrointestinal pacemaker cells”


La cellula interstiziale di Cajal - ICC - origina da cellule staminali
mesenchimali e l’espressione del KIT in queste cellule riveste un
ruolo fondamentale nella differenziazione, nella proliferazione ed
eventualmente nella progressione neoplastica.
         Evoluzione della Classificazione dei Tumori
         Mesenchimali Gastrointestinali: KIT revolution.


La rivoluzione inizia con l’identificazione, in una serie di tumori
mesenchimali, di tumori con mutazioni del proto oncogene c-kit
associate all’espressione del recettore KIT attivato indipendentemente
dal ligando.
Hirota S et al. Gain-of-function mutation of c-kit in uman gastrointestinal stromal
tumors Science 279:577-580,1998

• L’espressione di KIT, assente nei tumori muscolari e nervosi, è stata
proposta come il più sensibile e specifico marker di GIST.
• Il recettore KIT rappresenta anche il bersaglio della terapia sistemica
dei GIST con GLIVEC, inibitore specifico della tirosin chinasi.
Dei Tos AP The reappraisal of GIST: from Stout to the KIT revolution Virchows
Arch 442:521-428, 2003
           GIST: attivazione ligando indipendente
                 dell’attività tirosin chinasica del KIT
                 indotta da una mutazione oncogenica.




                  Mutazione iuxatamembrana del gene c-kit – esone 11.



Fletcher J A et al. Hum Pathol 33 : 484-495 2002
            Meccanismo d’azione del GLIVEC:
           inibitore specifico della tirosin chinasi.




    T                                      T
    K                                      K




Schindler T et al Structural mechanism for STI-571 inhibition of Abelson
tyrosine Kinase. Science 2000; 289:1938-42.
      Evoluzione della Classificazione dei Tumori
      Mesenchimali Gastrointestinali: KIT revolution.

L’immunofenotipo e le caratteristiche ultrastrutturali
hanno evidenziato una differenziazione verso la ICC.
Kindblom LG et al. Gastrointestinal pacemaker cell tumor(GIPACT):
gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristic of the
interstitial cells of Cajal Am Jpathol 152:1259-1269,1998


I “gastrointestinal autonomic nerve tumors” – GANT – mostrano
mutazioni ed espressioni di KIT identiche ai GIST, perciò in base
alla sovrapposizione del fenotipo non possono essere considerati
una entità separata.
Lee JR et al. Gastrointestinal autonomic nerve tumor: immunoistochemical
and molecular identity with gastrointestinal stromal tumors.
Am J Srg Pathol 25:979-987,2001
                     DEFINIZIONE
        dei TUMORI STROMALI GASTROINESTINALI



Consensus Conference National Institutes of Health 2001


GISTs can be defined as a distinctive group of KIT- espressing
mesenchymal neoplasms of the gastrointestinal tract, showing
differentiation towards the the interstitial cell of Cajal, also
known as the gastrointestinal pacemaker cells.




Fletcher CDM et al.
Diagnosis of gastrointestinalstromal tumors: a consensus approach.
Hum Pathol 33:459-465, 2002
        Tumori Mesenchimali Gastrointestinali: KIT REVOLUTION


Lo studio del recettore KIT ha permesso di:
•di identificare e diagnosticare un gruppo di neoplasie stromali gastrointestinali
con caratteristiche cliniche-patologiche e comportamento biologico diverso dalle
altre neoplasie mesenchimali del tratto GI, leiomioma,leiomiosarcoma,schwannoma.


• di spiegarne il meccanismo patogenetico legato a mutazioni recettoriali.


• di definirne l’istogenesi dalla cellula interstiziale di Cajal.


• di individuare una terapia mirata che ha come bersaglio l’alterazione molecolare
del KIT, all’origine dei GISTs.
            GIST: CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
                        CCNIH 2001

GIST a cellule fusate 70 %
strutturati in brevi fasci o vortici, disposizione a palizzata,citoplasma
eosinofilo, bordi cellulari indistinti, nuclei ovoidali uniformi, vacuoli
citoplasmatici iuxstanucleari, frequenti emorragie stromali.

GIST a cellule epitelioidi 20 %
strutturati in nidi, nuclei tondeggianti uniformi, alone chiaro perinucleare,
citoplasma eosinofilo.

GIST a cellularità mista 10 %
transizione brusca da cellule fusate a cellule epitelioidi
o aspetto citologico intermedio.


Immunoreattività a CD117: diffusa positività citoplasmatica,
nel 50% accentuazione focale “dot like”, spesso aspetto combinato.
Fibre schenoidi PAS + nel 15% particolarmente nel piccolo intestino.
                GIST: DISTRIBUZIONE ANATOMICA


GIST possono originare ovunque nel tratto gastroenterico dall’esofago al retto,
sono possibili anche localizzazioni extragastrointestinali nel mesentere, omento,
retroperitoneo.
                   Esofago 5 %
                   Stomaco 55 %
                   Piccolo intestino 25 %
                   Grosso intestino 10 %
                   Extra gastrointestinali 5 %
Tipi Istologici rispetto alla sede:
• a cellule epitelioidi più frequenti nello stomaco,
• a cellule fusate più frequenti nel piccolo intestino spesso con fibre schenoidi.
Modificazioni prognostiche rispetto alla sede:
               GIST: FATTORI PROGNOSTCI
  Consensus Conference National Institutes of Health 2001



Non esistono criteri per distinguere GIST benigni o maligni,
né per identificare lesioni con maggiore probabilità di dare
metastasi, perciò il termine benigno deve essere evitato.


       GIST “unpredictable malignant potential”


E’ stato perciò proposto di suddividere i GIST in base
alla valutazione combinata delle dimensioni del tumore
ed all’ attività mitotica in 4 categorie di rischio.
        GIST: RISCHIO DI COMPORTAMENTO AGGRESSIVO

                          Dimensione cm.             Indice mitotico 50 HPF

Rischio molto basso <2                               <5

Rischio basso             2-5                        <5

Rischio intermedio        <5                         6-10
                          5-10                       <5

Alto rischio              >5                         >5
                          >10                        qualsiasi
                          qualsiasi                  > 10


Fletcher CDM et al.
Diagnosis of gastrointestinalstromal tumors: a consensus approach.
Hum Pathol 33:459-465, 2002
             TUMORI MESENCHIMALI GASTROINTESTINALI
               CLASSIFICAZIONE IMMUNOFENOTIPICA


                                                   Espressione Antigenica

GIST       56.1 %                                  CD117

GINST      13.5 %        - CD117 negativi          CD34

GILT       9.4 %         - leiomiogenici           MSA, ASMA, DES

GIGT       8.6 %         - gliali                  NSE, S100, GFAP

GINT       4.5 %         - neuronali               SYN, NSE, S100, GFAP

GIFT       7.8 %         - fibrosi                 VIM




Rudolph P et al. Virchows Arch 441:238-248, 2002
              TUMORI MESENCHIMALI GASTROINTESTINALI
                    CLASSIFICAZIONE di Juan Rosai


                                                   Espressione Antigenica

GIST a differenziazione muscolare liscia           CD117, SMA
GIST a differenziazione neurale                    CD117, NSE, S-100
GIST a differenziazione duplice:                   CD117, SMA, NSE, S-100
     muscolare liscia e neurale
GIST nessuna differenziazione                      CD34




Rosai J - Rosai and Ackerma’s Surgical Pathology - 2004
                    CASISTICA
   del Dipartimento di Chirurgia “Pietro Valdoni”

   Dall’archivio del U.O.C. di Anatomia Patologica,
      comprendente 48.200 casi, dal 1987 al 2004,
     abbiamo selezionato, utilizzando per la ricerca
    il Sistema Informatico Windopath – Dianoema
  e come parole chiave leiomioma, leiomioblastoma,
schwannoma, leiomiosarcoma, sarcoma, fibrosarcoma,
    liposarcoma, tumore stromale gastrointestinale,

 121 casi di Tumori Mesenchimali Gastrointestinali

relativi ad esofago, stomaco, piccolo intestino, grosso
     intestino, omento, mesentere, retroperitoneo.
                Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
              Esperienza Personale - Obiettivo dello studio

• individuare, nell’ambito delle neoplasie mesenchimali gastrointestinali
del nostro archivio, i tumori positivi alla reazione immunoistochimica per  il
recettore KIT,diagnosticati, precedentemente all’introduzione del KIT, come
leiomiomi, leiomiosarcomi, leiomioblastomi, schwannomi, sarcomi.


• studiare le caratteristiche istologiche ed immunofenotipiche dei GISTs


• valutare i parametri clinico-patologici di significato prognostico


• identificare i casi suscettibili a terapia adiuvante.
          Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
         Esperienza Personale - Metodo di studio
• Valutazione dei parametri istologici classici
   – Tipo cellulare
   – Indice mitotico
   – Necrosi
   – Emorragia
• Studio immunoistochimico con anticorpi
   – anti CD117 (proteina KIT)
   – anti-actina muscolo liscio
   – anti S-100
   – anti NSE
   – anti CD34
   – Anti Ki 67
       Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
          Esperienza Personale - Risultati
                    Diagnosi pre-studio

•   Leiomioma                                   41
•   Leiomiosarcoma                              31
•   Schwannoma                                  12
•   Leiomioblastoma                             2
•   Sarcoma                                     8
•   Gist                                        12
•   Gist (tipo gan)                             6
•   Gist a fenotipo muscolare                   6
•   Gist a fenotipo muscolare, leiomiosarcoma   1
•   Gist indifferenziato                        6
•   Liposarcoma                                 3
              Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
                 Esperienza Personale - Risultati

            Distribuzione per sede, in ordine decrescente

•   Stomaco             37        •   Esofago               4
•   Piccolo intestino   27        •   Colecisti             2
•   Omento/Peritoneo    14        •   Linfonodi             2
•   Grosso intestino    13        •   Milza                 1
•   Retroperitoneo      10        •   Fegato                1
•   Altre sedi          9
              Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
                     Esperienza Personale
                  Diagnosi       pre       post-studio
                                           GIST          Var %
Leiomioma                        41          20          48,8
Leiomiosarcoma                   31    K     13          41,9
Schwannoma                       12          7           58,3
Leiomioblastoma                  2           2           100
Sarcoma                          8     I     1           12,5
Gist                             12          12            -
Gist (tipo gan)                  6           5           16,6
Gist a fenotipo muscolare        6     T     5           16,6
Gist a fenotipo muscolare, lms   1           1             -
Gist indifferenziato             6           6             -
Liposarcoma                      3           3             -
        Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
               Esperienza Personale

  Valutazione dei parametri clinici della casistica


                 TOT. %   ♂%      ♀%    Età media     cm

GISTs              61      59      41      61         6
Leiomioma          12      40      60      40         3
Leiomiosarcoma     16      32      68      57         11
Schwannoma         4       20      80      47         8
Liposarcoma        3       33      67      48         8
Fibrosarcoma       3       25      75      50         8
        Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
               Esperienza Personale
Valutazione dei parametri immunoistochimici della casistica

                    C-KIT % CD34 %   Act % S-100 %   NSE %

   GISTs              100     76      14      35       50
   Leiomioma           0      7       100     0        33
   Leiomiosarcoma      0      16      58      16       68
   Schwannoma          0      20       0     100       20
   Liposarcoma         0      33      33     100       67
   Fibrosarcoma        0      25      50      0        50
  Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
         Esperienza Personale
Analisi immunoistochimica per l’antigene CD117




                 61
                               39




                      CD 117
               POS 61%              NEG 39%
       Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
              Esperienza Personale
Rivalutazione delle diagnosi dopo analisi con CD 117

 100
  90
  80
         57   39    100    75     63
  70
  60
  50                                             Gist
  40
                                                 D. originaria
  30
  20
  10     43   61          25      37
   0
        Lmm   Lms   Lmb   Sarc   Schw
         Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
                Esperienza Personale
GIST e tumori KIT- ordinati per sede, diagnosi e frequenza

    38
    36
    34
    32
    30
    28
    26                                             Gist
    24                                             Lmm
    22
    20                                             Lms
    18
    16                                             Sarc
    14
    12                                             L/FSarc
    10
     8                                             Schw
     6
     4
     2
     0
          Sto     PI    Retper   GI     Efg
    Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
           Esperienza Personale
Distribuzione dei GIST in base alla categoria di rischio




                                          40,5



          23        19        17,5



                     RMB     RB      RI     RA
     Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
            Esperienza Personale
Distribuzione dei GIST in base alla categoria di rischio,
              alla sede ed alla frequenza




     48       53       92      80      100
                                                      RA
                                                      RI
                                                      RB
              47                                      RMB
     52

                               20
                       8
   Stomaco    PI     Retrop.   GI      Efg
      Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
             Esperienza Personale
                     Risultati
              Casistica complessiva
Lesione                       N. Casi    %
GIST – RMB                       19     14,8
GIST – RB                        22     17,1
GIST – RI                        11     8,5
GIST - RA                        22     17,1
Leiomioma                        21     16,4
Leiomiosarcoma                   18     14,0
Schwannoma                       5      3,9
Sarcoma                          7      5,4
Liposarcoma                      3      2,3
         Tumori Mesenchimali Gastrointestinali
                Esperienza Personale
                      Risultati
                      Recidive

Totale           6   Prognosi     Intervallo     Sede
Leiomioma        1     RI             3           P
Leiomiosarcoma   2     RA             1           P
Schwannoma       1     RI             1           P
GIST             1     RA             1          GI
GIST (GAN)       1      RI            1           P

				
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posted:5/21/2012
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