autismo prof. gradini by Irrational

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									AUTISM SPECTRUM DISORDERS




                        Roberto Gradini

  -Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università Sapienza, Roma
    -Dipartimento di Neurofarmacologia, Istituto Neuromed, Pozzilli
      -Master Psiconeuroimmunologia, Università Sapienza, Roma
The black hole




 αὐτός: se stesso
                  Cum tacent, clamant

                           (Cicerone)

      Il loro silenzio è un’eloquente affermazione



                  Ipsa silentia terrent

                (Virgilio, Eneide, Libro II, 755)

              Gli stessi silenzi atterriscono

              Mentre la città è in fiamme
        Enea è alla ricerca della moglie Creusa.
Egli vaga disperato in una città in cui non solo i rumori
          ma anche il silenzio procura terrore
             DEVELOPMENTAL DISCONNECTION SYNDROME




Michelangelo. Sistine Chapel. God Creatig Adam   Meshberger. JAMA. 1990
    Michelangelo. Sistine Chapel.
The Separation of Light from Darkness   Suk, Tamargo. Neurosurgery. 2010
                                                PATOGENESI
                                        ANOMALIE del NEUROSVILUPPO



    DIFFERENZIAMENTO CELLULARE                                CONNETTIVITA’ ANOMALA
     -Neuroni di piccole dimensioni                               -Locale e a distanza
                                                               -Inibizione/Atttivazione
      MORFOLOGIA degli ASSONI
          SINAPTOGENESI                                  ANALISI delle INFORMAZIONI SOCIALI

        MIGRAZIONE CELLULARE
-Citoarchitettura corticale e subcorticale




MORTE CELLULARE PROGRAMMATA ▼
  PROLIFERAZIONE CELLULARE ▲

              Neuroanatomy of autism
               Trends in Neuroscience
                 Amaral, et al 2008
                                                                            Geschwind, Levitt 2007




                           DEVELOPMENTAL DISCONNECTION in AUTISM
  Disconnection between cortical areas can be heterogeneous and is represented by reduced
      size (thinner lines) of callosal tracts (red) and frontotemporal connections (yellow).
   Overconnectivity (thick green lines) between cortical areas might also lead to enhanced
 function in certain domains. At the level of local circuits (insets), the effects of disruption to
long-range inputs can also be influenced by altered inhibitory input (blue broken lines), which
             is essential for the proper maturation and stabilization of connectivity.
 COMPORTAMENTO SOCIALE
       -Lobo frontale
     -Lobo temporale
      -Lobo parietale
         -Amigdala



AZIONI RIPETITIVE STEROTIPATE
   -Corteccia orbito-frontale
       -Nucleo caudato


                                                  LINGUAGGIO
                                       Regioni corticali e sottocorticali:
                                  -Area di Broca nel giro frontale inferiore
                                -Parti della corteccia motoria supplementare
                                                -Area di Wernicke
                                          (percezionee del linguaggio)
                                           -Solco temporale superiore
                                       (linguaggio e attenzione sociale)

                                                              Neuroanatomy of autism
                                                               Trends in Neuroscience
                                                                 Amaral, et al 2008
Neuroanatomy of autism
 Trends in Neuroscience
   Amaral, et al 2008
           Alterazioni della struttura colonnare della neocorteccia:
                          l’ipotesi delle minicolonne


  Patologia delle minicolonne del III strato
          (area 9 di Broadmann):

 -Riduzione dello spazio fra le colonne nella
     corteccia dorsolaterale prefrontale
     -Aumento della densità dei neuroni
-Diminuzione della arborizzazione dendritica




        DISGENESIA CORTICALE

          -Aumento di spessore
     -Densità neuronale aumentata
       -Pattern laminare irregolare
      -Ectopia della sostanza grigia

                                                                       Neuroanatomy of autism
                                                                         Amaral, et al 2008
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AUTISM SPECTRUM DISORDERS


          -ASD familiare
     -Sindrome dell’X fragile
   -Sindrome PTEN amartoma
        -Sclerosi tuberosa
        -Neurofibromatosi

         -Sindrome di Rett
     -Sindrome di Angelman
    -Sindrome di Prader Willi
      -Sindrome di Timothy
      -Sindrome di Asperger
           ASD FAMILIARE

        • Neurolighine 3 e 4:
    molecole di adesione sinaptiche

              • SHANK 3:
Neuroligin-binding protein citoplasmatica

        • NRXN1 (Neurexina):
Neuroligin-binding protein extracellulare

             • CNTNAP2:
   Contactin-associated protein-like 2
       (famiglia delle neurexine)

                                            Persico, Bourgeron. TRENDS in Neurosciences. 2006
   IL NEURONE AUTISTICO:
  PROBLEMI di TRADUZIONE?




                              Kelleher, Bear. Cell 2008




 POTENZIALE RELAZIONE fra
GENI COINVOLTI nell’AUTISMO
   e FUNZIONE SINAPTICA
   SINDROME dell’X FRAGILE
        (Martin-Bell, Escalante)




               FMR1                          -Viso allungato
                                           -Grandi orecchie
Fragile X Mental Retardation protein       -Macrorchidismo
   espansione della tripletta CGG        -Ipotonia muscolare
 Mancata espressione della proteina    -Movimenti stereotipati
    -Anomalie di assoni, sinapsi       -Contatti oculari limitati
           e circuiti neurali              -Eloquio nervoso
                                            -Deficit cognitivi
SINDROME PTEN AMARTOMA (Cowden)


                        PTEN
         Phosphatase and tensin homolog
               Tumor suppressor gene
                     Amartomi:
 sistema nervoso centrale, cute, rene, mammella,
          tiroide, apparato gastroenterico
       -Elevato rischio di neoplasie maligne
     SCLEROSI TUBEROSA
       (Bourneville Pringle)


            -Amartomi:
    Sistema nervoso centrale,
cuore, rene, cute, occhio, polmone
             -Epilessia
         -Ritardo mentale
   -Sviluppo motorio ritardato
        -Neoplasie maligne
                          TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX



-Mutazioni TSC1 (amartina) o TSC2 (tuberina)
   -TSC1-TSC2: complesso eterodimerico

                     ▼

     -Inibizione di mammalian Target of
            Rapamycin (mTOR) kinase
 -Inibizione di rapamycin–sensitive mTOR–
             raptor complex (mTORC1)


      mTORC1 (attivato da PI3 kinase):
      Controllo della crescita cellulare
               NEUROFIBROMATOSI Tipo I
                  (Von Recklinghausen)




Elephant Man
Neurofibromatosi   Von Recklinghausen
                      NF1 - Neurofibromina
             -Regolazione negativa di Ras-Raf/MAPK
(attivazione della proliferazione cellulare) ► tumor suppression
                        NODULI di LISCH




                           FRECKLING
                          Ascella, inguine
MACCHIE CAFE’ AU LAIT
     SINDROME di RETT


        Bambine di circa 2-3 anni,
            apparentemente
  in buona salute, iniziano a perdere
  abilità cognitive e motorie acquisite


                                          Methyl Cytosine binding Protein

          STADI CLINICI

  -Esordio precoce (stagnazione)
         (6 mesi – 1 anno)
     -Stadio distruttivo rapido
             (1-3 anni)
    -Stadio pseudo-stazionario
             (3-6 anni)
-Stadio di deterioramento motorio


                                          Chahrour , Zoghbi. Neuron. 2007
SINDROME di RETT


   Fase distruttiva rapida
                                     -Attacchi di panico
                                  -Mancanza di interessi
-Demenza e perdita di abilità   -Difficoltà di coordinazione
      verbali e manuali            motoria ed equilibrio
  -Movimenti stereotipati        -Difficoltà di deglutizione
     -Atassia, aprassia                 -Microcefalia
  -Respirazione irregolare                -Spasticità
 -Frequenti crisi epilettiche               -Corea
           SINDROME di ANGELMAN
             Sindrome del burattino felice
    Mancanza di copia materna funzionale del gene UBE3A
              (Arc: substrato di ubiquitin-ligasi)
    endocitosi di recettori AMPA – anomalie delle sinapsi


                                 -Anomalie oculari,
                                        occhi blu
                              -Protrusione della lingua
                                     -Macrognazia
                                    -Riso anomalo
                                   -Eloquio ridotto
                                     -Microcefalia
                                  -Atrofia cerebrale
  Bambino con
                                       -Epilessia
    burattino                           -Atassia
Francesco Caroto




                                                    Tai, Schuman. Cell. 2010
 SINDROME di PRADER WILLI
Mancanza della copia paterna del gene UBEA3


        -Ipotonia grave alla nascita
       0-2 anni: difficoltà a mangiare
      (suzione e deglutizione difficili)




                  2 anni:
              -Iperfagia, obesità
                                                -Microcefalia
             -Ritardo mentale
                                                   -Scoliosi
          -Ritardo psicomotorio
                                                 -Strabismo
       -Anomalie comportamentali
                                              -Crisi epilettiche
           -Difficoltà di eloquio
                                               -Brachidattilia
               -Bassa statura
                                                -Piedi piccoli
            -Ritardo puberale
                                                  -Diabete
              -Ipogonadismo
SINDROME di TIMOTHY

Subunità Cav1.2 α del canale del calcio
  -Chiusura ritardata del canale ed
 Aumento della eccitabilità cellulare




      -Autosomica dominante
           -Malformazioni
             -Sindattilia
      -Articolazioni ipermobili



  -Deficit neurologici e di sviluppo
      -Sindrome del QT lungo
               -Aritmie
     -Difetti strutturali cardiaci
           -Morte precoce
Mirror neurons




                 Mirror neurons: from discovery to autism
                         Rizzolatti · Fabbri-Destro
                            Exp Brain Res. 2010
    HIGH FUNCTIONING AUTISM




                   -/+
      Nullum fuit magnum ingenium
         sine mixtura dementiae
                      (Seneca)

Non vi fu alcun grande ingegno senza un po’ di follia
 SINDROME di ASPERGER                            Idiot savant

   -Difficoltà di interazione sociale        -Talento musicale o artistico
    -Comportamenti stereotipati                  -Memoria fotografica
                                                  -Memoria spaziale
           -Interessi limitati
-Buono sviluppo linguistico e cognitivo           -Calcolo matematico
                                          -Facile apprendimento delle lingue
                                                   -Abilità meccaniche
Personal Space (Donna Williams)   Johnny "Little Rainman" Sicoli (3 years)
Stephen Wiltshire
  Socrate   Michelangelo
                           Newton




Darwin                     Einstein
ALL BY MYSELF

Eric Carmen, 1975
   Celine Dion




Sergey Vasilievich Rachmaninov
            (1873-1943)
Concerto pour piano N. 2, 2ème mvt.
         Adagio sostenuto

								
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