Cell cycle control and cell death by m1Z60682

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									Cell cycle control and cell death
                 세포분열


• 생장, 재생, 발생, 분화, 유전, 증식 등
• 세포분열 반응의 특징
  – DNA 복제 및 분배, 세포질 성분의 배화, 이 과정의 조화
     • Topology 결정; 세포구조체의 입체배치 결정 세포분열 위치
     • 생물시간의 결정; 세포주기의 시간표?
     • 세포의 전 기구적 조절기구; 고분자 생합성의 균형 유지
                   Cell cycle

• 과거 연구의 초점은 chromosome
• Mitosis와 cytokinesis의 현미경적 관찰; M phase &
  Interphase
• DNA 합성은 M phase가 아닌 interphase의 특정한 시기
  (S기)에
• Cell cycle time table 작성
   – G1, variable in duration; S, G2, remarkably
     constant
• Early embryonic cell cycle; DNA 복제와 분배만 확실하
  게 조절 (S-M phase)
           세포주기의 조절

• 주기적으로 작동하는 생화학적 장치; 하류의 과정을 유
  도 조정하며 상호작용하는 단백질 장치, 특이한 check
  point에서 작동중지를 통한 조절
• 환경신호에 의한 G1, G2에서 작동중지를 통한 조절
   – 환경조건이 허락하지 않으면 G1에서 정지, 계속 분열
     중일 때는 S기 시작의 Check
   – G2는 M phase 시작의 check
     Cell cycle control system의 연구

• Yeast / early embryo / 배양 세포계
• 세포주기 조절활성의 생화학적 분석
• 세포주기 변이주를 통한 분석; 필수 유전자의 동정, 순차
  적 반응 결정
• 세포의 동조화, 세포융합 등을 통한 분석
                 Cell cycle control system

• 세포주기 관련 단백질 장치의 주기적인 활성화/비활성화
• 단백질의 인산화/탈 인산화에 의한 ON/OFF
• Cyclin-dependent protein kinase (Cdk)
   – Cyclin; G1/S-, S-, M-, G1-cyclin
   – G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk, M-Cdk
• Cdk activation/ inactivation; cell cycle transition (cell cycle
  control)
   – Cyclin
   – Ubiquitylation dependent proteolysis in proteasome
   – Cdk activating/inhibiting kinase ; Cdk 인산화-탈 인산화
   – Cdk inhibitor protein
   – 기타 전사조절
                            각 세포주기의 특성
•   Go(quiescent) ; G1 restriction point를 넘지 못해 G1에서 잠정적, 영구적
    으로 중지,
     – 상처, 제거, 생육인자, hormone 등의 자극에 의해 S기로 들어가는 경우도
     – 배양세포의 confluent growth, 조직중의 세포
•   G1 ; DNA 합성의 준비
     – PDGF, EGF, IGF-1등의 자극에 의한 순차적 반응
     – 세포의 증식상태에 따라 G1이 생략되는 경우도
•   S ; DNA 합성, euchromatin(early S), heterochromatin(late S)
     – S phase activator ( S + G1 cell fusion, G1 nucleus DNA 합성개시 )
     – DNA dependent M phase delaying factor ; MPF생성저해 ? (S + G2),
     – 활성저해는 불능(S + M)
•   G2 ; condensation protein의 합성 (histone, nonhistone proteins)
     –   H1 인산화, tubulin합성
     –   S phase activator 소실 ( G1 + G2 ), No inhibitor of DNA synthesis (S + G2)
     –   DNA re-replication block(S + G2), G2 염색체는 S기 촉진제에 대해 비감수성 ,
     –   예외는 polytene chromosome
•   M ; M phase promoting factor(MPF) ; protein kinase + cyclin
     – Mitosis ; mitotic spindle 형성, 염색체의 응축, 핵막의 소실,....
S phase :
 DNA 복제개시와 rereplication block
 S-Cdk에 의한 Cdc6, Mcm, ORC 활성조절
               M phase : M-Cdk 활성화


• DNA replication check
   – Cdc25의 저해에 의한 M-Cdk의 비활성화 상태 유지
• M-Cdk에 의한 방추사 형성, 염색체 응축, 핵막의 소실
   – H1 histone protein, nuclear lamin의 인산화, MAPs,
      microtubule, centrosome
• Sister chromatid의 분리
   – Spindle attachment checkpoint
   – Anaphase-promoting complex (APC)에 의한 proteolysis 조절
• Mitosis로부터 빠져 나오기 위해서는 인산화의 역반응
   – M-Cdk의 불활성화 (Cdc20-APC/Hct1-APC에 의한 M cyclin
     분해)
   – Protein phosphatase의 활성화
   – Cdk inhibitor protein (CKI)의 축적
   – Cyclin 생성 감소
                   G1, G1  S phase

• G1 : G1 checkpoint
• Cdk활성의 억제
   – CKI 생성과 p53
       • DNA damage checkpoint, G1 & G2 arrest
       • DNA 손상으로 p53에 의한 전사촉진, CKI (p21)에 의한
         G1/S-/S-Cdk의 저해
       • p53 mutation & cancer
       • p53 & apoptosis
   – Rb (tumor suppressor) & G1
       • Rb; E2F와 결합을 통해 세포주기 진행을 저해
       • G1-Cdk 활성화에 의한 Rb의 인산화, E2F 유리
       • S phase 관련 유전자 및 유전자 산물의 활성화
       • Rb 인산화의 촉진, Hct1, p27의 불활성화, S-Cdk의 활성화
• G1 S; G1 cyclin, G1-Cdk, G1/S cyclin, G1/S-Cdk, S cyclin,
  S-Cdk
Cell cycle control system
G0 /G1?
 Programmed    cell death (apoptosis)
• 다세포 생물의 세포분열과 세포죽음은 엄밀하게 조절
• Necrosis; 세포막의 파괴, 세포내용물의 유출, 염증반응
• Apoptosis; 분화된 조직에서 계획된 세포죽음, 분화 발생과 밀접한
  관련
   – Endonuclease에 의한 핵의 단편화, 세포접착의 소실, 수축
   – 핵 주위에 중간섬유의 출현, 막 구조에 의한 세포 내용물의 분할,
     단편화
   – 탐식세포에 의해 제거, endocytosis 후 lysosome에 의한 분해
   – Macrophage의 apoptotic cell의 인식; lectin,
     integrin/thrombospodin, 인지질 PS
   – 세포사의 저해로 인한 tumor의 생성, apoptosis 촉진인자의 개
     발
Apoptosis는 일련의 caspase의 활성화를 수반하는 proteolytic cascade에 의해
 procaspase의 활성화; adaptor protein의 관여로 initiator procaspase 활성화
                  caspase cascade로 death signal의 증폭
                  Death signal

• 세포 외 신호 ; Fas - Fas ligand
• 세포 내 신호 ; mitochondria의 cytochrom c의
  유리, Apaf-1과 결합
• Bcl-2 family의 관여
  – Bcl-2, Bcl-XL; cytochrom c 유리를 막음으로
    apoptosis 저해
  – Bad, Bax, Bak; cytochrom c 유리의 촉진
• IAP (inhibitor of apoptosis) family
  – Procaspase, caspase에 결합해 활성화, 활성 저해
            기관, 개체의 형태형성

• 세포의 생장, 분열, 사멸에 의해; 세포 내, 외의 신호물질
  들에 의해 조절
• Extracellular signal molecules; 분비성, 막 결합성,
  extracellular matrix
   – Mitogen; 세포분열 촉진
   – Growth factor; 세포생장 촉진
   – Survival factor; apoptosis 억제
• 분열 증식보다 분화된 상태로 고유 기능
• 세포분열은 단세포처럼 영양소만이 아닌 positive signal
  에 의해
                 Mitogen
• PDGF, EGF, FGF
• 증식, 생존, 분화, 이동, 환경 의존성 세포기능의
  조절
• Mitogen의 작용양식
 – Cdk 활성 억제상태인 G1에 작용해 S phase로
 – 세포 내 정보전달 기구의 촉발
 – Early-response genes / delayed-response genes ;
   myc, fos, jun / G1-, G1/S-Cdk, SCF subunit, E2F
      Growth factor에 의한 세포의 생장
• PI3 kinase pathway; S6 kinase, eIF4E의 활성화
• 세포생장과 분열의 공조; 일정한 세포 크기 유지
• 세포의 생장과 분열은 독립적으로 조절 가능; NGF
Survival factor; apoptosis 억제
  발생, 조직 중의 세포 수 조절
  apoptosis 억제인자/촉진인자의 활성화/저해, IAPs의 활성촉진
Negative signals on cell cycle progression
  TGF-β, BMP, Myostatin; G1 arrest or apoptosis
 Cancer cell을 통한 세포증식 기구의 조절 연구

• 세포증식 조절 기구 파괴
• 세포증식 조절 유전자 :
  – Proliferation gene; oncogene / protooncogene;
    Ras, Myc
     • 세포 생장 분열의 촉진
  – Antiproliferation gene; tomor-suppressor gene; Rb,
    p53, p19ARF
     • 조절계의 작동정지, 분해관련, 정상적 세포분열 억
       제장치

								
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