Presentazione di PowerPoint by ZyM7NnzX

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									Leucemia Mieloide Cronica (LMC)
Il cromosoma Philadelphia



                1            2            3              4         5




            6       7            8        9         10        11   12




            13          14           15       16             17    18




            19          20           21        22            x     Y


           Presente in oltre il 95% dei pazienti affetti da LMC
Rappresentazione schematica
del cromosoma Philadelphia (Ph)
                                           Leucemia Mieloide Cronica
La traslocazione t (9;22)

                    Cromosoma         Cromosoma
                    9                 9+


                    Cromosoma         Cromosoma
                        22                 Ph

                                bcr
                                                     Bcr-Abl

        abl
                                                Proteina di fusione
                                                con elevata attività
                                                tirosina-chinasica
Bcr-Abl tirosina-chinasi: la proteina ‘chimerica’
che causa la trasformazione neoplastica
                                                              Leucemia Mieloide Cronica




       Analogamente alle                                             Diversamente dalle
                                                 Proteina
       altre protein-chinasi                                         altre protein-chinasi
                                                 Bcr-Abl
       catalizza il trasferimento                                    la sua attività non è
       di un gruppo fosfato                                          regolata e determina
       dell’ATP a substrati                                          processi che inducono
                                                       Substrato     la perdita di controllo
       proteici, che, così
       fosforilati, regolano                                         della proliferazione
                                                     P
       molteplici funzioni                           P               cellulare
       cellulari                                    P
                                                       Y


                        ATP


                                                    Substrato
                                                    fosforilato
                                         P
                                             Y                                 Y = Tirosina
                                                  Effettore                    P = Fosfato




Goldman JM, Lancet 2000; 355:1031-1032
Principali effetti di Bcr-Abl
nel progenitore emopoietico
                                                          Leucemia Mieloide Cronica




                                             RAS
                            Bcr-Abl                         1. Stimolo alla proliferazione




         F-actin                                            NUCLEO

               Paxillin                                       Ciclo
                                                    Abl      cellulare



    2. Diminuzione                                   4. Diminuzione della funzione
       dell’adesione allo        3. Ridotta morte       di ABL a livello nucleare:
       stroma emopoietico           apoptotica          instabilità genomica
Progressione della Leucemia Mieloide Cronica
                                                                                                            Leucemia Mieloide Cronica
                                                                            Anno

                                1                       2                               3                   4                   5


                                                N                                                               N     N       N
                                                                        N                       N                         N   Ph+
           N        N           N                               N                                       N
                                        N           N                               N
                                                                                                    N                 N   Ph+   Ph+
                N                               N                       N                                    N
           N                N                       N                                       N                               Ph+
                                        N                   N                   N                       N           Ph+ Ph+     Ph+
                    N
                                                N   N               N                               N
           N                N                                                           N              Ph+      Ph+
                                    N                       N
                    N                           N                           NN                           Ph+              Ph+
                                         N
                                                     N       N                   Ph+ Ph+
           N                N                                         N                            Ph+
                    N                                 N         N          Ph+          Ph+
                                        N       N         N                                  Ph+         Ph+
           N            N       N                  N                Ph+         Clone indifferenziato,
                                                                                 Ph+               Ph+
                N                           N                            Ph+            Ph+             Ph+
           N                                    N
                                                              Ph+                   crisi blastica
                        N           N                              Ph+         Ph+            Ph+
                                            N           Ph+
                N                                                                   Ph+                  Ph+
                            N                     Ph+        Ph+         Ph+               Ph+     Ph+
           N
                    N                   Ph+                        Ph+         Ph+
                                                        Ph+                                   Ph+       Ph+
           N                Ph+                                          Ph+        Ph+
                                                 Ph+        Ph+                                    Ph+
                Ph+                     Ph+                                    Ph+         Ph+                Midollo osseo
                                                      Ph+         Ph+                                   Ph+
          Ph+           Ph+             Ph+                                         Ph+ Ph+      Ph+
                                                 Ph+     Ph+   Ph+      Ph+    Ph+    Ph+     Ph+      Ph+   Compartimento
                                                                                                     Ph+        staminale
         N = cellule normali



Adattata da Saglio G, Congresso SIE, Firenze 2001
Glivec (imatinib mesilato)
Inibitore selettivo della tirosina-chinasi Bcr-Abl
                                     Leucemia Mieloide Cronica
La target therapy della LMC




                   Un approccio rivoluzionario
             in terapia oncologica (target therapy):
   per la prima volta un farmaco che riconosce ed elimina
     solo le cellule portatrici dell’anomalia molecolare
Glivec (imatinib mesilato)
Inibitore selettivo di Bcr-Abl
                                     Leucemia Mieloide Cronica
Struttura chimica


               H         H                 N
               •         •
       N       N         N                         N

           N                 O • CH3SO3H



           N
                     C29H31N7O•CH4SO3              pm 589,7
Glivec (imatinib mesilato)
Inibitore selettivo della tirosina-chinasi Bcr-Abl
                                                            Leucemia Mieloide Cronica
Meccanismo d’azione


              ATP                 Proteina         Glivec   Proteina
                                  Bcr-Abl                   Bcr-Abl

                                       Substrato                 Substrato
                                       P
                                      P
                                     P
                                      Y                          Y




                                     Substrato                  Substrato
                          P
                              Y                             Y
                                  Effettore
                                                                              Y = Tirosina
                                                                Effettore     P = Fosfato


Goldman JM, Milo JV, NEJM 2001; 344:1084-1086
Glivec (imatinib mesilato)
Meccanismo d’azione
                                        Leucemia Mieloide Cronica

                                                               Glivec
     Traslocazione 9;22




   Proteina di fusione Bcr-Abl   Proteina di fusione Bcr-Abl




              LMC                    Ematopoiesi normale
Glivec (imatinib mesilato)
Inibitore selettivo della tirosina-chinasi Bcr-Abl
                                                                     Leucemia Mieloide Cronica
Azione selettiva sulle cellule leucemiche
Effetto di Glivec sulla crescita di linee cellulari
Bcr-Abl positive e Bcr-Abl negative

           Controlli (%)
     120                                                                       Linee cellulari
                                                                               Bcr-Abl negative
     100                                                                           KG1
                                                                                   U937
                                                                                   SU DHL 1
      80
                                                                               Linee cellulari
      60                                                                       Bcr-Abl positive
                                                                                   K562
                                                                                   KU812
      40
                                                                                   KCL22

      20


       0
           0           0,1          0,3            1             3        10
                              Concentrazione di Glivec (M)

Gambacorti-Passerini C et al, Blood Cells Mol Dis 1997; 23:380-394
Glivec (imatinib mesilato)
Ricorso a trapianto di midollo osseo nella LMC
                                            Leucemia Mieloide Cronica




             1995 (pre-Glivec)                     2002 (Glivec)

   40%                               8%
   TMO per LMC                       TMO per LMC




               60% TMO                         92% TMO
               per altre patologie             per altre patologie




Dati IBMDR
Glivec (imatinib mesilato)
Studio IRIS
                                                                                 Leucemia Mieloide Cronica
Risultati a 18 mesi


                           Risposta ematologica completa (REC)

   96,8%                                                              69%
   Glivec                                                             IFN- + Ara-C




REC = leucociti <10 x 109/L; piastrine <450 x 109/L; assenza di blasti, basofili <20%;
assenza di malattia extramidollare




O’Brien SG et al, NEJM 2003; 348:994-1004
Glivec (imatinib mesilato)
Studio IRIS
                                                              Leucemia Mieloide Cronica
Risultati a 18 mesi
                                            Risposta citogenetica

                    Maggiore                                        Completa

                               87,1%*                                           76,2%*
                                   Glivec                                           Glivec




                   34,7%                                            14,5%
                   IFN- + Ara-C                                    IFN- + Ara-C



* p<0,001 vs IFN- + Ara-C

O’Brien SG et al, NEJM 2003; 348:994-1004
Glivec (imatinib mesilato)
Studio IRIS
                                                                Leucemia Mieloide Cronica
Tempo di conseguimento di RCM
(stima a 18 mesi – Kaplan Meier)


           Pazienti con RCM (%)
    100                                                                     Glivec
     90                                                                     87,1%
     80
                                                                            IFN- + Ara-C
     70                                                                     34,7%
     60                                                                     p<0,001
     50
     40
     30
     20
     10
       0
           0     3      6         9    12    15      18    21    24    27
                              Mesi dalla randomizzazione

O’Brien SG et al, NEJM 2003; 348:994-1004
ALTRE INDICAZIONI DI IMATINIB


LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA Ph+

TUMORI STROMALI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE
    causati da mutazione attiva del c-kit > iperattività
    dell’enzima recettore della TK

SINDROME IPEREOSINOFILICA
                   e
LEUCEMIA CRONICA EOSINOFILICA
     correlate alla presenza di TK da fusione FIP1L1-
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