Quais as evid�ncias de antibioticoterapia inalat�ria no

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Quais as evid�ncias de antibioticoterapia inalat�ria no Powered By Docstoc
					Antimicrobiano inalatório

 Quais as evidências para o

    tratamento da PAV ?

      Simone Nouér
      Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
      Universidade Federal do Rio de Janeiro
      simonenouer@hucff.ufrj.br
Otimização do uso de antibióticos?

   •   Morbidade/Mortalidade
         •   atraso no diagnóstico e início do tto;
         •   escolha inadequada do antibiótico, da via e da dose.


   •   Multirresistência

   •   Custo
   Farmacocinética / Farmacodinâmica
                 dos antimicrobianos

FC: absorção, distribuição, concentração e
     eliminação do fármaco
FD: relação entre a concentração do fármaco e seu
     efeito antimicrobiano


        A concentração inibitória mínima (CIM) é
   um importante marcador da potência do antibiótico
      Papel da Farmacodinâmica:


OTIMIZAR O POTENCIAL BACTERICIDA
  (fechar a janela de seleção de resistência)

       = PATÓGENOS MORTOS
            (não sofrem mutação)
Otimização da antibioticoterapia requer mais do que
 apenas a seleção do antibiótico o qual a bactéria é
                                        susceptível


                                                         ATB certo
                         ATB                                 +
                                                         Dose certa
                                                             +
                                                       Administração
                                                          certa


                        Infecção
  Bacteria                                       Hospedeiro
                  Defesas do hospedeiro


                                     McKinnon. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004
Trato respiratório como alvo

   Biofilme
   Esterilização do pulmão – resultado almejado
   Antimicrobianos concentração sustentada
       Mucosa brônquica
       Fluido epitelial
       Macrófagos alveolares
       Escarro


                                  Flume. Pharmacother 2002
Uso de antimicrobianos inalados

    Fibrose cística
     terapia de infecção crônica por P. aeruginosa

    HIV
     profilaxia de P. jirovecii - pentamidina

    Neutropênicos
     pneumonia por Aspergillus - anfotericina B

    PAV – prevenção e terapia


                                                Wood. Pharmacother 2000
                                Racional

   Penetração pulmonar limitada (vancomicina)

   Toxicidade (aminoglicosídeos)

   Multirresistência (CIMs altas)
                                  Liberação de novos ATBs pelo FDA
    No de Antimicrobianos novos


                                                 Redução de 56%




Alto custo por produto aprovado
Tratamento de curta duração
Vários com a mesma finalidade
                                                           Spellberg. Clin Infect Dis 2004
                                           Racional
Vantagens:
   Minimizar evento adverso

   Menos exposição sistêmica da droga (menor
    resistência induzida?)

   Otimizar a farmacodinâmica
       Alta concentração no local da infecção

       Diminuição da absorção sistêmica



                                                 Cole. J Chemother 2001
          Concentrações de Tobramicina

   Escarro
       Via sistêmica = 1 – 8 µg/g

       Via inalatória = 1200 µg/g

   Sangue
       Via sistêmica = 10 – 20 µg/mL

       Via inalatória = 1 µg/mL




                                        Smith. J Pediatr 1988
                                    Variáveis
   Antibiótico
       Classe (aminoglicosídeos, polimixinas)
       pH, Osmolaridade, Adjuntos e conservantes



   Dispositivo inalatório
       Tamanho da partícula gerada
       Dispersão nas vias aéreas

                                        Flume. Pharmacother 2002
                                    Antibiótico
• Osmolaridade: 150 – 550 mOsm
• pH: 4,5 – 8,7
• Concentração de cloro: 31 – 300 mM
• Adjuntos –free
  • fenol – neurotóxico
  • bissulfetos – bronco-constrição, sibilos
  • parabens – alteram deposição de particulas aerossolizadas

                                               Flume. Pharmacother 2002
                                   Qual a dose?
   Concentração 25x maior que a CIM
            ( 400 µg/g no escarro )
   Breakpoint de P. aeruginosa escarro
       S < 64           R > 128
                       Morosini J Clin Microbiol 2005

   Tobramicina
       300 mg 2x dia = 400 – 1200 µg/g


                                                   Smith. J Cys Fib 2002
                      Tipo de nebulizador
   Ultrassônico (preço, vida útil) ou jato
   Superar o escarro (muco): formação de barreira
    mecânica e inibição de Atbs.
   Concentração deve ser 25x CIM do escarro
   Tamanho das partículas (MMAD 1- 5µ)
       > 5µ em VAS
       < 5µ nos alvéolos
                                      Campbell. Chest 1999
                                      Brain. Am Ver Resp Dis 1979
Aerossol versus instilação

  Aerossol               Instilação
                     (NÃO recomendado)

                       Sem nebulizador
Atinge via distal   Pelo TOT ou TQT direto
Homogeneidade          [sistêmica] maior
                    Disctribuição pulmão?




                                  Wood. Pharmacother 2000
O que se sabe sobre este assunto:
   Estudos clínicos: fibrose cística, bronquiectasias
   Tobramicina > gentamicina > amicacina
       Erradicação ou diminuição da carga bacteriana
    (P. aeruginosa)
       Diminuição do volume do escarro
       Menos hospitalizações/ano
       Pouca toxicidade
       Melhora da FEV1


                                               Yankaskas. Chest 2004
           O que sabemos de terapia de PAV?
Pubmed: 1950 – 2007
“Antibiótico inalado, aerossolizado, nebulizado ou endotraqueal”
Estudos controlados randomizados:

Autor         Ano       N      Controle      Atb        Forma
Hallal        2007      23      Tobra IV     Tobra    Nebulização

Le Conte      2000      38     Tobra+βlac    Tobra    Nebulização

Brown         1990      85      Tobra IV     Tobra      Instilação

Klastersky    1979      38      Placebo      Siso       Instilação

Klastersky    1972      15       Genta       Genta      Instilação

Todos pts com Pneumonia em UTI (nem todos com VM)

                                                        Ioannidou. JAC 2007
Ioannidou. JAC 2007
      O que sabemos de terapia de PAV?
        Aerosolized tobramycin in the treatment of
      ventilator-associated pneumonia: a pilot study
                                             Hallal. Surg Infect 2007

Randomizado, duplo-cego
Coorte de pts sob VM (108),
10 VAP por Pseudomonas ou Acinetobacter
Tobi aerossol ou Tobra IV
Avaliação do APACHE, CPIS, MODS (randomização)
CPIS e MODS para acompanhamento
Medida – resolução de pneumonia
TOBI = TOBRA
                Pseudomonas aeruginosa
                                Colistina aerossolizada


Diagnóstico S adicional    Colistina     Antimicrobiano EV        Resposta

Pneumonia   (1) Nenhum     150mg 2x      Ceftazidima              Favorável
+ DPOC      (2) CTZ, AZT   Aztreonam

SARA        Gentamicina    100mg 2x      Gentamicina              Favorável

Bronquite   Pip, CTZ, AZT 150mg 2x       Ceftazidima              Favorável




                                Hamer - Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 328.
                                                                 Polimixina
                               Terapia tradicional de pneumonia por
                                      P. aeruginosa e Acinetobacter



                        Resposta clínica        Nefrotoxicidade          Neurotoxicidade
                             (%)                      (%)                      (%)
Levin, 1999                    5/20 (25)            4/21 (19)                  Sem
Garnacho-Montero, 2003         12/21 (57)           5/14 (36)                  Sem
Linden, 2003                   11/18 (61)                *                     1/23
Markou, 2003                   9/15 (60)            3/21 (14)                  Sem
Kasiakou, 2005                 10/18 (56)            4/50 (8)                  Sem
* Definida como necessidade de terapia renal substitutiva, 21/23 no baseline




                                                                                Linden. CID 2006
                      Terapia de resgate
   Série de casos
   Pts com PAN-R
       14 VAP (falência com polimixina IV)
       05 TQB
   Polimixina B 500.000UI 2x dia aerossolizada
       VAP: + poli B IV
   Cura: 53%
   Melhora clínica: 42%
   Falência: 1

                                                  Pereira. DMID 2007
               Para qual Pneumonia?
   Qual % PAV microbiologicamente documentadas?

   O que fazer com pneumonias sem documentação
    microbiológica?

   Vale a pena iniciar após a documentação microbiológica
    (3-5 dias após)

   Qual a CIM das bactérias mais prevalentes na sua UTI?

   Qualidade da microbiologia (rápido e preciso?)
                                  Resumo
    Antimicrobiano inalatório para PAV


•   Poucos estudos clínicos
•   Sem recomendação formal para rotina
•   Impacto em resistência desconhecido
•   Uso de rotina: padrão ouro para diagnóstico?
•   Terapia de resgate: individualizado
Simone Nouér
Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
Universidade Federal do Rio de Janeiro
simonenouer@hucff.ufrj.br

				
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