FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

							FISIOPATOLOGIA DE
GANGLIOS BASALES
FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

 La principal función de los ganglios
 basales es:

 La realización automática de actos
 motores previamente aprendidos
FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

   Ante un movimiento determinado el Globo
    Palido interno (GPi) suele descargar después
    que se inicie la actividad EMG

   Ante una secuencia de movimientos la actividad
    del GPi muestra cambios fásicos que ocurren
    después del inicio del movimiento y antes del
    siguiente movimiento
FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

   La respuesta del GPi ante la estimulación de la
    corteza motora es principalmente excitatoria
    (85%)

   En forma simultánea, descargas tónicas de un
    grupo de neuronas del GPi induce inhibición de
    otras proyecciones tálamo - corticales que
    aseguran que otros movimientos no interfieran
    con la acción principal
FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

   Esta función dual facilitadora – inhibitoria puede
    estar mediada respectivamente por el circuito
    “directo” e “indirecto”

   Estos circuitos permiten que los ganglio basales,
    a través de GPi, provean la codificación temporo-
    espacial necesaria hacia el nivel cortical para
    ejecutar un patrón de movimiento dado
    ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LOS
         GANGLIOS BASALES

                 2 Conceptos principales
   Los Ganglios Basales son parte de un extenso
    circuito cortico – basal – tálamo – cortical que
    están anatómica y funcionalmente separados en
    paralelo

   Organización dual de las proyecciones estriado-
    palidales (a través del circuito directo e indirecto
    mediados por dopamina) sobre poblaciones
    distintas y separadas de neuronas estriatales
    GABAérgicas
    ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LOS
         GANGLIOS BASALES

   Este “circuito motor” incluye las áreas motoras
    precentrales (área 4, 6, y motora suplementaria)
    y áreas somatosensitivas postcentrales (área 3a
    - b, 2 y 1) que proyectan impulsos excitatorios al
    putamen

   Las vías de salida desde el putamen hacia GPi
    y sustancia nigra reticutada (SNr) se efectúa a
    través de 2 proyecciones diferentes que nacen
    de poblaciones neuronales separadas formando
    los circuitos “directo” e “indirecto”
CIRCUITO DIRECTO E INDIRECTO
        CIRCUITO DIRECTO


El circuito directo es
una vía monosináptica
inhibitoria (mediada por
GABA, sustancia P, y
Dynorphin) que va del
putamen a GPi
         CIRCUITO INDIRECTO
El circuito indirecto nace de
neuronas putaminales
inhibitorias (mediadas por
GABA y Encefalinas) que
van hacia el globo palido
externo (GPe) el que envía
proyecciones inhibitorias
GABAérgicas a la región
sensoriomotora del núcleo
subtalámico (NST), el que
envía estímulos excitatorios
directamente al GPi y SNr
    A través de GPi/SNr se envían impulsos inhibitorios
    GABAérgicos hacia:

   Tálamo ventrolateral y anterior (VL/VA) y de ahí a
    las áreas corticales motoras mediado por estímulos
    excitatorios

   Tronco cerebral (núcleos pedúnculopontinos,
    colículo superior y tegmento mesopontino); estos
    núcleos proyectan hacia ganglios basales vía NST
    inputs GABA, colinérgicos y glutamatérgicos, los
    que juegan un rol en la postura y otros mecanismos
    de control motor (vía neuronas reticuloespinales)
FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

   Neuronas del GPi y SNr tienen un patrón de
    descarga tónica alta similar

   Activación de vía directa produce inhibición de
    GPi y SNr, que se traduce en deshinibición del
    tálamo, facilitando la excitación talámica hacia
    las áreas motoras precentrales

   El efecto de esta vía será un feedback positivo
    para el movimiento iniciado corticalmente
FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

   Activación de vía indirecta produce inhibición de
    GPe y secundariamente facilitación de NST el
    que envía impulsos excitatorios hacia GPi/SNr
    produciéndose inhibición de tálamo y núcleos de
    tronco cerebral

   El efecto final de esta vía será un feedback
    negativo para el movimiento (inhibición de
    movimientos no deseados o como señal para
    detener un movimiento)
FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD




La dopamina modula los efectos glutamatérgicos de las proyecciones de la
corteza ejerciendo un efecto dual sobre neuronas estriatales: excitando D1
en la vía directa e inhibiendo D2 en la vía indirecta
    FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD
                      Limitaciones del modelo
   La simplicidad de considerar que dopamina excita o inhibe directamente
    neuronas estriatales, ya que lo que haría sería modular la interacción de
    glutamato y receptores dopaminérgicos

   No considera la inervación dopaminérgica de regiones extra estriatales,
    incluyendo a GPe, GPi, SNr y NST

   No considera el rol de interneuronas estriatales colinérgicas y la
    existencia de interneuronas dopaminérgicas

   No considera diferencias anatómicas y funcionales entre neuronas
    originadas en el estriosoma y matriz del estriado

   No considera la importancia de regiones como núcleo pedúncuopontino
    y complejo centromediano parafascicular en el tálamo
FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES:
      ENFERMEDAD DE PARKINSON

   La característica esencial es la hiperactividad
    del NST y el aumento de la actividad neuronal
    de GPi/SNr que lleva a una excesiva inhibición
    tálamo cortical y sistema motor del tronco
    cerebral

   La reducción de la activación de receptores
    dopaminérgicos causada por la deficiencia
    dopaminérgica, reduce la inhibición de la vía
    indirecta y disminuye la excitación de la vía
    directa
      ENFERMEDAD DE PARKINSON
                      Disminuida activación
                      de la vía directa causa
Inhibición reducida   una reducción en la
de la vía indirecta   inhibición de GPi/SNr.
lleva a un exceso
de inhibición de
GPe,                  El resultado es un
desinhibiendo al      exceso de activación
NST y aumentando      de output de ganglios
la excitación de      basales que lleva a
GPi/SNr               una sobre inhibición
                      talámica y sistemas
                      motores
      ENFERMEDAD DE PARKINSON

               CORRELACION CLINICA

   La excesiva inhibición tónica sobre tálamo y la
    reducida activación cortical serían responsables
    de la hipoquinesia

   Oscilaciones fásicas y descargas hipersincrónicas
    en tálamo, NST, GPi y GPe se relacionan con el
    estado parkinsoniano y posiblemente con temblor
      ENFERMEDAD DE PARKINSON
                FORTALEZAS DEL MODELO

   Se demostró que la deficiencia dopaminérgica aumenta la
    expresión de receptores D2 y ARNm proencefalina en
    neuronas de la vía indiecta, y disminuye la expresión de
    ARNm que codifica receptores D1, sustancia P y
    Dynorphin en neuronas de la vía directa

   Lesiones de NST y GPi produce marcada mejoría en el
    control motor en modelos animales MPTP

   Estimulación profunda de alta frecuencia en estas áreas
    hiperactivas restaura la actividad tálamo cortical y
    produce dramático beneficio en pacientes parkinsonianos
     ENFERMEDAD DE PARKINSON
               LIMITACIONES DEL MODELO

   No explica otras manifestaciones motora más complejas
    que no afectan a todos los pacientes (movimientos
    automáticos complejos, freezing, temblor)

   Se cuestiona el rol del GPe en el origen de la
    hiperactividad del NST

   Lesiones de tálamo no producen parkinsonismo

   Palidotomía interna unilateral en humanos sanos no
    produce ningún déficit motor
FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES:
     DISKINESIAS (COREA - BALISMO)


 El mecanismo propuesto
 es la actividad reducida de
 neuronas del NST, GPe y
 GPi/SNr produciendo una
 desinhibición del tálamo
 que induce una excesiva
 estimulación de las áreas
 motoras corticales
        COREA – BALISMO – DISQUINESIA
            INDUCIDO POR L-DOPA
   El origen de las disquinesias requiere de señales
    “erróneas” desde GPi a la corteza vía tálamo

   Son una consecuencia de una disrupción de la
    función “rutinaria” normal de los ganglios basales

   El patrón anormal de la actividad neuronal transmitida
    desde GPi al tálamo y luego a las áreas motoras
    corticales, produce señales de “ruido” en el sistema
    llevando a la activación involuntaria de fragmentos de
    movimiento que se introducen en el sistema motor
    normal
    DISKINESIAS (COREA - BALISMO)

           LIMITACIONES DEL MODELO
   Lesiones de GPi en personas sanas no induce
    disquinesia

   La palidotomía en parkinsonianos atenúa las
    disquinesias inducidas por L-dopa

   Lesiones bilaterales de GP (intoxicación por CO)
    no producen disquinesia sino parkinsonismo
       ENFERMEDAD DE PARKINSON

                   FISIOPATOLOGIA
   El sistema dopaminérgico nigroestriado opera
    tónicamente y los circuitos internos de los ganglios
    basales se encargan de mantener estabilizado al
    sistema de control motor

   La disminución dopaminérgica lleva a un gran
    aumento de la sincronización y oscilación de la
    actividad neuronal
     ENFERMEDAD DE PARKINSON
   Cuando existe disminución dopaminérgica la
    administración intermitente de L-dopa puede actuar
    como desestabilizante al exponerse a concentraciones
    no reguladas

   Estas oscilaciones entre períodos de actividad
    dopaminérgica extremadamente bajas y excesivamente
    altas puede forzar a los ganglios basales a una
    adaptación anormal

   Este patrón pulsátil lleva a una disregulación de genes
    y proteínas y alteración de los patrones de descarga
    neuronal, induciendo la aparición de disquinesias