SYNOPSIS DE L'ETUDE

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TITRE              ETUDE MULTICENTRIQUE RANDOMISEE EN DOUBLE
                   AVEUGLE EVALUANT L’EFFICACITE DU CALCIUM ET
                   DU MAGNESIUM EN PERFUSION INTRA-VEINEUSE
                   POUR LA PREVENTION DE LA NEUROTOXICITE DE
                   L'OXALIPLATINE (ELOXATINE ®) EN TRAITEMENT DE
                   PREMIERE LIGNE DU CANCER          COLO-RECTAL
                   METASTATIQUE (ESSAI NEUROXA)
PROMOTEUR              Centre Paul Papin - CRLCC Angers - France
INVESTIGATEURS –     Coordinateur de l'essai : Pr Erick GAMELIN - CRLCC - Angers
CENTRES              Etude multicentrique.
OBJECTIFS          Objectif principal : évaluer l'efficacité d'un traitement IV de
                   gluconate de calcium et de sulfate de magnésium à 15% (Calcium-
                   Magnésium IV) pour prévenir l'apparition des manifestations
                   neurologiques aiguës liées à l'administration de l'oxaliplatine
                   (Eloxatine ®), en comparant selon un protocole randomisé en double
                   aveugle un groupe de patients traité par Calcium - Magnésium IV
                   (bras "à l'étude") à un groupe traité par placebo (bras "placebo").
                   Objectifs secondaires :
                   - évaluer l'efficacité d'un traitement par Calcium – Magnésium IV
                        pour prévenir l'apparition d'une neurotoxicité chronique liée à
                        l'administration répétée de l'oxaliplatine (Eloxatine ®)
                   -    évaluer l'efficacité d'un traitement par Calcium – Magnésium IV
                        pour prévenir l'apparition d'autres effets secondaires systémiques
                        induits par l'oxaliplatine (Eloxatine ®)
                   -    évaluer la tolérance de l'association chimiothérapie (5-
                        FU/AF/Eloxatine®) et Calcium-Magnésium administrés en intra-
                        veineux.
                   -    rechercher des facteurs pronostiques d’apparition de la
                        neurotoxicité.


CARACTERISTIQUES       Etude phase III prospective, multicentrique, randomisée,
DE L'ESSAI             contre placebo, en double aveugle.


NOMBRE DE              144 patients (72 par bras).
PATIENTS
CRITERES    - Cancer colo-rectal métastatique, prouvé histologiquement, nécessitant
D’INCLUSION un traitement par oxaliplatine, 5-fluororuacile, acide folinique selon le
            schéma « De Gramont »
            - Espérance de vie estimée supérieure à 3 mois en l’absence de
            traitement
            - Patient non préalablement traité pour cancer colo-rectal métastatique
            ou reprise évolutive
            - Chimiothérapie adjuvante antérieure autorisée (à l’exception d’une
            chimiothérapie contenant des dérivés du platine) à condition qu’elle soit
            terminée depuis plus de 6 mois
            - Age  18 ans
            - Etat général (OMS) : 0,1 ou 2
            - Polynucléaires neutrophiles  1.5 x109/L, plaquettes  100 x109/L
            - Bilirubine totale  1.5 x LSN
            - Absence d'hypercalcémie préexistante
            - Le bilan initial doit être réalisé : dans les deux semaines précédant
            l’inclusion pour l'imagerie et dans les 7 jours précédant l’inclusion pour
            l'examen clinique, le bilan biologique et l’ECG
            - Consentement éclairé, daté et signé.



CRITERES         - Traitement antérieur pour cancer colo-rectal métastatique
                 - Antécédent ou présence d'une neuropathie d'expression clinique
   DE NON
                 préexistante quelle que soit son étiologie
 INCLUSION       - Métastases cérébrales ou méningées symptomatiques
                 - Persistance d’une toxicité (reliée à une chimiothérapie adjuvante
                 arrêtée depuis plus de 6 mois) de grade  2
                 - Clairance de la créatinine  30 ml/mn
                 - Maladie psychiatrique perturbant la compréhension de l'essai et le
                 caractère éclairé et volontaire du consentement
                 - Autre pathologie sévère ou risquant de s'aggraver en cours de
                 traitement, et notamment pathologie cardiaque instable, infarctus du
                 myocarde survenu durant les 6 mois précédant l'inclusion, infection
                 active non contrôlée
                 - Déficit connu en DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase)
                 - Traitement au long cours par diurétiques thiazidiques, digitaliques,
                 quinidiniques (contre-indication à l’administration de calcium)
                 - Tout autre produit en cours d'expérimentation administré de façon
                 - concomitante ou dans les 4 semaines précédant l'inclusion
                 - Grossesse, allaitement.
                 - Absence de contraception efficace (patiente non ménopausée)
                 - Patient ne pouvant se soumettre au suivi protocolaire pour des raisons
                 psychologiques, sociales, familiales ou géographiques.
TRAITEMENTS
              A) Traitement à l'étude administré en double aveugle :

                 Groupe 1 (bras à l’étude) : perfusion rapide (20 minutes) de 1 gramme de
                 gluconate de calcium et 1,5 gramme de sulfate de magnésium à 15% dilués
                 dans 125 ml de solution glucosée à 5%, avant et à la fin de chaque perfusion
                 d'oxaliplatine (Eloxatine ®).

                 Groupe 2 (bras placebo): perfusion rapide (20 minutes) de 125 ml de
                 solution glucosée à 5%, avant et à la fin de chaque perfusion d'oxaliplatine
                 (Eloxatine ®).

              B) Chimiothérapie - Protocole “ de Gramont ” classique ou simplifié :

                 Oxaliplatine (Eloxatine ®) à la dose de 85 mg/m² en perfusion de 2 heures
                 dans 250 ml de solution glucosée à 5% ,par une voie veineuse centrale,
                 administrée à J1 puis répétée toutes les 2 semaines.

                 5-Fluorouracile (5-FU) / Acide folinique (AF) :

                       Schéma classique : AF 200 mg/m² en 2 heures suivi de :
                                          5-FU 400 mg/m² IV bolus,
                                          5-FU 600 mg/m² en perfusion de 22 heures,
                                          répétés à J1 et J2.

                       Schéma simplifié ou adapté cliniquement ou pharmacologiquement
                                         AF 400 mg/m² en 2 heures suivi de :
                                         5-FU 400 mg/m² IV en bolus à J1,
                                         5-FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46
                                         heures


              Les cycles sont répétés toutes les 2 semaines.

              Le traitement sera adapté à la tolérance et arrêté en cas progression de la
              maladie, d’effets secondaires imposant l'arrêt du traitement, ou de refus du
              patient de poursuivre l’étude.

              C) Antiémétiques : tous les patients recevront un traitement antiémétique à base
              d'inhibiteurs des récepteurs sérotoninergiques 5HT3.
CRITERES
               EFFICACITE SUR LA NEUROTOXICITE AIGUE DE L'OXALIPLATINE
D'EVALUATION
               Critère principal :

               - Pourcentage de patients sans neuropathie (grade 0) ou avec une neuropathie
               de grade 1 (échelles NCI et Lévi modifiée) au cours des 6 premiers cycles ; les
               symptômes seront évalués à chaque cycle de chimiothérapie par
               l'interrogatoire, l'examen clinique et le questionnaire d'auto-évaluation.

               Critères secondaires / neurotoxicité aiguë :

               - Fréquence des symptômes aigus dans chaque bras de traitement.

               - Grades de sévérité de la neurotoxicité dans les deux bras par cycle et par
               patient selon les échelles spécifique (Lévi modifiée) et NCI-CTC (version 2 du
               23 mars 1998).

               - Pourcentage de réductions de dose d’oxaliplatine pour neurotoxicité.

               Critères secondaires/ neurotoxicité chronique :

               - Fréquence de la neurotoxicité chronique (aux différentes doses cumulatives,
               à l’arrêt et après l’arrêt du traitement).

               - Evaluation de la sévérité de la neuropathie selon les échelles spécifique (Lévi
               modifiée ) et NCI-CTC (version 2 du 23 mars 1998).

               - Pourcentage des autres effets indésirables, cliniques et biologiques, incluant
               la diarrhée.

               - Pourcentage d'arrêts de traitement par oxaliplatine pour neurotoxicité ou
               autre toxicité.

               - Dose cumulative d’oxaliplatine.

               - Evolution de la neuropathie chronique persistante à la fin du traitement, à 1
               mois puis tous les 3 mois après la fin du traitement.

               - Evolution au cours du temps de l’état général (échelle OMS), du poids et de
               la qualité de vie évaluée par l’échelle « Uniscale ».
CONSIDERATIONS
                 Le critère de jugement principal, c’est-à-dire le pourcentage de patients sans
STATISTIQUES     neuropathie (grade 0) ou avec une neuropathie de grade 1 (Echelles NCI et Lévi
                 modifiée) au cours des six premiers cycles de traitement sera analysé en utilisant
                 la méthode actuarielle, l’événement considéré étant la survenue d’une toxicité
                 neurologique au cours du temps.

                 Ce critère sera étudié en analyse univariée puis en analyse multivariée par la
                 méthode de Cox avec ajustement sur les critères de stratification et
                 éventuellement d’autres critères trouvés liés à la survenue de la toxicité mis en
                 évidence par l’analyse univariée.

                 Ces comparaisons se feront sur tous les sujets inclus dans l’étude en les
                 conservant dans le bras dans lequel ils ont été randomisés au départ.
                 Les critères de stratification sont le sexe et l’état général (OMS = 0 versus 1
                 versus 2).

                 Les critères secondaires sont essentiellement les pourcentages de patients
                 ayant un caractère particulier (apparition des différents types de toxicité,
                 etc… ).
                 La comparaison de ces pourcentages se fera par la méthode de Mantel-
                 Haenszel après ajustement sur les critères de stratification.

                 Les variables quantitatives seront étudiées en variation relative pour un
                 même individu, par rapport à la valeur avant traitement, aux différents
                 temps de mesure.

                 Le nombre de patients recrutés devrait permettre d’avoir encore un
                 nombre de patients compris entre 20 et 30 par bras à 18 mois de suivi (40%
                 de survie environ à cette date), ce qui devrait permettre d’étudier la toxicité
                 chronique au moins de façon descriptive.


                 Le traitement par Calcium – Magnésium IV sera poursuivi pendant toute la
DUREE DU         durée de la chimiothérapie par oxaliplatine, sauf en cas de refus du patient ou de
TRAITEMENT       survenue d’une toxicité inacceptable.
(par patient)
                 La chimiothérapie sera poursuivie jusqu’à progression de la maladie, survenue
                 d’une toxicité inacceptable ou refus du patient de poursuivre le traitement.



CALENDRIER        Date de début : 1er octobre 2003
DE L'ETUDE        Date de fin des inclusions : 1er octobre 2005
                  Fin du suivi : 1er octobre 2006
   SYNOPSIS DE LA SURVEILLANCE

                                         BILAN INITIAL                                                    SURVEILLANCE APRES LA
                                       (ENTRE J-7 ET J-1)   AVANT CHAQUE CYCLE     EN FIN DE TRAITEMENT   FIN DE TRAITEMENT PAR
                                                                                                                           
                                                                                    PAR OXALIPLATINE          OXALIPLATINE
                                                                                                          1 MOIS   3 MOIS   6
                                                                                                                            MOIS

Critères inclusion/exclusion,                  +
Consentement éclairé
Examen clinique                                +                     +                      +               +        +          +
Poids                                          +                     +                      +               +        +          +
Etat général (OMS)                             +                     +                      +               +        +          +
Uniscale                                       +             Tous les 6 cycles              +               +        +          +
Recueil d’effets secondaires                                         +                      +               +        +          +


                                                                                                            +        +          +
Grille d'examen neurologique                   +                     +                      +
                                                                                                            +        +          +
Recueil du questionnaire d’auto-               +                     +                      +
évaluation du patient
                                                                                                            +        +          +
Grading des neuropathies par                                         +                      +
échelle de Lévi modifiée et NCI –
CTC (version 2 du 23 mars 1998)
NFS plaquettes                                 +                     +
Ionogramme /créatininémie                      +                     +
Protides/Albumine                              +                     +                      +
                                                            tous les 4 cycles
Bilirubine totale, SGOT,                       +                     +                      +
SGPT,  GT/PAL, TP, LDH                                     tous les 4 cycles
ECG                                            +
Scanner                                       +*            + ( tous les 3 mois)


           * Au maximum dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'essai



   
    la surveillance après la fin du traitement doit être prolongée à 1 an ou plus chez les
   patients dont la neuropathie n'a pas régressé au 6ème mois après l'arrêt de l'oxaliplatine

				
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